s41576 022 00568 4 - Compressed

Machine Translated by Google
https://doi.org/10.1038/s41576-022-00568-4
ulasan alam genetika
Mengulas artikel Periksa pembaruan
Genetika spesifik manusia: alat

baru untuk mengeksplorasi dasar
molekuler dan seluler evolusi manusia
Alex A. Serbuk Sari 1,2,6 , Umut Kilik3,4,6, Craig B. Lowe 5,6 & J. Gray Camp3,4,6
Abstrak Bagian
Nenek moyang kita memperoleh modifikasi morfologi, kognitif, dan Perkenalan
metabolik yang memungkinkan manusia menjajah beragam habitat, Perbandingan genomik

mengembangkan teknologi luar biasa, dan membentuk kembali biosfer. kera besar
Memahami dasar genetik, perkembangan, dan molekuler dari perubahan Perbandingan genom
fungsional
ini akan memberikan wawasan tentang bagaimana kita menjadi manusia.
Model untuk studi fungsional
Menghubungkan perubahan genetik spesifik manusia dengan perbedaan
spesies merupakan suatu tantangan karena banyaknya perubahan Tinjauan studi komparatif iPSC
genetik dengan ukuran efek rendah, terbatasnya deskripsi perbedaan fenotipik

dalam perkembangan pada tingkat tipe sel, dan kurangnya model eksperimental. Pendekatan genetik baru
Pendekatan yang muncul untuk pengurutan sel tunggal, manipulasi genetik, Kesimpulan dan perspektif
dan kultur sel induk kini mendukung studi deskriptif dan fungsional dalam masa depan
menentukan jenis sel dengan latar belakang genetik manusia atau kera.
Dalam Tinjauan ini, kami menjelaskan bagaimana pengurutan genom dari
hominin modern dan kuno, kera besar, dan primata lainnya mengungkap
perubahan genetik spesifik manusia dan bagaimana pendekatan molekuler
dan seluler baru – termasuk atlas sel dan organoid – memungkinkan eksplorasi
kandidat penyebab faktor-faktor yang mendasari sifat-sifat khusus manusia.
1
Eli dan Edythe Pusat Pengobatan Regenerasi dan Penelitian Sel Punca, Universitas California, San Francisco, San Francisco,
2
CA, AS. Departemen Neurologi, Universitas California, San Francisco,
3
San Francisco, CA, AS. Institut Biologi Manusia (IHB), Penelitian dan Pengembangan Awal Roche Pharma, Roche
4 5
Innovation Center Basel, Basel, Swiss. Universitas Basel, Basel, Swiss. Departemen
6 Para penulis ini
Genetika Molekuler dan Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Duke, Durham, NC, AS. berkontribusi
sama: Alex A. Pollen, Umut Kilik, Craig B. Lowe dan J. Gray Camp. email: alex.pollen@ucsf.edu; craig.lowe@duke.edu;
jarrettgrayson.camp@unibas.ch
Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 687

Mengulas artikel
Perkenalan kebugaran optimal, dan perubahan genetik yang 'menyempurnakan' suatu sifat
Dalam 6–15 juta tahun terakhir, ketika spesies kita mulai menyimpang dari mungkin tidak terjadi atau mencapai fiksasi pada populasi manusia36. Kedua,
garis keturunan kerabat terdekat kita yang masih hidup, simpanse, dan kera evolusi melibatkan pertukaran yang dapat memberikan manfaat namun juga menciptakan
besar lainnya, nenek moyang kita mengalami perubahan genetik yang kerentanan baru. Demikian pula, perubahan yang bersifat adaptif pada
mengarah pada kondisi manusia modern1 (Gbr. 1a). Selama 100.000 tahun kondisi lingkungan tertentu dapat menimbulkan risiko penyakit di dunia saat ini2 .
terakhir, manusia modern secara anatomis bermigrasi melintasi dan keluar Perubahan-perubahan dan trade-off yang kurang optimal ini kemungkinan besar
daratan Afrika untuk menjajah hampir setiap habitat di seluruh dunia. Populasi terwujud pada tingkat seluler dan anatomi dan dapat menjelaskan mengapa
manusia telah terdiversifikasi, jumlahnya meningkat pesat, dan beradaptasi manusia mengalami peningkatan risiko terhadap banyak penyakit dan kelainan
dengan kondisi lokal selama periode ini2,3 (Gambar 1b). Sebaliknya, kerabat yang terkait dengan sifat-sifat yang baru berevolusi, seperti perubahan morfologi
terdekat kita, kera besar , terancam punah atau sangat terancam punah, pada lutut dan risiko-risiko yang terkait dengan penyakit tersebut. osteoartritis37.
menempati wilayah kecil di Afrika tengah dan barat serta pulau-pulau di Asia Tenggara (Gambar
Ketiga, 1c).genetik terkini mungkin melibatkan lokus dengan tingkat mutasi
perubahan
Pertumbuhan populasi manusia dan akumulasi pengetahuan budaya yang tinggi. Misalnya, duplikasi segmental spesifik manusia dapat menciptakan gen
terjadi selama periode perubahan dramatis dalam struktur otak, perilaku, pengkode fungsional baru tetapi juga rentan terhadap rekombinasi homolog non-
riwayat hidup, morfologi dan respon imun (Gambar 2). Otak nenek moyang alel yang berulang, sehingga berkontribusi terhadap kerentanan penyakit pada
kita berukuran tiga kali lipat, memperluas area asosiasi tingkat tinggi di manusia38-41. Memang benar, wilayah genom kita yang berubah dengan cepat
neokorteks secara tidak proporsional dan memperpanjang periode plastisitas, juga dikaitkan dengan kelainan seperti autisme dan skizofrenia42–44. Menyelesaikan
sehingga berkontribusi terhadap fleksibilitas perilaku4,5 . Modifikasi pada perubahan molekuler yang menyebabkan adaptasi dan variasi fisiologis di antara
lidah dan pita suara serta persarafannya, bersama dengan perubahan pada manusia akan membantu kita memahami bagaimana tubuh kita diatur dan di mana
beberapa sirkuit otak, berkontribusi pada elaborasi ucapan dan bahasa sumber kerentanan berada, baik secara genetik maupun anatomis.
manusia6,7 . Sejarah kehidupan manusia berubah, dengan berkurangnya Dalam Tinjauan ini, kami memberikan gambaran umum tentang jenis-jenis
jarak antar kelahiran, bersamaan dengan memanjangnya masa kanak-kanak, perubahan molekuler yang terjadi selama evolusi manusia, seperti yang diungkapkan
remaja, dan masa hidup pasca-reproduksi pada manusia dibandingkan dengan kera oleh lainnya8,9 .
genomik komparatif pada kera besar dan studi DNA purba dari hominin purba,
Morfologi wajah manusia diubah untuk memperkecil ukuran rahang dan yang menyoroti perubahan molekuler yang terkait dengan sifat-sifat spesifik
mendukung komunikasi sosial yang cepat10,11 (Gbr. 2a). Perubahan morfologi manusia. Kami selanjutnya mempertimbangkan sistem eksperimental yang
pada area orbital di sekitar mata bersama dengan hilangnya pigmentasi membran memungkinkan eksplorasi fungsional genetika spesifik manusia. Kami menyarankan
yang menutupi sklera pada manusia membuat arah pandangan mata lebih menonjol bahwa atlas sel dari primata non-manusia (NHPs) akan menyelesaikan fitur seluler
dengan implikasi yang masih diperdebatkan terhadap komunikasi dan seleksi spesifik manusia. Kami membahas potensi dan keterbatasan sistem model sel induk
seksual12,13 (Gbr. 2b). Secara struktural, manusia memperoleh modifikasi dan organoid yang dapat digunakan untuk menguji secara fungsional dampak
kerangka, otot, dan sendi yang memungkinkan berjalan tegak, bergerak dalam perubahan genetik spesifik manusia dalam lingkungan kultur terkendali. Kami
jarak jauh, meningkatkan kemampuan menggenggam objek , dan melempar menyimpulkan dengan menekankan pentingnya mengkarakterisasi keanekaragaman
proyektil14-18. Perubahan pada panggul mendukung jalan tegak dan mengakomodasi dalam spesies serta perbedaan antar spesies baik pada tingkat genomik maupun
tengkorak yang lebih besar saat melahirkan19,20. Saluran pencernaan kita berubah fenotipik.
seiring dengan pola makan dan kebutuhan metabolisme otak besar serta organ
lainnya21. Rasio volume usus halus dan usus besar pada manusia telah meningkat Perbandingan genomik kera besar
secara signifikan dibandingkan kera lainnya22,23. Memasak dan pertanian Urutan genom lengkap dari manusia modern, hominin kuno, simpanse, dan kera
mempengaruhi epitel usus dan aspek fisiologi pencernaan lainnya24,25. Sistem lainnya memberikan landasan untuk mengidentifikasi persamaan dan perbedaan di
kekebalan tubuh kita telah dimodifikasi oleh perjumpaan patogen dalam sejarah antara hominid. Selain itu, ratusan genom mamalia menempatkan evolusi manusia
kuno dan modern26-29. Banyaknya perubahan fenotipik yang terwujud dalam dan NHP ke dalam konteks mamalia yang lebih besar. Secara keseluruhan, genom-
perkembangan menunjukkan bahwa setiap sel kita mengandung modifikasi yang genom ini memungkinkan para ilmuwan untuk membuat katalog banyak perubahan
menopang fisiologi manusia (Gbr. 2c). genetik spesifik manusia dan memprioritaskan mutasi-mutasi yang mungkin memiliki
konsekuensi fungsional.
Catatan fosil telah menjelaskan keragaman hominid, menyingkapkan bahwa
banyak perubahan terhadap kondisi manusia modern terjadi secara bertahap30– Perbedaan skala genom antara manusia dan kerabat terdekat
32. Transisi bertahap dalam catatan fosil ini menunjukkan bahwa tidak ada satu kita yang masih hidup
mutasi pun yang menjadikan kita manusia, melainkan sejumlah besar mutasi, yang Genom simpanse (Pan troglodytes) 45,46, bonobo (Pan panis-
tersebar selama jutaan tahun, yang berkontribusi pada spesialisasi manusia. DNA cus) 47,48, gorila (Gorilla gorilla, Barat; Gorilla beringei, Timur)49,50
telah diurutkan dari tulang purba untuk beberapa hominin purba yang relatif baru dan orangutan (Pongo abelii, Sumatra; Pongo pygmaeus, Borneo; Pongo
(yaitu Neanderthal dan Denisovan), yang dapat membantu mengurutkan banyak tapanuliensis, Tapanuli)46,51,52 memberikan penjelasan tentang perubahan
mutasi untuk sementara. Genom kuno ini mengungkap adanya pertukaran genetik genetik sepanjang garis keturunan manusia (Gbr. 3a). Perubahan genetik dapat
antara populasi hominin, dan pertukaran ini telah meninggalkan warisan genetik timbul melalui berbagai mekanisme mutasi dan mempengaruhi sejumlah besar
dan fenotipik pada banyak manusia yang hidup saat ini33–35. nukleotida atau mengakibatkan perubahan nukleotida tunggal (single nucleotide
change/SNC)45,53–55. Sebagian besar perubahan genetik yang membedakan
Tujuan keseluruhan dari Tinjauan ini adalah untuk membawa diskusi manusia dari kera besar lainnya terletak pada wilayah genom yang tidak mengkode
tentang perubahan genetik dan fisiologis spesifik manusia ke bidang praktis protein, dan hanya sebagian kecil perubahan yang mengubah urutan asam amino dalam protei
untuk penelitian fungsional dan menyoroti alat-alat baru yang akan Perubahan paling mencolok dalam genom kita yang mempengaruhi
memungkinkan eksplorasi genetika spesifik manusia secara molekuler, seluler, dan fisiologis.
jumlah terbesar pasangan basa melibatkan perubahan struktural,
Tujuan ini memiliki relevansi dengan kesehatan manusia, karena perubahan genetika termasuk peristiwa fusi kromosom, inversi, penyisipan dan penghapusan,
polimorfik dan tetap yang terjadi saat ini mempengaruhi risiko penyakit dalam beberapa yang bersama-sama mempengaruhi sekitar 3% genom45. Perbedaan
cara35. Pertama, perubahan besar dalam waktu singkat mungkin tidak terjadi secara langsungjumlah
a kromosom manusia dan kera serta perbedaannya

