Fibrinolisis
Hemostasis
Definisi
Hemostasis adalah mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan secara spontan
dan mempertahankan darah dalam keadaan cair di pembuluh darah.
Kedua respon ini tidak bisa dipisahkan karena Dalam proses penyembuhan →
jaringan sumbatan trombosit dan fibrin berangsur-angsur dilarutkan oleh proses
fibrinolisis dan kemudian diganti oleh jaringan baru, setelah itu jaringan kembali
sempurna.
Vasokonstriksi
Trauma pada PD 🡪 spasme vaskular /
vasokonstriksi
Tujuan: penurunan aliran darah
Mekanisme vasokonstriksi:
● Pelepasan endothelin oleh endothelium
● Local neural response
Platelet Plug Formation
1.
(Hemostasis Primer)
Adhesi platelet:
○ Dimediasi oleh Von Willebrand Factor
(vWF)
○ Direct binding pada kolagen
subendotel melalui reseptor
membran kolagen spesifik
2. Platelet berubah bentuk
3. Platelet degranulasi dan melepaskan
sitoplasmik granul 🡪 ADP, TXA2, serotonin
4. Recruitment platelet dari sirkulasi
5. Agregasi platelet
Adhesi trombosit
- ADP ikatan dg reseptor 🡪 perubahan bentuk trombosit dari cakram menjadi bulat
(tonjolan pseudopodia)
- Reseptor fibrinogen (GP-IIb dan GP-IIIa) terbuka 🡪 ikatan fibrinogen-reseptor 🡪 jembatan
antar trombosit.
- ADP pada reseptor permukaan trombosit 🡪 aktivasi enzim fosfolipase-A2 🡪 memecahkan
fosfolipid pada permukaan trombosit menjadi asam arachidonat.
- Asam arachidonat 🡪 prostaglandin-G2 (PGG2) oleh siklooksigenasi 🡪 prostaglandin-H2
(PGH2) oleh peroksidase.
- PGH2 akan diubah oleh enzim tromboksan sintetase menjadi tromboksan A2 (TXA2)
sebagai bentuk aktif yang turut merangsang proses agregasi yang irreversible.
Di dalam sel endotel terjadi proses yang sama tetapi PGH2 diubah oleh enzim prostasiklin
sintetase menjadi prostasiklin-2 (PGI2) yang bersifat menghambat agregasi.
Fibrin Clot Formation (Hemostasis
Sekunder)
• Ketika platelet plug terbentuk 🡪
clotting factors teraktivasi
melalui proses kaskade
koagulasi 🡪 aktivasi fibrinogen
menjadi fibrin 🡪 jaring fibrin
akan memperkuat platelet plug
• Ketika proses berlangsung,
beberapa eritrosit dan leukosit
ikut terjerat 🡪 plug semakin kuat
• Hasil akhir: terbentuk clot
Proses pembekuan darah dari rangkaian reaksi enzimatik melibatkan protein plasma :
- teori cascade atau waterfall oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff :
setiap faktor pembekuan darah diubah menjadi bentuk aktif oleh faktor
sebelumnya dalam rangkaian reaksi enzimatik.
PROSES PEMBEKUAN DARAH
Pembekuan darah ada dua jalur :
Sherwood, Lauralee. (2013). Human physiology : from cells to systems. Belmont, CA :Brooks/Cole, Cengage Learning,
Mencegah Terjadinya Clot
Formation yang Tidak
- Seharusnya
Plasmin juga mencegah pembentukan gumpalan yang tidak tepat. Sejumlah kecil
fibrinogen terus-menerus diubah menjadi fibrin.
- Gumpalan tidak berkembang karena fibrin cepat dibuang oleh plasmin yang diaktivasi
oleh jaringan plasminogen activator (t-PA) dari jaringan.
- Biasanya pembentukan fibrin tingkat rendah diimbangi oleh aktivitas fibrinolitik tingkat
rendah -> pembekuan yang tidak tepat tidak terjadi.
- Hanya jika pembuluh rusak, faktor tambahan memicu reaksi berantai eksplosif yang
mengarah ke pembentukan fibrin yang lebih luas dan mengakibatkan pembekuan lokal di
lokasi cedera.
Sherwood, Lauralee. (2013). Human physiology : from cells to systems. Belmont, CA :Brooks/Cole, Cengage Learning,
Sistem Fibrinolisis
- Fibrinolisis berfungsi untuk membuang fibrin intravaskuler -> menetapkan kepatenan sirkulasi.
