Metabolisme Arsen Seluruh Tubuh

Kami menguji model seluruh tubuh dengan menunjukkan bahwa, tanpa perubahan parameter,
model ini memprediksi secara akurat waktu ekskresi urin dalam percobaan dosis ganda yang
dilakukan pada subjek manusia. Namun, tujuan utama kami adalah menggunakan model
tersebut untuk mempelajari dan menafsirkan data tentang efek suplementasi folat terhadap
metilasi dan ekskresi arsenik dalam uji klinis di Bangladesh. Suplementasi folat pada
individu yang kekurangan folat menghasilkan penurunan arsenik dalam darah sebesar 14%.
Hal ini dikonfirmasi oleh model dan model tersebut juga memperkirakan bahwa arsenikal di
hati akan berkurang sebesar 19% dan simpanan arsenikal di tubuh lainnya sebesar 26% pada
individu yang sama. Selain itu, model tersebut memperkirakan bahwa arsenik
metiltransferase telah diregulasi dua kali lipat pada populasi Bangladesh. Akhirnya, kami
juga menunjukkan bahwa modifikasi model memberikan kesesuaian yang sangat baik dengan
data metabolisme arsenik pada hepatosit manusia yang dikultur.

marymegansean

Proyek kedua kami adalah mempelajari pengaruh glutathione (GSH) pada metilasi arsenik.
GSH tampaknya memainkan tiga peran berbeda. Pertama, GSH adalah anti-oksidan utama
dalam sel, dan digunakan dalam langkah reduksi dari MMA v ke MMA III dan langkah
reduksi dari DMA v ke DMA III . Kedua, GSH dapat mengkonjugasikan iA, MMA, dan
DMA. Terakhir, GSH tampaknya berikatan dengan arsenik metiltransferase (AS3MT) dan
meningkatkan aktivitasnya. Dalam situasi fisiologis dan biokimia yang rumit seperti ini,
pemodelan matematika dapat menjadi alat yang berguna untuk memilah konsekuensi dari
hipotesis yang berbeda dan untuk membantu menafsirkan data eksperimen. Jadi kami
membuat model matematika jalur metilasi arsenik yang menggabungkan tiga peran berbeda
untuk GSH. Dari sudut pandang biokimia, jalurnya sederhana namun sangat menarik. Baik
iA dan MMA menunjukkan penghambatan substrat untuk AS3MT. MMA v menunjukkan
penghambatan produk dan penghambatan substrat untuk AS3MT. Sean Lawley, yang saat itu
adalah mahasiswa pascasarjana di Duke, adalah pemain kunci dalam proyek ini dan
merupakan penulis pertama makalah ini ( Lawley dkk. (2014) ).
Metilasi Glutathione dan Arsenik

Kami menunjukkan bahwa model tersebut memprediksi dan membantu menjelaskan data
eksperimen terkini mengenai efek glutathione pada metilasi arsenik. Kami menjelaskan
mengapa data eksperimen menyiratkan bahwa asam MMA menghambat langkah metilasi
kedua. Model yang akurat memperkirakan data perjalanan waktu dari studi eksperimental
terbaru. Kami menjelaskan mengapa peningkatan glutathione ketika rendah akan
meningkatkan metilasi arsenik dan bahwa pada konsentrasi yang sangat tinggi, peningkatan
glutathione akan menurunkan metilasi. Kami menjelaskan mengapa kemungkinan variasi
temporal dari konsentrasi glutathione mempengaruhi interpretasi studi eksperimental yang
berlangsung beberapa jam.

Salah satu gagasan paling menarik dari kolaborator kami adalah bahwa pemberian kreatin
kepada seseorang dapat meningkatkan laju metilasi arsenik. Creatine diproduksi melalui
proses dua langkah. Pada langkah pertama enzim L-arginin:glisin ditengahinotransferase
(AGAT) membuat guanadino asetat (GAA) di ginjal dari arginin dan glisin. GAA diekspor ke
plasma dan diambil oleh hati di mana ia menerima gugus metil dari SAM dan menjadi kreatin
melalui reaksi GAMT (lihat gambar di bawah). Creatine diekspor dari hati dan menggunakan
jaringan otot. Biasanya mamalia menelan sekitar 50 % kreatin yang mereka perlukan dan
mensintesis separuh lainnya melalui reaksi ini. Dengan demikian, kita dapat menduga bahwa
sintesis kreatin di hati akan bergantung pada jumlah kreatin dalam makanan, dan memang
demikian adanya. Konsentrasi plasma yang tinggi dalam plasma menghambat AGAT di
ginjal sehingga lebih sedikit GAA yang dikirim ke hati sehingga lebih sedikit kreatin yang
diproduksi oleh reaksi GAMT. Karena reaksi GAMT berjalan lebih lambat, SAM akan
meningkat dan dengan demikian lebih banyak gugus metil akan tersedia untuk detoksifikasi
arsenik (AS3MT).