Mengulas artikel
pola pita sudah terlihat oleh ahli sitogenetika awal59. Penggabungan dua elemen dari DNA yang berevolusi secara netral dapat memberikan pengurangan
kromosom nenek moyang membentuk kromosom 2 manusia, sehingga efek pleiotropik yang lebih besar . Memang benar, wilayah genom manusia yang
mengurangi jumlah kromosom pada hominin modern dan yang mungkin paling berbeda diperkaya dengan tanda kromatin bivalen yang menunjukkan
purba, termasuk Neanderthal dan Denisovan, menjadi 23 pasang potensi regulasi gen di beragam jenis sel dan lokasi anatomi, termasuk beberapa
kromosom60 . Peristiwa fusi ini mungkin mempengaruhi regulasi gen, wilayah di mana rangkaian manusia berfungsi sebagai penambah perkembangan
pelipatan kromosom atau fungsi seluler lainnya yang mempengaruhi saraf tetapi rangkaian dari nenek moyang manusia-simpanse yang disimpulkan
fisiologi spesifik manusia, namun konsekuensi fungsional dari peristiwa tidak demikian78. Analisis di masa depan diperlukan untuk mengungkap lebih
fusi masih belum jelas. Demikian pula, inversi perikentrik spesifik manusia banyak contoh perubahan evolusioner yang menghasilkan elemen fungsional baru
pada kromosom 1 dikaitkan dengan gen keluarga NOTCH2NL dan NBPF yang spesifik pada manusia.
spesifik manusia61–63. Duplikasi dan penghapusan lokus ini masing- Perubahan struktural kemungkinan besar mempunyai konsekuensi
masing dapat menyebabkan makrosefali dan mikrosefali62,63. fenotipik pada lokus pengkode dan non-pengkode79. Teknologi baru yang
Genom kera besar juga menunjukkan penyortiran garis keturunan yang tidak lengkap memungkinkan pembacaan rangkaian panjang yang berdekatan (dari Pacific
(ILS) dan pencampuran di antara hominid (Gbr. 3b). Misalnya, meskipun Biosciences dan Oxford Nanopore Technologies) dan identifikasi optik
64% genom mendukung hubungan genetik yang lebih dekat antara perubahan struktural jangka panjang (dari Bionano Genomics), dikombinasikan
manusia dan simpanse dan lebih banyak perbedaan dengan gorila, 17% dengan rakitan bebas referensi dan anotasi berkualitas lebih tinggi untuk
genom manusia secara genetik lebih dekat dengan gorila, dan 18% genom genom kera besar46,48,80 –83 dapat menyelesaikan perubahan genom
manusia lainnya juga sama-sama berbeda dari simpanse dan simpanse. gorila46. spesifik manusia yang kompleks . Pendekatan baru ini memungkinkan untuk
Peristiwa ILS antara manusia dan hominid lainnya tidak terdistribusi secara acak secara sistematis mengidentifikasi penyisipan46, penghapusan46, pengulangan tandem
tetapi terlokalisasi dalam kelompok dan dapat dijelaskan oleh penyeimbangan (VNTRs)84,85 dan inversi86 yang muncul sepanjang garis keturunan
seleksi, kekuatan selektif lain, atau penyimpangan genetik. Gen-gen dalam segmen- manusia. Urutan sentromer dan telomer masih sangat sulit untuk
segmen yang terkelompok ini menunjukkan kelebihan substitusi asam amino yang diurutkan dan dibandingkan, namun kemajuan terkini kini memungkinkan
signifikan dan berhubungan dengan imunitas – gen-gen tersebut mengandung perbandingan urutan telomer-totelomer antara manusia dan kera40,81,87,88.
domain mirip EGF – dan transpor zat terlarut48. Namun, sedikit yang diketahui Pendekatan-pendekatan ini akan membantu mengungkap jumlah sebenarnya manusia-
tentang perbedaan potensial dalam fungsi protein atau regulasi gen yang berasal perbedaan genetik simpanse dan memprioritaskan faktor-faktor yang mempengaruhi
dari DNA di lokasi ILS ini. Selain ILS, terdapat banyak periode aliran gen purba, perbedaan mendasar biologi sel antar kera46,89.
termasuk dari bonobo ke simpanse64 , dan dari garis keturunan kera 'hantu' yang
punah ke bonobo65, yang menyoroti potensi genetika populasi kera untuk DNA purba: genom hominin kuno memberikan wawasan tentang
mengungkap pertukaran sejarah lebih lanjut. Hasil ini menekankan bahwa analisis evolusi manusia modern
evolusi genom manusia di masa depan harus mempertimbangkan topologi alternatif Selama beberapa dekade terakhir, inovasi dalam mengekstraksi, memurnikan,
filogeni kera besar. mengurutkan, dan menganalisis DNA purba dari tulang, gigi, jaringan lunak, dan
sedimen arkeologi telah memungkinkan pengurutan segmen pendek DNA
mitokondria dan inti dari beragam hominin purba dan manusia prasejarah90–93 .
Analisis genom komparatif untuk mengidentifikasi perubahan Pengurutan dengan cakupan tinggi pada individu terpilih dan penyelarasan dengan
spesifik manusia dengan konsekuensi fungsional genom manusia modern kemudian menyelesaikan pola divergensi nukleotida di
Mengisolasi perubahan genetik fungsional dan adaptif dari jutaan perubahan seluruh genom60,94,95 dan mengungkapkan bahwa manusia modern awal kawin
pasangan basa yang terakumulasi sepanjang garis keturunan manusia masih dengan hominin kuno seperti Neanderthal dan Denisovan93,96,97. Prevalensi DNA
merupakan tantangan. Genom yang disusun dengan baik dari banyak primata, hominin purba yang diketahui di antara manusia saat ini bervariasi antar populasi,
mamalia , dan vertebrata46,66,67 telah mengungkapkan wilayah genom fungsional, dengan perkiraan saat ini menunjukkan bahwa nenek moyang Denisovan berkisar
berdasarkan konservasi urutan lintas spesies. Lebih dari dua pertiga kawasan yang antara 0% dan 5%, tertinggi pada orang Melanesia dan Aborigin Australia, dan
dilestarikan ini tidak termasuk dalam wilayah pengkodean68, dan sering kali nenek moyang Neanderthal berkisar antara 0% dan 2,1%, dengan sekitar 2 %
berfungsi sebagai elemen pengatur cis69. Wilayah yang dilestarikan dan memiliki ditemukan pada semua orang non-Afrika95,98–100. Secara kumulatif, diperkirakan
perbedaan khususnya dalam genom manusia mewakili kandidat lokus yang kuat setidaknya 20–40% DNA Neanderthal bertahan dalam populasi manusia di seluruh
untuk mempengaruhi sifat-sifat yang diturunkan dari manusia. dunia101,102. Genom kuno ini, bersama dengan genom prasejarah,
Penelitian terbaru telah mengeksplorasi kawasan yang dilestarikan yang dalam menginformasikan sejarah migrasi manusia dan peristiwa pencampuran, menyoroti
garis keturunan manusia telah: dimutasi oleh banyaknya substitusi (wilayah yang kandidat mutasi fungsional dan membantu menghubungkan waktu mutasi dengan
dipercepat manusia (human accelerated region/HARs))70,71, dihapus ( penghapusan catatan fosil (Gbr. 3c).
yang dilestarikan oleh manusia (hCONDELs))72, atau diduplikasi (salin varian nomor
(CNV))39,46,73–75 (Gbr. 3a). Banyak HAR dan hCONDEL tampaknya memodifikasi Pencampuran DNA hominin kuno ke dalam garis keturunan manusia
elemen pengatur cis, dan CNV juga dapat memengaruhi tingkat transkrip gen yang meninggalkan warisan abadi pada fenotip manusia masa kini93,96,97. Setidaknya
diduplikasi. Hasil ini konsisten dengan pandangan bahwa mutasi yang memodulasi seperempat haplotipe yang diintrogresi secara signifikan memengaruhi tingkat
tingkat ekspresi gen, seringkali pada tahap tertentu dan tipe sel tertentu, akan ekspresi setidaknya satu gen, dan bersama-sama memengaruhi ekspresi ratusan
menjadi substrat penting bagi evolusi manusia56–58,76. Ada juga contoh duplikasi gen103. Alel Neanderthal98,101 berhubungan dengan warna kulit dan rambut33,34 ,
gen yang diikuti dengan substitusi asam amino atau perubahan penyambungan respons imun26,104,105 (termasuk kerentanan terhadap sindrom pernapasan akut
yang mungkin penting bagi evolusi manusia, yang juga diusulkan sebagai mekanisme parah virus corona 2 (SARS-CoV-2))106, metabolisme lipid107 , bentuk
penting perubahan evolusi77. Kedua mekanisme ini mengurangi efek mutasi tengkorak108, morfologi tulang, pembekuan darah, sensitivitas nyeri109, pola tidur
pleiotropik. dan gangguan mood33,34. Sebagian besar alel yang diintrogresi dari Neanderthal
telah diseleksi untuk digunakan dalam populasi manusia modern, terutama yang
Analisis berbasis konservasi berfokus pada modifikasi elemen fungsional yang ada; memiliki perubahan di wilayah yang sangat dilestarikan dan yang memengaruhi
Namun, asal mula novel fungsional ekspresi manusia.

Mengulas artikel
konteks evolusioner dari garis keturunan kera
Tanaman
Manusia
jamur 5.7–10
Bakteri 0,005 ya
Vertebrata Amfibi
pergantian pemain
1.7–
per situs simpanse/
2.1 bonobo
ya
Tetrapoda
7.2–11.2
Arkea
Mamalia ya Gorila
Asal
kehidupan
Primata 16.2–18.1
ya
Kera
Organutan
18–20
Moluska ya
Burung-burung
Siamang
Arthropoda Timbangan
b Penyebaran manusia dan kolonisasi bumi 110 dari* 60–90 dari*
30 dari* 1 dari*
Perkiraan waktu kedatangan manusia modern selama 100.000+ tahun terakhir Perkiraan individu per 100 km2
Lebih awal Nanti Rendah Tinggi
c Lokasi populasi kera besar non-manusia saat ini
simpanse barat
Simpanse Nigeria–
Kamerun Gorila menyeberangi sungai Orangutan di Kalimantan
Simpanse tengah Gorila dataran rendah barat orangutan sumatera
simpanse timur Gorila dataran rendah bagian timur Tapanuli orangutan
Bonobo gorila gunung Owa dan siamang
gen di otak110,111. Namun, terdapat bukti, misalnya alel dengan dan introgresi adaptif ini mungkin secara istimewa mempengaruhi wilayah
pengaruh terbesar terhadap ekspresi gen juga berada pada frekuensi tertentu pada tubuh manusia, seperti jaringan adiposa113. Dalam satu
alel tertinggi pada manusia modern, bahwa mungkin juga terdapat contoh yang mempengaruhi fisiologi, alel Denisovan yang terintrogresi di
kumpulan alel introgresi yang menguntungkan pada manusia modern112,lokus EPAS1 yang memberikan adaptasi di dataran tinggi bertahan di dataran rendah.