Plasmin adalah enzim protease utama dari sistem fibrinolisis berfungsi untuk mendegenerasi
fibrin.
- tPA dan uPA membelah ikatan Arg560-Val561 untuk menghasilkan enzim aktif plasmin. Binding
site dari lysine berikatan dengan fibrin. Plasminogen dan tPa memiliki afinitas spesifik untuk fibrin
-> selective binds. Ternary complex menyebabkan interaksi antara plasminogen dan tPa,
meningkatkan aktivasi plasminogen menjadi plasmin. (Ditambah dengan degradasi fibrin oleh
plasmin, mengekspos plasminogen dan binding sites baru untuk mempercepat proses lebih
lanjut)
- Regulasi fibrinolisis terjadi pada level:
1) PAI,
2) TAFI,
3) plasmin inhibitor.
Harrison's Principles of Internal Medicine. New York :McGraw-Hill, Health Professions Division, 1998.
Definisi
Fibrinolisis adalah proses penghancuran fibrin oleh sistem fibrinolitik. Sistem fibrinolisis terdiri dari:
Sel endotel memperlancar aliran darah & bersifat antikoagulan: menghambat adhesi trombosit dan
proses koagulasi. Jika terdapat gangguan fisik/ kimiawi, sel endotel dapat bersifat prokoagulan.
Sel endotel pembuluh darah menjaga keseimbangan yang dinamis antara kedua keadaan ini.
Mekanisme Antikoagulan
- Kontrol produksi trombin merupakan suatu langkah penting dalam keseimbangan antara antikoagulan
alami dengan aktivitas sel endotel prokoagulan. Trombin merupakan suatu serin protease, dengan fungsi
variatif dalam koagulasi, mempunyai efek mengaktifkan trombosit, dan menstimulasi jalur prokoagulan.
- Permukaan sel endotel mengandung heparan sulfat dan GAG yang meningkatkan aktivitas AT-III
(bekerja menghambat faktor pembekuan -> menginaktivasi trombin dan serin protease lainnya).
Subendotel mengandung dermatan sulfat yang meningkatkan aktivitas antritrombin dari kofaktor II
heparin.
- Heparin dan heparan sulfat merupakan proteoglikan yang terdiri dari glikosaminoglikan. Heparin
(antikoagulan) tidak ditemukan dalam darah -> bukan regulator fisiologis. Heparan merupakan
proteoglikan yang merupakan komponen dari matriks ekstraseluler dan banyak terdapat di permukaan sel.
Heparan sulfat yang terdapat pada membran sel endotel menambah efek inaktivasi protease koagulasi.
- AT-III berperan menginaktivasikan trombin dan faktor C dengan membentuk komplek trombin-
antitrombin dan F.Xa-antitrombin yang terikat pada molekul heparan sulfat secara perbandingan
stoikiometrik 1:1 -> hasil interaksi antara inhibitor dan enxim melalui reactive sige arginin AT-III dan
active center serin trombin.
Mekanisme Antikoagulan
- Sel endotel juga mencegah pembentukan trombin -> pengeluaran TFPI yang berikatan dengan
Faktor Xa dalam kompleks TF-VIIa-Xa. TFPI merupakan glikoprotein yang disintesis dan
disekresikan oleh sel endotel (dan trombosit) dan berikatan dengan lipoprotein dalam plasma.
Setelah pemberian heparin, sel endotel mengeluarkan TFPI sehingga kadarnya meningkat.
- Trombosit akan melepaskan TFPI disertai dengan stimulasi trombin. TFI menghambat Faktor Xa -
> menghambat F VIIa. TFPI dan AT-III dapat menurunkan keadaan trombotik dan menunjang
hemostasis fisiologis.
- Sel endotel juga membantu aktivitas trombin melalui pengeluaran thrombomodulin (suatu
reseptor endotelial yang mempunyai afinitas tinggi untuk mengikat trombin). Ikatan thrombin-TM
membuat sel endotel berubah dari prokoagulan -> antikoagulan dan mengaktifkan jalur protein C.
TM juga ikut terlibat dalam proses pembersihan trombin -> komplek memisahkan diri dari TM
dan hilang dari sirkulasi. Ikatan trombin-TM dihambat oleh AT-III.