Mengulas artikel
Gambar 1 | Manusia telah menyimpang dari kera besar lainnya, menjajah beragam menjajah beragam ekosistem selama 100.000 tahun terakhir. Skala waktu merupakan
habitat, dan membludaknya populasi. a, Superfamili organisme seluler dalam perkiraan dan terus diperdebatkan323, seperti yang ditunjukkan oleh tanda bintang (*).
pohon kehidupan, sebagaimana disusun oleh database Taksonomi NCBI (kiri), c, Beberapa populasi kera besar non-manusia hanya ditemukan di Afrika tengah
menggambarkan kemunculan kera belakangan ini. Selama 20 juta tahun terakhir, garis dan barat (simpanse, bonobo, dan gorila) serta pulau-pulau di Asia Tenggara
keturunan kera telah terpecah beberapa kali, sehingga memunculkan populasi owa, (orangutan dan siamang). kya, seribu tahun yang lalu; ya, jutaan tahun yang lalu. Bagian
orangutan, gorila, simpanse/bonobo, dan manusia saat ini. Kami menggambarkan b dicetak ulang dari ref. 324, Springer Alam Terbatas. Bagian c diadaptasi dari ref.
filogeni kera dengan cabang-cabang yang diskalakan berdasarkan substitusi per lokasi 325, Springer Alam Terbatas.
dan kami menyertakan perkiraan waktu divergensi (kanan)322. b, Populasi manusia telah berkembang di seluruh dunia,
frekuensi sebagai variasi kuno yang ada dan dengan cepat dipilih di divergensi transkripsional, seperti oligodendrosit dibandingkan dengan
dataran tinggi Tibet selama 9.000 tahun terakhir114. neuron di korteks prefrontal dan bagian lain otak123,124 . Perbandingan
Genom dari hominin purba juga telah mengungkapkan SNC spesifik ekspresi gen di wilayah otak tertentu juga mengungkapkan percepatan
manusia modern berfrekuensi tinggi dan tetap yang dapat memengaruhi sifat- divergensi lintasan perkembangan pada manusia125, termasuk perubahan
sifat yang berevolusi baru-baru ini, memberikan peningkatan resolusi temporal waktu sinaptogenesis dan periode mielinisasi yang berlarut-larut pada
terhadap asal usul alel manusia yang menarik (Gbr. 3c). Sebagian besar manusia126–128. Studi-studi ini juga menyoroti calon individu microRNAs
perbedaan fenotipik antara Neanderthal dan manusia modern kemungkinan (miRNAs)125 dan mengkode gen dengan ekspresi berbeda129 yang mungkin
besar disebabkan oleh perubahan regulasi gen111. Meskipun demikian, analisis mempengaruhi sifat-sifat manusia yang berevolusi, dan menemukan tumpang
terbaru telah mengidentifikasi kandidat perubahan yang dapat memiliki tindih yang lebih besar dari yang diharapkan secara kebetulan antara
perubahan evolusioner dalam regulasi gen dan gen yang terlibat dalam gangguan neuro
konsekuensi fungsional dalam pengkodean gen serta situs pengikatan faktor transkripsi95.
Analisis kandidat mutasi penyebab terutama berfokus pada SNC karena Tantangan utama studi transkriptomik komparatif adalah menghubungkan
perubahan genetik struktural sulit diidentifikasi dalam DNA purba karena hanya perbedaan transkripsional dengan perubahan elemen regulasi gen yang
bertahannya fragmen pendek. Namun, identifikasi baru-baru ini terhadap mendasarinya dan mutasi sebab akibat. Salah satu metode untuk mengidentifikasi
beberapa CNV yang diintrogresi secara adaptif dari Denisovans dan perbedaan unsur pengatur gen adalah melalui studi perbandingan aksesibilitas
Neanderthal115 menggarisbawahi perlunya perbaikan algoritmik lebih lanjut kromatin. Sebuah penelitian baru-baru ini mengidentifikasi wilayah dengan
untuk mendeteksi perubahan struktural manusia modern dengan frekuensi tetap aksesibilitas yang berbeda pada jaringan adiposa putih antara manusia,
atau tinggi secara langsung menggunakan pembacaan singkat dari DNA simpanse , dan kera rhesus131. Wilayah dengan aksesibilitas yang berkurang
purba116,117. Bagian menarik dari perubahan tetap spesifik manusia terletak di pada manusia diperkaya dengan motif pengikatan faktor transkripsi NFIA dan
wilayah yang disebut 'gurun' yang resisten terhadap haplotipe introgresi dari kemungkinan besar terkait dengan berkurangnya kemampuan untuk mengubah
Neanderthal dan Denisovan100,118,119. Sebagian dari wilayah ini yang juga lemak putih menjadi lemak krem dan peningkatan persentase lemak tubuh yang diamati pad
tidak memiliki bukti ILS pada hominin purba diperkaya dengan gen yang Demikian pula, analisis epigenomik subtipe neuron manusia yang dimurnikan
memengaruhi perkembangan otak119, menyoroti kandidat lokus yang mungkin mengungkapkan perubahan spesifik manusia yang sesuai dalam tanda
menampung adaptasi spesifik manusia modern, ketidakcocokan dengan manusia epigenetik dan ekspresi gen untuk beberapa ratus gen, tumpang tindih
purba, atau alel purba berbahaya yang dikecualikan dari genom manusia modern. dengan gen yang terkait dengan penyakit dan bukti peningkatan kendala
pada peningkat dengan pola aktivitas yang tersebar luas130. Di masa
depan, studi multi-omik yang bersama-sama menginterogasi modifikasi
Perbandingan genom fungsional kromatin, kelimpahan transkrip, penyambungan dan kelimpahan protein
Analisis genomik komparatif antar spesies dapat mengidentifikasi perubahan akan membantu mengungkap mekanisme yang mendasari ekspresi
urutan spesifik yang mungkin memengaruhi sifat manusia yang berevolusi. diferensial dan perbedaan fenotipik yang dihasilkan. Ditambah dengan
Namun, sulit untuk mengembangkan hipotesis yang dapat diuji tentang kemajuan dalam kecerdasan buatan, kumpulan data genomik fungsional
konsekuensi molekuler, seluler, dan organisme dari mutasi kandidat. Perubahan akan memungkinkan penyempurnaan dan pengujian prediksi pengaruh
genetik dapat mempengaruhi regulasi gen dengan mengubah pengikatan faktor mutasi individu, atau banyak kombinasi dari serangkaian mutasi, di seluruh tingkat reg
transkripsi , keadaan kromatin, penyambungan, degradasi transkrip, dan efisiensi Tantangan tambahan dalam menafsirkan studi transkriptomik komparatif
penerjemahan . Demikian pula, perubahan genetik dapat secara langsung adalah bahwa divergensi ekspresi gen mungkin melibatkan berbagai model
mempengaruhi fungsi gen dengan mengubah komposisi nukleotida RNA katalitik, perubahan evolusioner termasuk seleksi terarah atau diversifikasi, atau
atau komposisi asam amino protein (Gambar 4a). Perbandingan genom pelonggaran batasan. Namun, karena terbatasnya akses terhadap sampel
fungsional dari aksesibilitas kromatin, kelimpahan transkrip atau tingkat protein jaringan, hanya sedikit penelitian yang mengeksplorasi variasi ekspresi gen pada
antara spesies kera besar dapat memberikan hubungan antara urutan genom skala populasi pada manusia dan simpanse untuk membedakan kemungkinan-
dan fenotip molekuler dan seluler spesifik manusia120,121. kemungkinan ini135. Sebuah studi skala besar baru-baru ini terhadap jaringan
jantung post-mortem manusia dan simpanse (masing-masing 39 sampel)
Perbandingan genom fungsional mengungkapkan mengidentifikasi gen ortologis dengan tingkat ekspresi di bawah seleksi negatif
pola evolusi ekspresi gen lemah pada kedua spesies dan contoh gen dengan perbedaan antarspesies
Perbandingan regulasi gen antar kera telah mengungkap tipe sel dan proses dalam tekanan seleksi pada ekspresi mereka136. Selain itu, heterogenitas tipe
biologis dengan peningkatan divergensi transkripsi, perubahan waktu proses sel dalam sampel jaringan juga mendorong variasi ekspresi gen yang diamati
perkembangan, dan gen spesifik dengan pola ekspresi baru pada manusia. pada jaringan yang dibedah di dalam dan antar spesies, sehingga sulit untuk
Divergensi ekspresi gen umumnya berkorelasi dengan jarak filogenetik, namun mengisolasi perubahan spesifik tipe sel dari perbedaan komposisi. Temuan ini
beberapa jaringan, seperti testis, menunjukkan peningkatan divergensi dan menggarisbawahi pentingnya studi skala populasi, jika memungkinkan, dan
percepatan spesifik garis keturunan di antara kera besar122. Jenis sel tertentu pentingnya metode yang memungkinkan analisis jenis sel tertentu.
menunjukkan percepatan Pada akhirnya, pendekatan genomik fungsional perlu diterapkan

Mengulas artikel
A B
c Ciri-ciri manusia Berjalan tegak dan melempar proyektil Diet dan memasak
Adaptasi lutut dan Peningkatan rasio usus kecil terhadap usus besar berdampak pada nutrisi
pencernaan/penyerapan
kaki terhadap
tuntutan biomedis
tegak
berjalan
dan jarak
berlari
Modifikasi
bahu meningkatkan
Perubahan epitel
rotasi
mempengaruhi
Otak besar metabolisme dan host-mikroba
kecepatan interaksi
Ekspansi korteks, jumlah neuron dan kepadatan
sinapsis meningkatkan kognisi
Komposisi tubuh
Perubahan komposisi otot dan jaringan adiposa dan
distribusi berdampak pada fisiologi tubuh
Redistribusi
dari massa otot
untuk anggota tubuh bagian bawah
Modifikasi panggul mendukung jalan tegak dan ukuran
tengkorak saat melahirkan
Perbedaan neurogenesis dan

pematangan neuron
Kera telanjang
Penurunan ketebalan rambut dan peningkatan
kepadatan kelenjar ekrin berdampak
termoregulasi
Ibu jari yang relatif panjang dan jari yang pendek

meningkatkan kemampuan menggenggam objek
Ontogeni Proporsi jenis Coklat, krem, adiposit putih

Perbedaan morfologis, metabolik, imun dan serat otot proporsi jenis dan lokasi
kognitif muncul pada suatu
periode perkembangan yang diperpanjang
Kehamilan
Mata putih Bahasa yang rumit
(minggu) Usia (tahun)
Pola pigmentasi pada bagian bola mata yang Modifikasi otot/rangka/persarafan pada lidah dan pita suara serta
0 20 40 0 10 20 30 40 50 60
terlihat, di sekitar iris dan sklera, memiliki sirkuit otak yang rumit
kaitan dengan seleksi seksual dan potensi memungkinkan ucapan dan bahasa yang kompleks
Reproduksi
perilaku sosial. Simpanse
bertahun-tahun
Kelahiran
Manusia
Embrio Remaja Dewasa

/sebelum melahirkan
Bayi

Mengulas artikel
Gambar 2 | Pilihan ciri-ciri khusus manusia. a–b, Gambar pensil orangutan c, Ditampilkan berbagai macam fenotipe yang berbeda antara manusia (abu-
remaja (bagian a, kiri), struktur wajah simpanse dan manusia (bagian a, abu) dan simpanse (krem) dan dikaitkan dengan spesialisasi manusia. Karya seni
kanan) dan mata (bagian b) menyoroti persamaan dan perbedaan antara di bagian a dan b, gambar milik EG Triay. Pada bagian c, struktur bahu dicetak
manusia dan kerabat terdekat yang masih hidup. Misalnya, perubahan morfologi ulang dari ref. 17, Springer Alam Terbatas; struktur panggul diadaptasi dengan
wajah manusia untuk memperkecil ukuran rahang dan mendukung komunikasi izin dari ref. 20, Elsevier dan struktur lidah/pita suara diadaptasi dari ref. 326,
sosial yang cepat, serta perubahan area orbital di sekitar mata serta hilangnya CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
pigmentasi membran penutup sklera pada manusia membuat arah pandangan mata lebih menonjol.
tingkat sel tunggal atau tipe sel yang dimurnikan dari banyak individu pada awal pengembangan atau melalui redistribusi kelas awal yang dilestarikan ke lokasi
untuk menguraikan perbedaan spesies dari variasi tipe sel dan baru150,151. Namun, neuron dan kelas awalnya sebagian besar dilestarikan, bahkan di
variasi netral dari perubahan adaptif. antara primata dan hewan pengerat150–152, menunjukkan bahwa tipe neuron baru
mungkin jarang terjadi dalam evolusi manusia saat ini dan jika ada, hal ini dapat ditentukan
Atlas sel untuk memetakan dan menafsirkan ciri genetik spesifik di kemudian hari dalam perkembangan dengan mengubah proses pasca-neuron.
manusia -penyempurnaan nasib mitosis150.151. Sebaliknya, perubahan spesifik pada manusia
Pendekatan pengurutan sel tunggal kini dapat mengidentifikasi tipe sel yang ditentukan baru-baru ini mungkin sebagian besar melibatkan perubahan ekspresi gen pada tipe sel
secara molekuler dalam sampel jaringan137,138. Kemampuan untuk mengukur yang dilestarikan, sebuah proses yang dapat digambarkan sebagai 'mengajarkan trik baru
transkriptom, kromatin yang dapat diakses, modifikasi histone dan sifat genetik dan pada sel-sel tua', mirip dengan ungkapan yang digunakan untuk penggunaan kembali gen
epigenetik lainnya memungkinkan hubungan fitur genetik dengan fenotipe seluler139,140. yang dilestarikan dalam evolusi153. Mempelajari perubahan ekspresi gen perkembangan
Proyek atlas sel manusia (HCA) bertujuan untuk membuat peta komprehensif dari semua yang berevolusi baru-baru ini di antara kera memerlukan strategi eksperimental baru,
jenis sel manusia dan fitur molekulernya141,142 . Sumber daya yang dapat membantu karena sampel jaringan perkembangan manusia dan kera besar lainnya sebagian besar
menghubungkan perubahan genetik terkini dengan tipe sel tertentu sudah tersedia untuk tidak dapat diakses karena alasan etis.
banyak jaringan manusia143,144 ( Gbr. 4b). Perbandingan langsung antara sel-sel
berjenis sama dari jaringan manusia dan kera besar lainnya dapat mengidentifikasi lebih Model untuk studi fungsional
lanjut perubahan regulasi gen spesifik manusia145 dan kemungkinan tipe atau keadaan Ribuan genom dan banyak atlas sel ada untuk mengidentifikasi dan memetakan ciri-ciri
sel spesifik manusia129 (Gambar 4c). Analisis komparatif ini memerlukan penggabungan genetik spesifik manusia; namun, masih merupakan tantangan besar untuk memahami
strategi analitis untuk identifikasi yang tidak bias terhadap jenis sel homolog dan jaringan bagaimana perubahan genetik ini mempengaruhi fisiologi manusia . Model tikus dan
gen serta pertimbangan yang cermat terhadap model gen dan strategi penyelarasan antar NHP telah menjadi sistem utama untuk mempelajari perubahan genetik spesifik manusia.
spesies146. Di luar otak orang dewasa, hanya sedikit penelitian yang membandingkan Model-model ini memungkinkan analisis dampak perubahan genetik terhadap
fitur transkripsi dan epigenetik sel tunggal antara manusia dan kera besar lainnya, perkembangan, fisiologi atau perilaku dalam konteks keseluruhan organisme. Pada bagian
sehingga menyoroti bidang penelitian di masa depan. Atlas sel kera besar (GACA) dapat ini, kami memberikan gambaran perubahan genetik spesifik manusia yang telah dipelajari
dikombinasikan dengan atlas sel lain untuk manusia, primata non-kera , dan beragam dalam sistem model non-manusia dan in vitro pada sel manusia dan kera (Tabel 1), dan
mamalia untuk secara sistematis menyelesaikan fitur molekuler yang dimiliki bersama dan kami menyoroti contoh-contoh khusus yang menghubungkan perubahan molekuler dan
berbeda dari jenis dan keadaan sel tertentu (Gbr. 4d). fenotipik. .
Studi fungsional tentang perubahan spesifik manusia yang

Metode genomik sel tunggal dapat menjelaskan perbedaan berdampak pada regulasi gen
perkembangan antar kera Uji reporter tikus embrionik telah menjadi sistem yang kuat untuk
Perbedaan genetik dapat mempengaruhi jaringan dewasa dan jenis sel dengan bertindak mengeksplorasi potensi pengaturan mutasi spesifik manusia dalam konteks
pada sel prekursornya. Menggabungkan atlas perkembangan dan sel dewasa akan seluruh mamalia yang sedang berkembang69.154 (Gbr. 5a). Misalnya, uji
membantu pemahaman kita mengenai dampak langsung pada populasi sel yang sedang reporter tikus menunjukkan peningkatan aktivitas regulasi spesifik manusia
berkembang dan konsekuensi akhir pada organisme dewasa147 . Atlas perkembangan pada tungkai distal dan lengkung faring yang sedang berkembang untuk
multi-omik untuk primata akan memungkinkan pendekatan yang mengingatkan kita pada wilayah dengan perubahan yang dipercepat pada manusia (HACNS1)155,
genetika terbalik di mana para peneliti memulai studi mereka dengan mutasi spesifik peningkatan aktivitas di neokorteks untuk wilayah akselerasi lainnya ( KELINCI5)156
manusia dan menggunakan data dalam atlas multi-omik untuk menyimpulkan fungsi dan hilangnya aktivitas pengaturan pada duri penis di suatu wilayah yang dihapus pada
terkait dan tindakan jaringan. Untuk manusia (hCONDEL569)72, tiga struktur anatomi yang telah mengalami perubahan
Misalnya, HAR tumpang tindih dengan banyak peningkat yang diprediksi aktif dalam sel- morfologi pada garis keturunan manusia (Gbr. 5b). Selain itu, pengujian yang dilakukan
sel progenitor saraf dan neuron yang belum matang, sehingga menunjukkan bahwa oleh reporter pada tikus telah mengungkapkan bahwa varian umum yang terpisah di
elemen-elemen yang baru dimodifikasi ini mungkin secara langsung mempengaruhi antara manusia mengubah aktivitas elemen pengatur di lutut, yang mungkin dapat
regulasi gen selama perkembangan otak dan secara tidak langsung dapat mempengaruhi ditoleransi selama perkembangan, namun merupakan predisposisi terhadap patologi
perbedaan komposisi yang diamati pada otak orang dewasa148,149. dewasa yang spesifik pada manusia37. Pendekatan transgenik baru yang memungkinkan
Kombinasi atlas perkembangan kera besar dan kera dewasa juga akan integrasi peningkat spesifik lokasi dapat mendukung perbandingan alel peningkat yang
memungkinkan pendekatan yang mirip dengan genetika di mana fenotip sel dan jaringan lebih tepat dengan mengurangi variasi yang terkait dengan integrasi acak156,157. Dapat
yang berbeda dapat diidentifikasi terlebih dahulu dan kemudian dilokalisasi pada dibayangkan, protokol yang memungkinkan terjadinya perkembangan awal embrio tikus
perubahan genetik penyebab. Perbandingan antara manusia dan NHP yang sedang di dalam rahim dapat memungkinkan pemantauan longitudinal terhadap dinamika
berkembang, seperti kera dan marmoset, serta mamalia lainnya, telah mengidentifikasi peraturan dan mendukung peningkatan hasil pengujian reporter pada seluruh organisme158.
ciri-ciri yang relevan untuk spesialisasi manusia termasuk tipe sel baru dan perubahan
kuantitatif pada tipe sel yang dilestarikan. Memang benar, studi perbandingan terbaru Selain pengujian reporter, penelitian terbaru telah melakukan
terhadap primata dan hewan pengerat telah mengungkapkan beberapa contoh populasi analisis mekanistik terhadap varian regulasi manusia pada model tikus.
saraf spesifik primata di striatum150,151 . Analisis lintasan ekspresi gen perkembangan Kadang-kadang disebut 'humanisasi', proses ini secara sempit mengacu pada
dan migrasi neuron menunjukkan bahwa populasi sel spesifik primata dapat muncul rekayasa varian manusia dalam satu lokus dan tidak boleh ditafsirkan sebagai
sebagai kelas awal neuron yang baru secara kualitatif. humanisasi umum pada model hewan. Dengan menggunakan pendekatan ini,
varian HACNS1 manusia terbukti meningkatkan ekspresi Gbx2 pada ekstremitas distal

Mengulas artikel
A Genom dari manusia modern, kerabat kera besar, dan mamalia lainnya telah digunakan untuk membuat katalog ciri-ciri genetik spesifik manusia
Manusia
simpanse/
bonobo
Gorila
Orangutan
Siamang
Evolusi yang dipercepat Penghapusan/degradasi Duplikasi dan Salin variasi nomor

(nukleotida tunggal) (kehilangan) divergensi (keuntungan)
B C Genom hominid kuno dapat menambah resolusi temporal

Spesifik terhadap homo Penyortiran garis keturunan tidak lengkap Spesifik manusia modern Dibagikan dengan orang-orang kuno
Primata jauh
leluhur Nenek moyang manusia yang jauh
Manusia– nenek moyang kuno