Mekanisme Antikoagulan
- Ikatan trombin pada TM memperlancar kemampuan pengaktifan antikoagulan protein C. APC
mengikat kofaktor protein S (disintesis oleh sel endotel, serupa dengan protein plasma bergantung
pada vit K tetapi bukan prekursor serin protease, berfungsi sebagai kofaktor protein C. Protein S
membuat aktivitas APC meningkat (sebagai kofaktor APC). Protein S bebas dan tidak terikat dan
bekerja dengan cara menempati bagian aktif dari APC. 60% protein S berikatan dengan C4bBP.
- Sel endotel mengeluarkan reseptor untuk APC -> EPCR. Selanjutnya APC ini akan
menginaktivasi faktor pembekuan Va dan VIIIA. Protein C dan S bergabung di permukaan
phospholipid dari sel endotel melalui tempat ikatan asam y carboxyglutamic vitamin K dependent.
- TM juga menghambat aktivitas protrombinase secara tidak langsung mengikat Faktor Xa.
Peningkatan kadar TM dalam plasma terjadi karena adanya gangguan terkait kerusakan sel
endotel.
Mekanisme Prokoagulan
- Membran sel endotel berubah sifatnya dari permukaan antikoagulan ke permukaan prokagulan
karena adanya rangsangan tissue factor (TF) yang disintesis oleh trombin, endotoksin, hipoksia,
dan lipoprotein yang telah mengalami oksidasi.
- Aktivitas prokoagulan dipercepat akibat terpaparnya plasma oleh fosfolipid sebagai akibat dari
apoptosis. Munculnya TF diinduksi secara cepat sesudah kerusakan pembuluh darah.
- Pada permukaan sel endotel terdapat reseptor untuk trombin yaitu PAR-1 yang memiliki afinitas
tinggi terhadap G-protein-coupled-protein. Sel endotel juga mengeluarkan reseptor untuk fibrin ->
meningkatkan adhesi, penyebaran, proliferasi, dan migrasi sel endotel; inhibisi sintesis PGI.
- Sel endotel mengeluarkan glikoprotein Ib yang mengikat vWF (disekresikan oleh sel endotel
sebagai respon terhadap agonis) Dalam bentuk multimers yang besar, vWF dilepaskan ke
sirkulasi, kemudian multimer dipecah menjadi unit yang lebih kecil oleh suatu metalloprotease
plasma yang spesifik. vFW memiliki peranan 1) sebagai protein pembawa faktor VII, 2) sebagai
protein adhesi yang berinteraksi dengan integrin pada permukaan trombosit.
Fibrinolisis: Primer &
Fibrinolisis PrimerSekunder
- Pembentukan plasmin tanpa melalui pembentukan trombin. Enzim proteolitik (mengubah
plasminogen -> plasmin), aktivator endogen (protease), aktivator eksogen (urokinase,
streptokinase). Pada fibrinolisis primer, plasmin hanya memecah fibrinogen, F.V, F.VII -> FDP.
Fibrinolisis Sekunder
- Aktivasi faktor XII membentuk plasmin & thrombomodulin + thrombin mengaktifkan protein C
merangsang fibrinolisis (pembentukan thrombin disertai pembentukan plasmin).
- Permukaan sel endotel bersifat profibrinolitik; mensintesis t-PA (respon terhadap trombin,
hipoksia, stress, penumpukan fibrin, oklusi vena) dan u-PA (mengalami luka dalam masa
penyembuhan).
Fibrinolisis: Primer &
-
Sekunder
Annexin II merupakan tempat pengikatan t-PA pada sel endotel. Plasminogen dan t-PA berikatan
dengan fibrin dan meningkatkan produksi plasmin. t-PA yang tak berikatan membentuk sebuah
kompleks dengan PAI-1 dan segera dibersihkan dari sirkulasi. Ikatan fibrin dan t-PA terlindungi
dari inhibitor PAI-!.
- Reseptor pengikat u-PA merupakan suatu protein pada permukaan sel endotel melalui GPI anchor.
u-PA dalam plasma berbentuk rantai tunggal yang terikat pada sel melalui u-PAR. Reseptor ini
terdapat pada permukaan sel endotel yang sedang dalam angiogenesis, bukan sel endotel utuh.
- Sel endotel memproduksi PAI-1 dengan rangsangan trombin dan sitokin. Enzim fibrinolitik
terlindungi dari inhibitor di antara jala fibrin. PAI-1 adalah inhibitor utama bagi t-PA dan u-PA,
regulator utama aktivitas plasminogen, ditemukan di sel dndotel dan granula a trombosit. Pada
daerah luka, sel endotel menghasilkan PAI-1 dengan konsentrasi tinggi kemudian dilepaskan yang
diatur oleh sitokin dan growth factor.
THANK
YOU