Homo–Pan–Gorila
nenek moyang
Homo–Pan
nenek moyang
Gorila Panci Homo Gorila Panci Homo kuno Manusia kuno Manusia
Alel manusia yang menarik Alel lainnya Kehilangan garis keturunan
Gambar 3 | Komparatif genomik kera besar dapat mengidentifikasi alel atau alel yang dibagikan dengan simpanse atau gorila melalui penyortiran garis keturunan
manusia yang diinginkan. a, Perbandingan antara manusia, simpanse, dan kera besar yang tidak lengkap. Hal ini menyiratkan bahwa beberapa keragaman yang kita amati pada
lainnya, serta kelompok luar primata atau mamalia lainnya telah mengungkapkan populasi manusia belum muncul sejak pemisahan dengan simpanse, melainkan
perbedaan kelas perubahan genetik spesifik manusia. Blok abu-abu terang mewakili mungkin jauh lebih kuno. c, Perbandingan dengan genom purba dari hominin purba,
DNA, abu-abu tengah mewakili gen atau elemen pengatur yang diinginkan, dan garis abu- seperti Denisovan dan Neanderthal, dapat membantu memahami usia dan sejarah
abu gelap mewakili perubahan nukleotida tunggal. b, Skema mengilustrasikan bahwa perubahan spesifik manusia. Bagian b diadaptasi dari ref. 327.
manusia bisa saja mewarisi alel yang menarik dan berdampak yang bersifat spesifik pada manusia (kiri),
seperti yang diperkirakan oleh para reporter, namun perubahan morfologi tidak Studi fungsional tentang perubahan spesifik manusia yang
dapat dideteksi dengan menggunakan teknik yang ada saat ini159. Demikian pula, berdampak pada fungsi protein
pengenalan mutasi yang berevolusi pada nenek moyang manusia dan simpanse ke Perubahan genetik spesifik manusia juga dapat mempengaruhi fungsi protein.
dalam wilayah pengatur gen Cbln2 tikus meningkatkan ekspresi Cbln2 di neuron Ada beberapa mekanisme untuk kebaruan fisiologis melalui perubahan
rangsang kortikal. Perubahan ekspresi ini, pada gilirannya, meningkatkan jumlah protein, termasuk substitusi asam amino163, duplikasi dan divergensi ,
sinapsis korteks prefrontal, yang mencerminkan perubahan yang terjadi pada garis variasi jumlah salinan atau penciptaan gen yang sepenuhnya baru, seperti
keturunan manusia160. Selain itu, mutasi spesifik manusia pada penambah kulit gen esensial yang baru-baru ini diidentifikasi yang mengkode peptida pendek164 (Gbr. 5
yang mengatur EN1 cukup untuk meningkatkan jumlah kelenjar keringat pada tikus, Duplikasi gen yang spesifik pada manusia, khususnya, baru-baru ini dikaitkan
yang mencerminkan perubahan termoregulasi terkini dalam evolusi manusia161. dengan sifat-sifat manusia melalui ekspresi berlebih dari gen-gen tersebut dan
Terakhir, pengenalan independen dua GDF5 rekonstruksi terperinci pada model hewan. Misalnya, ARHGAP11B muncul dari
varian penambah ke dalam model tikus mempengaruhi aspek anatomi sendi yang duplikasi gen parsial sekitar 5 juta tahun yang lalu dan kemudian memperoleh
berbeda melalui perubahan peraturan yang sangat spesifik162. Dengan demikian, perubahan penyambungan165. Ekspresi ARHGAP11B pada otak embrio tikus,
skala waktu perubahan evolusioner yang berbeda dalam regulasi gen dapat diatasi musang dan marmoset mendorong generasi progenitor basal dan pembaruan
pada model tikus. Khususnya, varian peraturan seringkali hanya mempengaruhi diri serta meningkatkan area kortikal, dalam beberapa kasus menginduksi
morfologi secara halus, sehingga membuat analisis perubahan fenotipik menjadi gyrifikasi166–168 . Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa gen manusia
menantang. Selain itu, beberapa jenis dan struktur sel yang umum pada manusia berperan dalam mitokondria untuk mendukung perubahan metabolik yang
penting untuk pembelahan progenitor basal normal169. Demikian pula, salinan NOTCH2NL
mungkin jarang, tidak ada, atau berbeda pada tikus, sehingga semakin membatasi analisis.

Mengulas artikel
gen mendorong pembelahan proliferasi sel progenitor saraf, bertindak melalui 2,4 juta tahun yang lalu melalui beberapa duplikasi SRGAP2A menghambat
jalur NOTCH170,171, sebagaimana didukung oleh elektroporasi in utero gen leluhur, mengakibatkan tertundanya pematangan sinaptik dan
pada model tikus. Terakhir, SRGAP2C, gen terpotong yang muncul peningkatan konektivitas dalam korteks172–174.
a Memprediksi dampak fungsional dari perubahan genetik b Menghasilkan atlas tipe sel manusia
Kromatin
mengakses
RNA
Kromatin
mengakses
Gen
ekspresi Jenis sel
Khusus untuk manusia Dipercepat

DNA Identifikasi jenis
gen wilayah
mengikat sel yang terpengaruh
oleh
Metilasi perubahan spesifik manusia
Gen 1 Gen 2
Sel
jenis
Promotor Tipe sel yang

Regulasi gen Sambungan situs
mengekspresikan
Wilayah yang belum diterjemahkan Protein atau fungsional spesifik manusia
Pengkodean RNA gen
Tipe sel dengan aktif

Dalam kandungan Bayi wilayah dengan manusia
penyambungan RNA
percepatan
atau lokasi
Remaja Dewasa
Perubahan genetik spesifik manusia dapat

memengaruhi regulasi transkripsi, aktivitas Kelimpahan protein
RNA, atau stabilitas atau fungsi protein selama atau fungsi
perkembangan atau sepanjang hidup
c Analisis perbandingan antar spesies d Atlas referensi genom sel tunggal kera besar
• Mengidentifikasi spesifik manusia

wilayah peraturan
• Mengatasi sel khusus manusia

jenis atau negara bagian
• Analisis ekspresi diferensial
• Menerangi yang dilestarikan dan

Gen 1 asosiasi penyakit yang berbeda
RNA
Kera Kelompok luar
Kromatin
RNA
Kromatin
Identifikasi ekspresi dan regulasi gen diferensial
Gambar 4 | Atlas genom sel tunggal untuk memetakan dan mengidentifikasi perubahan genetik. c, Atlas sel dapat dihasilkan dari simpanse dan kera besar
fitur spesifik manusia. a, Ilustrasi organisasi genom, menyoroti fitur-fitur yang dapat lainnya, dan jenis serta keadaan sel dapat dibandingkan secara langsung antar
mempengaruhi regulasi dan fungsi gen sepanjang siklus hidup. b, Seluruh jaringan spesies untuk mengidentifikasi gen dan fitur regulasi yang diperkaya pada manusia. d,
manusia, seperti otak, dapat dipetakan menggunakan pengukuran aksesibilitas Upaya atlas sel pada kera besar, serta kelompok luar primata dan mamalia,
transkriptome dan kromatin pada resolusi sel individual. Atlas ini kemudian dapat menjanjikan untuk mengidentifikasi jenis dan keadaan sel spesifik manusia serta
digunakan untuk mengidentifikasi jenis sel mana yang mungkin terpengaruh oleh virus spesifik manusia
aktivitas diferensial gen dan fitur genetik lainnya.

Mengulas artikel
Tabel 1 | Daftar representatif perubahan genetik spesifik manusia yang terkait dengan fenotipe
Fitur genetik Jenis perubahan Relevansi Mekanisme yang diusulkan Dampak fenotipik Referensi
evolusioner
25
AMY1 Salin perubahan nomor Polimorfik pada populasi Jumlah salinan AMY1 yang lebih tinggi Peningkatan kapasitas pencernaan pati
manusia menyebabkan peningkatan degradasi pati melalui berkorelasi dengan jumlah salinan gen dan
aktivitas enzim amilase di kelenjar ludah kadar amilase air liur
75
AQP7 Salin perubahan nomor Khusus manusia Peningkatan transportasi air dan gliserol Mungkin meningkatkan daya tahan lari pada
manusia
ARHGAP11B 165.166.168
Duplikasi segmental Spesifik pada manusia Hilangnya aktivitas Rho GAP karena perubahan lokasi Amplifikasi nenek moyang basal dan
sambungan ekspansi neokorteks pada model tikus dan
marmoset
BOLA2 297.298
Duplikasi segmental Spesifik pada manusia Korelasi jumlah salinan gen dengan ekspresi RNA dan Homeostasis besi dan kerentanan terhadap
kadar protein anemia
299
CCL3L1 Duplikasi segmental Polimorfik pada manusia Kemokin penekan HIV-1 Nomor salinan yang lebih rendah terkait dengan
kerentanan terhadap AIDS
CMAH Khusus 182.183.300–302

Pseudogen Penghapusan 92-bp dalam domain asam sialat kecenderungan aterosklerosis;
untuk manusia hidroksilase menyebabkan inaktivasi aktivitas xenosialitis melalui sirkulasi anti-
enzim yang mengubah CMP-Neu5Ac menjadi Neu5Gc; perubahan imunologi; perubahan
CMP-Neu5Gc kelelahan otot
FOXP2 Khusus 163.178.303

Dua substitusi nukleotida Regulasi pengembangan sirkuit kortiko-striatal Terlibat dalam kemampuan berbicara dan
tunggal dipilih secara positif untuk manusia berbahasa
(diperdebatkan)
304
GHRD3 Penghapusan ekson Khusus Gen reseptor hormon pertumbuhan terpengaruh Terkait dengan respons terhadap
untuk manusia cacat nutrisi sepanjang perjalanan
waktu evolusi
Khusus 155.159
HACNS1 (HAR2) Substitusi nukleotida Mengatur ekspresi GBX2 (dipilih secara positif) Terkait dengan pola jari, ekstremitas,
tunggal untuk manusia dan lengkung faring
70
HAR1 Substitusi nukleotida Khusus Modifikasi urutan primer dan struktur sekunder gen Dinyatakan dalam sel Cajal – Retzius
tunggal untuk manusia RNA non-coding dan wilayah otak lainnya selama
perkembangan
305
HYDIN2 Duplikasi segmental Spesifik pada manusia Modifikasi promotor mengubah spesifisitas Berpotensi terlibat dalam
jaringan isoform HYDIN2 di otak kecil dan korteks serebral gangguan perkembangan saraf
NBPF Khusus 62.306.307

Perubahan nomor Peningkatan terkait dosis domain DUF1220 Ukuran otak dan sindrom 1q21.1
salinan domain protein untuk manusia dalam proliferasi sel induk saraf
Oludvai/DUF1220
NOTCH2NL 170.171
Duplikasi segmental Spesifik pada manusia Dinyatakan dalam sel induk glia radial dan Terkait dengan neokorteks yang diperluas,
mengatur diferensiasi saraf melalui pensinyalan diamati pada breakpoint pada sindrom
NOTCH penghapusan/duplikasi 1q21.1
BARU1 Spesifik 264.308

Substitusi nukleotida Mempengaruhi penyambungan alternatif selama Mengubah interaksi sinaptik
tunggal manusia pengembangan sistem saraf rangsang dan keterlibatan dalam
modern gangguan neurologis
72
Elemen regulasi AR Penghapusan elemen Khusus Urutan penambah tikus dan simpanse Potensi regulasi ekspresi AR dengan hilangnya
(hCONDEL569) peraturan yang sangat untuk manusia mendorong ekspresi lacZ pada model tikus di vibrissae elemen pengatur ini yang menyebabkan
dilestarikan wajah dan tuberkel genital hilangnya vibrissae sensorik dan duri penis
44
Elemen regulasi Tandem besar mengulangi spesifik Rangkaian penambah perkembangan Peningkatan ekspresi manusia
CACNA1C Manusia saraf tandem berulang yang menghasilkan ekspresi CACNA1C selama pengembangan saraf
gen yang lebih kuat pada manusia manusia berpotensi terkait dengan gangguan
bipolar dan skizofrenia
Khusus G> Mutasi dalam HAR426. CUX1 43.309

Elemen regulasi CUX1 Polimorfisme nukleotida Penyakit langka mungkin mempengaruhi
(HAR426) tunggal untuk manusia Interaksi promotor dan HAR426 kemungkinan besar kepadatan tulang belakang dendritik dan sinaptogenesis
akan mempengaruhi tingkat ekspresi gen
156
Elemen regulasi FZD8 Peningkat akselerasi Khusus Peningkat perkembangan berinteraksi secara Mempercepat siklus sel nenek moyang saraf
(HARE5) manusia untuk manusia fisik dengan promotor FZD8 dan meningkatkan ukuran neokorteks pada
model tikus
72
Elemen regulasi GADD45G Penghapusan elemen Khusus Urutan penambah tikus dan simpanse Potensi perluasan populasi neuron
peraturan yang sangat untuk manusia mendorong ekspresi lacZ di otak depan ventral penghambat tertentu
(hCONDEL332) dilestarikan tikus

Mengulas artikel
Tabel 1 (lanjutan) | Daftar representatif perubahan genetik spesifik manusia yang terkait dengan fenotipe
Fitur genetik Jenis perubahan Relevansi Mekanisme yang diusulkan Dampak fenotipik Referensi
evolusioner
37
Elemen regulasi GDF5 – Polimorfisme nukleotida Polimorfik pada Profil aksesibilitas kromatin dari kondrosit sendi Mempengaruhi bentuk lutut pada manusia dan
UQCC tunggal populasi mengungkapkan varian regulasi yang dipilih secara berhubungan dengan risiko osteoartritis
tempat manusia positif
24
Elemen regulasi LCT Polimorfisme nukleotida Polimorfik pada Sapuan selektif di wilayah penambah meningkatkan Pencernaan produk susu hingga dewasa
tunggal populasi ekspresi laktase pada manusia tertentu (persistensi laktase) dan kemungkinan fenotip
manusia lainnya
148
Elemen regulasi PPP1R17 RAMBUT Khusus Kontak kromatin dari promotor PPP1R17 dan Bertindak sebagai penambah
(HAR2635 dan HAR2636) untuk manusia HAR2635 dan HAR2636 perkembangan saraf yang dapat memperpanjang
panjang siklus sel pada manusia
SIGLEC13 Hilangnya gen Khusus Rekombinasi yang dimediasi alu 310.311

Resistensi terhadap infeksi bakteri sialilasi
untuk manusia
312–314
SLC22A4 Polimorfisme nukleotida Polimorfik pada Pengangkut Ergothioneine Penyakit Crohn, artritis reumatoid
tunggal populasi
manusia
SLC24A5 315.316
Polimorfisme nukleotida Polimorfik pada Aktivitas transporter yang diinduksi radiasi UV Pigmentasi kulit bervariasi
tunggal populasi
manusia
317
SLC6A11 Polimorfisme nukleotida Polimorfik pada Perubahan nukleotida tunggal di wilayah pengkodean Dinyatakan dalam hati dan modulasi
tunggal populasi metabolisme triasilgliserol, faktor risiko diabetes
manusia tipe 2 potensial
SRGAP2 173.174.318
Duplikasi segmental Spesifik pada manusia Paralog SRGAP2 anggota keluarga Rho GAP diekspresikan Mempengaruhi kepadatan dan morfologi tulang
dalam korteks manusia yang sedang berkembang. belakang dendritik
SRGAP2B dan SRGAP2C adalah duplikasi terpotong
yang bermusuhan dengan dimerisasi dengan bentuk
leluhur SRGAP2
TBC1D3 319.320
Duplikasi segmental spesifik pada kera besar Mempengaruhi proliferasi nenek moyang saraf dengan Ekspansi dan lipatan kortikal
menghambat histone methyltransferase G9A
321
TBX Penyisipan Alu Intronik Penyambungan alternatif khusus kera dari TBXT Terkait dengan pengurangan atau hilangnya ekor
pada model perubahan penyambungan mouse
HAR, wilayah percepatan manusia; hCONDEL, penghapusan yang dilestarikan manusia.
Berbeda dengan duplikasi dan divergensi gen, lebih sedikit penelitian yang pengembangan146,184 (Gbr. 6a). Kekuatan pendekatan ini berasal dari fakta
secara langsung meneliti konsekuensi substitusi asam amino spesifik manusia , bahwa sel induk dapat diperoleh dari sejumlah besar individu manusia dan
meskipun ada tanda-tanda seleksi adaptif175–177. Salah satu contoh penting kera untuk memahami variabilitas di dalam dan antar spesies, dapat dibiakkan
adalah rekonstitusi pada tikus dari dua perubahan spesifik manusia menjadi residu dalam lingkungan yang terkendali, memungkinkan dilakukannya pengukuran
yang dilestarikan dalam FOXP2, sebuah protein yang diperlukan untuk kemampuan jangka waktu , dan dapat menerima perubahan. manipulasi genetik dan lainnya,
bicara manusia normal178 . Model ini memberikan bukti bahwa perubahan dan kondusif untuk penyaringan throughput tinggi (Gbr. 6b). Kualitas-kualitas
manusia mempengaruhi perilaku eksplorasi dan pembelajaran terkait dengan ini mengatasi keterbatasan model hewan pengerat, yang secara evolusi jauh
modifikasi pada neuron berduri menengah yang mengoordinasi jaringan kortiko-striatal163,179 . dengan manusia, dan perdebatan etis mengenai eksperimen dalam NHP.
berkerabat
Demikian pula, penelitian terbaru telah mulai mengeksplorasi konsekuensi Selain itu, sel induk memungkinkan perbandingan fenotipik pada tingkat seluler
fisiologis dari mutasi spesifik manusia modern pada model tikus dan garis dan molekuler pada tahap perkembangan dan kondisi lingkungan yang tidak dapat
sel109,180,181. Yang terakhir, model tikus telah digunakan untuk diatasi secara langsung pada model hewan.
menghubungkan inaktivasi gen CMAH spesifik manusia yang diperlukan Garis sel induk kera besar juga dapat berfungsi sebagai tempat
untuk sintesis asam N-glikolilneuraminat dengan perubahan respon imun182 penyimpanan sejumlah besar variasi genetik kera yang terjadi secara alami.
dan kelelahan otot183, yang berdampak pada sifat manusia. Studi tentang Misalnya, survei terhadap 79 genom kera menemukan lebih banyak
perubahan spesifik manusia pada model hewan dapat mengungkap efek dalam polimorfisme nukleotida tunggal dibandingkan survei serupa terhadap 2.504
konteks fisiologi organisme; namun, penelitian ini dibatasi oleh latar belakang genom manusia dari banyak populasi manusia66.185. Pada tingkat urutan
genetik non-manusia, teknik pemeliharaan hewan , dan rendahnya keluaran sistem genom, peningkatan variasi genetik di antara kera dan NHP lainnya telah
model. bermanfaat dalam menentukan peran yang dapat ditoleransi dan patogenik
dalam mengkode varian yang signifikansinya tidak pasti dalam genom
Model sel induk untuk eksperimen fungsional dalam konteks genetik manusia186. Eksplorasi serupa mengenai dampak variasi ini terhadap
dan seluler kera perkembangan fenotip sel selanjutnya dapat membantu mengungkap variasi
Sel induk menawarkan potensi untuk memodelkan perkembangan kera besar yang dapat ditoleransi dan patogen dalam regulasi gen dan proses
secara in vitro. Yang terdepan dalam bidang ini adalah penggunaan sel induk perkembangan. Selain itu, sel induk kera dapat berfungsi sebagai sumber
daya terbarukan yang dapat berkontribusi terhadap tujuan konservasi, dengan mendukun
untuk merekayasa sistem yang relevan secara fisiologis untuk mempelajari evolusi manusia

Mengulas artikel
a Studi fungsional dalam model non-manusia
Transgenik Tes reporter Model rekayasa genetika

Tikus Primata non-manusia
Tipe liar Lokus yang dimanusiakan Tipe liar Lokus yang dimanusiakan
Jelajahi perubahan genetik spesifik manusia
melalui pengenalan DNA manusia ke dalam Menilai manusia dan non-manusia Jelajahi perkembangan, fisiologi, sistem kekebalan, perilaku, dan lainnya
organisme model aktivitas pengaturan di seluruh jaringan ciri-ciri kompleks pada hewan dengan alel manusia atau leluhur di lokus tertentu
B Regulasi gen C Pengkodean protein
Evolusi yang dipercepat Penghapusan atau degradasi Duplikasi dan Salin variasi nomor
(perubahan nukleotida tunggal) (kehilangan)
divergensi (keuntungan)
Manusia
Simpanse
Kelompok luar
Contoh: HACNS1 Contoh: hCONDEL569 Contoh: ARHGAP11B Contoh: amilase

Uji reporter Uji reporter model NHP Belum diuji
Penguatan fungsi Hilangnya penambah yang dilestarikan Kadar protein yang lebih tinggi di
meningkatkan perkembangan dapat menyebabkan hilangnya androgen Duplikasi dan penyambungan baru kelenjar ludah meningkat
ekspresi GBX2 di ekspresi reseptor di penis meningkatkan proliferasi saraf pencernaan pati konsisten
ekstremitas distal, dengan domain tulang belakang mempengaruhi dan ukuran korteks, dengan kemungkinan dengan pertanian dan perubahan
kemungkinan implikasi morfologis perilaku seksual/sosial pengaruhnya terhadap fungsi otak pola makan pada manusia
Gambar 5 | Studi fungsional tentang perubahan genetik spesifik manusia. a, juga dapat diperkenalkan secara stabil ke tikus atau primata non-manusia (NHP)
Efek molekuler dari perubahan genetik spesifik manusia dapat diuji melalui melalui pendekatan rekayasa genetika. b,c, Contoh perubahan genetik pada
transgenesis organisme model. Dengan cara ini, segmen kecil DNA manusia dapat kera besar yang telah dikaitkan dengan fenotipe manusia melalui eksplorasi
dimasukkan ke dalam model dan efeknya dapat dipelajari dalam eksperimen eksperimental pada tikus dan model NHP. Biru mewakili wilayah pengatur
terkontrol. Misalnya, wilayah regulasi manusia dan non-manusia dapat diuji (bagian b), dan oranye mewakili varian pengkode protein (bagian c). Contoh-
menggunakan uji reporter dalam pengembangan embrio tikus. Perubahan khusus manusiacontoh ini dan lebih lanjut dapat ditemukan pada Tabel 1.
memungkinkan analisis kerentanan penyakit spesifik spesies, termasuk tropisme virus187, organ dan tidak dapat membentuk jaringan multilineage yang kompleks. Misalnya,
dan dengan mengizinkan penggunaan di masa depan yang tidak terduga sebagai bahan di sel induk dewasa dari usus telah digunakan untuk menghasilkan organoid epitel
kebun binatang beku188. usus (disebut 'enteroid'); namun, jaringan ini hanya terdiri dari tipe sel epitel dan
Dua kategori umum sel induk dapat digunakan untuk membedakan jenis sel tidak memiliki fitur sel penting lainnya pada usus191–194. Strategi kedua adalah
manusia. Pertama, banyak jaringan seperti usus, hati, dan otot menampung populasi memperoleh jenis sel yang terdiferensiasi (seperti fibroblas kulit atau limfosit darah)
sel induk atau sel progenitor, yang dapat diisolasi dari jaringan dan dikultur secara dari individu yang diteliti dan mengubah sel-sel ini menjadi sel induk berpotensi
in vitro dalam kondisi yang memungkinkan sel untuk berkembang biak sambil majemuk terinduksi (iPSCs) melalui pemrograman ulang sel195–198. iPSC
mempertahankan kapasitas diferensiasi spesifik jaringan189,190 . Sel induk ini kemudian dapat digunakan untuk berdiferensiasi, pada prinsipnya, menjadi semua
(sering disebut sel induk dewasa) dapat menghasilkan jenis sel tertentu dalam jenis sel tubuh.
jumlah terbatas

Mengulas artikel
Kemajuan besar telah dicapai dalam rekayasa jenis sel dan jaringan memastikan ketepatan sistem organoid untuk pemodelan fisiologi manusia
manusia dari iPSC dalam kultur189.199.200. Yang penting, iPSC dapat dan NHP235.
merekapitulasi variasi dalam ekspresi gen dan kromatin terbuka yang
dikaitkan dengan perbedaan genetik201–205, namun iPSC juga menampilkan Tinjauan studi komparatif iPSC
sumber variasi tambahan terkait dengan pemrograman ulang dan mutasi Generasi iPSC dari simpanse dan kera besar lainnya menyediakan sistem
yang diturunkan dari kultur sel206,207 , perubahan epigenetik208–210 , eksperimental yang dapat diterapkan untuk mengeksplorasi evolusi
perbedaan dalam keadaan pluripotensi211 dan bias pola intrinsik212, perkembangan manusia ('human evo-devo')236–239. Garis ini dan jalur iPSC
sehingga memerlukan ukuran sampel yang besar untuk studi perbandingan146. lainnya telah digunakan untuk mempelajari perbedaan pada berbagai tahap
Kami mencatat bahwa protokol kultur sel sebagian besar telah dibuat dan perkembangan di berbagai jaringan mulai dari potensi majemuk hingga
dioptimalkan menggunakan sel tikus atau manusia, yang dapat mempengaruhi perbandingan antar spesies.
diferensiasi terarah dari endoderm definitif, kardiomiosit, neuron, puncak saraf,
Penelitian di masa depan yang bertujuan untuk mengoptimalkan protokol di dan organoid otak. Bagian ini merangkum beberapa kemajuan utama dan
antara primata secara sistematis dapat mengurangi variasi di dalam dan antar mengusulkan bagaimana model organoid kompleks dan pendekatan sel
spesies, dan juga dapat menjelaskan kekhasan antara spesies dan tipe sel. tunggal saat ini dapat digabungkan untuk membedah spesialisasi perkembangan
manusia (Gbr. 7).
Model organoid untuk mempelajari evolusi
perkembangan manusia (human evo-devo) Membangun iPSC manusia dan kera
Jaringan manusia terdiri dari banyak jenis sel berbeda yang saling memberi Inovasi pemrograman ulang sel somatik menghasilkan kumpulan sumber
sinyal dan mengoordinasikan fungsi dari waktu ke waktu. Jaringan kompleks daya kera besar dan NHP iPSC yang pertama. Sebuah studi perintis yang
yang dapat mengatur dirinya sendiri, yang disebut organoid, dapat dihasilkan membandingkan garis iPSC manusia, simpanse, dan bonobo menyoroti
secara in vitro dari sel induk dewasa atau iPSC. Organoid merekapitulasi mobilitas retrotransposon yang lebih besar karena ekspresi A3B yang lebih rendah
beberapa aspek morfologi dan fungsional jaringan, dan digunakan untuk dan PIWIL2 dalam garis sel induk berpotensi majemuk NHP236. Pembuatan
memodelkan regenerasi dan perkembangan manusia di banyak jaringan, panel besar iPSC manusia dan simpanse melalui metode pemrograman
ulang bebas integrasi semakin memungkinkan perbandingan garis iPSC
misalnya kulit, retina, otak, hati, lambung, usus, ginjal dan lain-lain189.199.213.
Organoid juga dapat digunakan untuk mempelajari ciri-ciri spesifik manusia manusia dan simpanse secara berdampingan , ekspresi gen dan profil
dalam konteks jaringan manusia yang sedang berkembang (Gbr. 6d). Misalnya, metilasi DNA antar spesies239. Saat ini, hanya terdapat sedikit kera besar
organoid otak dapat memodelkan perluasan korteks dan fitur lain yang terkait dan individu NHP lainnya dengan garis iPSC (Tabel Tambahan S1), dan
dengan peningkatan kognisi145,214–218; serat otot dan teknik diferensiasi tulang kompleksitas genetik semua hominid masa kini tidak cukup ditangkap dalam
dapat digunakan untuk mengeksplorasi perubahan muskuloskeletal219; organoid repositori iPSC saat ini. Selain itu, pengangkutan jalur iPSC kera besar non-
usus kecil dan usus besar220 serta jaringan adiposa dapat menjadi model efek manusia melintasi perbatasan negara sangatlah sulit karena adanya undang-
metabolik dari inovasi pola makan dan memasak; puncak saraf dapat digunakan undang yang melarang perdagangan kera besar240. Oleh karena itu ,
untuk mengeksplorasi perubahan kraniofasial221; dan organoid kulit yang mengandungterdapat
rambut222kebutuhan besar akan lebih banyak jalur iPSC serta strategi untuk
menawarkan potensi untuk mempelajari perubahan morfologi rambut, kelenjar membuat jalur tersebut tersedia secara internasional. Meskipun demikian,
ekrin dan pigmentasi. garis iPSC yang ada telah digunakan untuk mengeksplorasi perbedaan
Mempelajari evolusi beberapa sifat manusia mungkin memerlukan ekspresi gen dalam berbagai tipe sel yang berdiferensiasi241–243 .
pemodelan interaksi antar sel yang tidak terdapat dalam organoid yang berpola
pada lapisan atau wilayah kuman tertentu. Misalnya, di dalam usus, jenis sel Rekapitulasi perbedaan spesies dalam ekspresi gen
dari berbagai lapisan kuman diperlukan untuk fungsi normal, dan organoid Asumsi utama studi komparatif iPSC adalah bahwa tipe sel yang
usus yang dikombinasikan dengan kultur sel puncak saraf kini dapat meniru terdiferensiasi secara in vitro akan merekapitulasi perbedaan spesies
gerakan kontraktil usus223. Demikian pula, menggabungkan nenek moyang yang berevolusi dalam fenotip molekuler dan seluler spesifik jaringan.
neuroglial enterik, mesenkim dan epitel mendukung perkembangan jaringan Namun, variasi teknis atau kondisi in vitro non-fisiologis dapat mengaburkan genotip
lambung dengan kelenjar epitel yang dikelilingi oleh lapisan otot polos yang keterkaitan fenotip. Studi pemetaan genetik pada tipe sel yang dibedakan dari
dipersarafi224. Di otak, sebuah penelitian awal merekapitulasi interaksi antara iPSC dari panel besar individu manusia mendukung penggunaan sistem in
perkembangan hipotalamus dan ektoderm non-neural untuk menghasilkan vitro untuk mempelajari kontrol genetik terhadap regulasi gen, meskipun ada
jaringan hipofisis fungsional yang dapat mempengaruhi fisiologi dan perilaku sumber teknis yang bervariasi244,245. Namun, validasi lebih lanjut dari studi
tikus225. Penambahan mikroglia dan sel vaskular mungkin penting untuk komparatif iPSC antarspesies memerlukan pembentukan protokol diferensiasi
mensimulasikan interaksi neuro-imun dan meningkatkan pematangan iPSC dengan pola yang konsisten antar spesies dan akses ke sampel jaringan
saraf226,227. Yang terakhir, perakitan organoid kortikal baru-baru ini, dengan primer yang sebanding dari berbagai spesies.
kultur otak belakang atau sumsum tulang belakang dan otot rangka membentuk
sirkuit saraf yang mampu menimbulkan kontraksi otot secara in vitro228,229, Optimalisasi diferensiasi dan maturasi kardiomiosit di seluruh lini iPSC
memberikan model konektivitas kortikospinal, suatu sifat yang berubah baru- dari sembilan individu manusia dan sepuluh simpanse memungkinkan
baru ini dalam evolusi manusia. Kumpulan organoid yang lebih kompleks perbandingan perbedaan ekspresi gen dalam organ dewasa.
mungkin diperlukan untuk memodelkan hubungan yang dihipotesiskan antara Hebatnya, kardiomiosit yang diturunkan dari iPSC merekapitulasi setengah dari
otak kita yang lebih besar5, pola makan yang berbeda230 , saluran pencernaan yang lebih pendek21,231
perubahan ekspresi gen yang diamati antara jantung manusia dan simpanse,
dan kecenderungan untuk menyimpan energi dalam jaringan adiposa putih131. dengan spesifisitas yang lebih tinggi untuk perubahan yang berevolusi di jantung
Sistem organoid juga mempunyai keterbatasan: sering kali menunjukkan dibandingkan di jaringan lain241. Demikian pula, penelitian terhadap organoid otak
peningkatan stres metabolik, maturasi yang terbatas, dan tingkat variasi yang dari sepuluh individu manusia dan delapan simpanse menunjukkan tumpang tindih
lebih tinggi dibandingkan perkembangan normal215.232.233. Namun, hal ini ekspresi gen yang berbeda secara signifikan dibandingkan dengan yang diamati
semakin banyak diterapkan pada penelitian biomedis, pengobatan translasi, pada sel kortikal manusia dan kera yang sedang berkembang215, dengan 85%
dan biologi evolusi102,184,234 . Perbandingan dengan atlas referensi sangat penting
dari perubahan ini spesifik pada sel kortikal turunan iPSC dibandingkan dengan fibroblas atau i

Mengulas artikel
A B Manusia Fibroblas kulit
Simpanse Limfosit darah
Bonobo
Gorila timur Program ulang
Gorila barat menuju kemajemukan
Tapanuli orangutan
Orangutan di Kalimantan
iPSC kera
orangutan sumatera
besar
Owa
Kegunaan sel dan jaringan yang diturunkan dari
iPSC • Khusus untuk individu • • Penyaringan dengan

Pengukuran perjalanan waktu • throughput
Lingkungan terkendali tinggi. • Dapat diatur secara genetis
C
Leluhur lokus manusia Memanusiakan lokus simpanse
CRISPR–Cas
g1 g2
iPSC yang diedit iPSC yang diedit
Donor leluhur Urutan donor
urutan manusia
Hu = Manusia
An = Leluhur Wt =
An/An An/Berat Berat/Berat Berat/Berat Hu/Berat Hu/Hu
Tipe liar (misalnya individu
manusia atau simpanse)
D Otak besar dan peningkatan kognisi

• Ekspansi neokorteks •
Biologi sel nenek moyang •
Organoid otak Jumlah neuron •
Sistem
Pembentukan sinapsis •
Potensi
Elektrofisiologi •
Perkembangan ontogeni • Waktu
Neuron/astrosit/mikroglia/
oligodendrosit pematangan • Fisiologi
neuron • Pembentukan
sinaps
Komposisi tubuh/perubahan muskuloskeletal

Serat otot • Proporsi kedutan lambat/cepat •
Biologi sel otot
Osteoblas/osteoklas/kondrosit
• Kepadatan
tulang • Perbedaan pola •
Pembentukan tulang rawan
iPSC kera besar
Diet dan memasak
Organoid usus • Persistensi laktase •

Manusia Respon pola makan/mikrobiota
• Panjang usus
Adiposit • Evolusi metabolisme •

Rasio lemak putih/krem/coklat
Simpanse/
bonobo
Morfologi kraniofasial
Puncak saraf
Gorila • Perubahan regulasi gen •
Perbedaan pola
Orangutan Kera telanjang
Organoid kulit yang mengandung rambut • Penurunan ketebalan rambut •

Pigmentasi rambut/kulit
Siamang
Perbandingan kera besar, primata lain, dan mamalia

Mengulas artikel
Gambar 6 | Organoid kera besar untuk mengeksplorasi evolusi dan wilayah antara lokasi target digantikan oleh rangkaian donor yang disuplai secara
perkembangan sifat-sifat manusia. a, Gambar pensil yang mengkonsep organoid eksogen. d, iPSC kera besar dapat digunakan untuk mengeksplorasi fenotipe manusia
yang dihasilkan dari sel induk simpanse. b, Sel induk berpotensi majemuk terinduksi modern. Ditunjukkan contoh sistem model in vitro manusia yang tersedia saat ini
(iPSCs) dapat dihasilkan dari kera besar, yang dapat digunakan untuk membedakan (panah, sistem) dan potensi untuk mengeksplorasi dan memahami sifat spesifik
beragam jenis sel atau jaringan organoid 3D dalam lingkungan kultur terkontrol yang manusia (bintang, potensi). Sistem sel induk dan organoid tersebut dapat diterapkan
dapat merekapitulasi aspek perkembangan dan fisiologi kera besar146. c, Jalur iPSC pada kera besar, primata, dan mamalia lainnya, untuk mengeksplorasi fisiologi molekuler,
yang difungsikan dapat digunakan untuk leluhurisasi manusia atau humanisasi iPSC kera seluler, dan jaringan manusia dalam lingkungan yang terkendali.
di lokasi yang ditargetkan. Ditampilkan adalah strategi skema menggunakan pengeditan Karya seni di bagian a, gambar milik EG Triay. Gambar organoid kulit pada bagian d
genom CRISPR-Cas untuk menargetkan lokus endogen menggunakan pasangan RNA pemandudiadaptasi dari
(g1 dan g2), ref. 222, Springer Alam Terbatas.
dimana
Penelitian lebih lanjut mengungkapkan tumpang tindih gen saraf divergen yang Penelitian in vitro ini menunjukkan bahwa mekanisme yang mendasari perubahan
terdeteksi pada model organoid dengan gen yang diamati pada jaringan manusia heterokronis dapat dipelajari pada neuron manusia dan kera besar lainnya dalam
dewasa dan simpanse145. Bersama-sama, temuan ini mendukung penerapan tipe lingkungan terkendali.
sel yang diturunkan dari iPSC untuk studi evo-devo manusia yang deskriptif dan
fungsional. Perbandingan puncak saraf dan sel turunan mesoderm
Sel puncak saraf berkontribusi pada ciri-ciri ikonik manusia, termasuk modifikasi
Perbandingan perkembangan dan pematangan saraf morfologi wajah dan laring. Studi epigenomik sel puncak saraf kranial yang berasal
Diferensiasi neuron dalam kultur penganut 2D dan protokol organoid otak 3D dari iPSC manusia dan simpanse mengungkapkan bahwa lebih dari 10% kandidat
memungkinkan studi perbedaan spesies dalam perkembangan dan pematangan peningkat menunjukkan bias spesies dalam aktivitas yang diprediksi221. Meskipun
saraf. Kombinasi kultur kortikal 2D dan 3D serta uji pencampuran antarspesies rata-rata mengandung sedikit perbedaan urutan , kandidat peningkat ini diperkaya
menunjukkan bahwa ukuran korteks serebral primata kemungkinan setidaknya karena tumpang tindih dengan HAR, dengan penyisipan retrovirus endogen dan
diatur sebagian secara otonom sel pada tingkat keluaran klonal dari sel progenitor dengan gangguan pada subset motif faktor transkripsi yang aktif dalam sel puncak
kortikal individu218. Menggabungkan pencitraan langsung dan pengurutan RNA saraf221. Analisis transgenik sementara lebih lanjut mengungkapkan pengembangan
sel tunggal (scRNA-seq) mengungkapkan durasi prometafase-metafase yang lebih domain kraniofasial di mana peningkat yang bias spesies aktif, namun masih sulit
lama pada nenek moyang saraf manusia dibandingkan dengan simpanse dan untuk menunjukkan bahwa peningkat individu mempengaruhi fitur kraniofasial
pandangan sekilas tentang perbedaan ekspresi gen pada nenek moyang217. spesifik manusia. Sebagai pelengkap iPSC dan model mutasi individu pada hewan,
analisis scRNA-seq organoid manusia dan simpanse dari 18 garis iPSC dan korteks studi tentang arsitektur genetik struktur wajah manusia memberikan peluang untuk
kera primer mengidentifikasi gen yang diekspresikan secara berbeda dalam sel glial mengeksplorasi apakah gen dan peningkat yang sama mempengaruhi variasi di
radial dan sel neuron , menyoroti peningkatan aktivasi jalur pensinyalan PI3K-AKT- antara manusia248. Selain itu, penelitian terhadap jalur iPSC yang diturunkan dari
mTOR pada sel glial radial luar manusia dibandingkan dengan simpanse dan pasien dapat membantu menginformasikan mekanisme perkembangan kraniofasial
memvalidasi perbedaan yang diamati pada jaringan primer manusia dan kera215. manusia yang normal.
Penelitian selanjutnya lebih lanjut mengungkapkan bahwa fitur pengaturan gen yang
mendasari ekspresi gen spesifik spesies terkait dengan aksesibilitas kromatin Sebagai contoh, sebuah penelitian baru-baru ini mengeksplorasi perubahan regulasi
diferensial antara tipe sel manusia dan simpanse. Studi ini juga memberikan contoh gen dan fungsi seluler dalam panel besar sel krista saraf yang diturunkan dari iPSC
bagaimana perpotongan tanda tangan evolusi seperti alel spesifik manusia, HAR, dari pasien dengan penghapusan dan duplikasi wilayah Williams-Beuren pada
lokus sapuan selektif, dan SNC tetap dengan fitur regulasi dan ekspresi gen yang kromosom 7 yang menunjukkan dismorfisme wajah yang berbeda249. Studi ini
diselesaikan tipe sel memberikan kandidat untuk eksperimen lanjutan dalam sistem mengidentifikasi remodeller kromatin BAZ1B sebagai hal yang penting untuk
terkontrol ini145. Studi komparatif lain yang berfokus pada titik waktu awal migrasi dan induksi sel puncak saraf dan menemukan bahwa gen yang dipengaruhi
perkembangan organoid otak menunjukkan adanya perubahan waktu transisi sel oleh dosis BAZ1B diperkaya untuk perubahan regulasi yang berkembang dalam
neuroepitel ke glia radial dan menyarankan peran dinamika ZEB2 dalam proses evolusi manusia baru-baru ini249, mendukung hipotesis bahwa hipofungsi puncak
ini214. Selain itu, overekspresi dan penghapusan NOTCH2NLA spesifik manusia saraf mungkin mempengaruhi kraniofasial manusia. evolusi250.
pada organoid kortikal konsisten dengan penelitian pada tikus yang menunjukkan Kerentanan khusus manusia juga dapat dieksplorasi dengan iPSC.
bahwa duplikat gen ini menunda diferensiasi saraf, yang dapat berkontribusi pada Misalnya, manusia lebih mungkin menderita aterosklerosis, yang
perluasan nenek moyang saraf pada manusia171. dapat menyebabkan iskemia miokard, sedangkan simpanse dan
kera besar lainnya lebih mungkin mengalami fibrosis miokard251–253.
Dengan mengekspos kardiomiosit matang yang berasal dari iPSC dari
kedua spesies ke kondisi oksigen normal dan rendah sepanjang waktu,
Model sel induk selanjutnya dapat mengungkapkan perbedaan dalam sistem in vitro komparatif memungkinkan pengukuran respons yang
pematangan dan fungsi saraf. Perbandingan antara manusia, simpanse, dan bonobo dilestarikan dan spesifik spesies dalam ekspresi gen242. Sebagian besar
menunjukkan perbedaan dalam migrasi saraf dan keterlambatan pematangan respons ekspresi gen (~75%) dipertahankan, namun penulis mengidentifikasi
neuron piramidal kortikal manusia246. Secara khusus, transplantasi campuran sel respons spesifik manusia, termasuk induksi RASD1, gen yang juga
saraf yang diturunkan dari iPSC manusia dan simpanse langsung ke korteks tikus diregulasi pada iskemia miokard manusia, menyoroti konsekuensi molekuler
memberikan lingkungan yang relevan secara fisiologis untuk membandingkan berbeda yang dapat memengaruhi kerentanan penyakit manusia. Selain itu,
perbedaan pematangan spesies, mengungkapkan bahwa sel manusia mengalami gen respons yang dilestarikan menunjukkan tumpang tindih yang kuat
peningkatan arborisasi dendritik dan jumlah tulang belakang dibandingkan dengan dengan gen penyakit kardiovaskular manusia. Bersama-sama, temuan ini
sel saraf lainnya. sel simpanse 8-19 minggu setelah transplantasi. menunjukkan bahwa sifat dinamis dari model iPSC komparatif dapat
Studi lain menggunakan ekspresi berlebih neurogenin 2 (NGN2) untuk dengan memungkinkan diseksi mekanisme penyakit spesifik manusia yang bergantung pada k
cepat mengubah iPSC menjadi campuran neuron rangsang yang bertujuan untuk
memisahkan perbedaan siklus sel dari perbedaan pematangan neuron pasca- Menyatukan iPSC untuk mempelajari divergensi peraturan cis
mitosis . Studi ini melaporkan bahwa gen yang terlibat dalam pengembangan Studi perbandingan regulasi gen pada tipe sel turunan iPSC
dendrit dan sinapsis diekspresikan lebih awal pada simpanse dan bonobo memungkinkan penentuan perubahan regulasi gen pada tipe sel yang
dibandingkan pada manusia, tidak bergantung pada perbedaan siklus sel, dan sebelumnya tidak dapat diakses, namun menentukan perubahan mana
yang disebabkan
neuron manusia menunjukkan akson yang lebih panjang pada tahap selanjutnya dari diferensiasi oleh mutasi regulasi cis, seperti perubahan elemen penambah,
in vitro247.

Mengulas artikel
Transformasi sel yang

berdiferensiasi menjadi 2006
sel induk berpotensi Transformasi sel yang
majemuk (tikus)195 berdiferensiasi menjadi sel
2007 induk berpotensi majemuk

(manusia)196.197
Generasi iPSC simpanse dan

2013 bonobo236
Generasi iPSC
gorila, bonobo, dan
primata non-
2014
manusia238
Panel tambahan
2015
kera iPSCs239
Jaringan
2016 Jaringan otak218 otak217
Puncak saraf221
Endoderm243 Kardiomiosit241 2018
Neuron kortikal dan

Organoid
Regulasi gen jaringan tikus
Kardiomiosit eQTL
242 2019 246 kortikal dan
otak145 transplantasi
jaringan primer215
Neurosfer328
2020
Neuron yang
diinduksi Ngn2247
Fusion iPSCs — jaringan kortikal, puncak saraf216,256 2021 Neuroepitel awal214
Gambar 7 | Tonggak sejarah dalam penggunaan sel induk kera besar untuk mengeksplorasi kera besar untuk mengeksplorasi perkembangan spesifik manusia. Referensi tambahan. 328. eQTL,
fisiologi manusia yang unik. Gambar tersebut menunjukkan garis waktu pencapaian penggunaan sel induk ekspresi lokus sifat kuantitatif; iPSC, menginduksi sel induk berpotensi majemuk.
versus perubahan trans-regulasi, seperti perubahan dosis faktor garis tetap menantang, dan analisis komparatif perilaku sel terbatas
transkripsi, masih merupakan tantangan. Penggabungan iPSC manusia dalam model ini karena sel tetraploid menunjukkan perbedaan genotip
dan simpanse dapat membantu membedah mekanisme divergensi dan fenotipik dari sel diploid, termasuk aneuploidi umum, peningkatan
regulasi cis versus trans dengan membentuk garis sel allotetraploid di ukuran sel dan perubahan laju pertumbuhan. Meskipun demikian,
mana genom dari kedua spesies berbagi lingkungan trans yang sama . dikombinasikan dengan tanda-tanda divergensi dan adaptasi urutan
Dengan analogi dengan studi klasik hibrida F1 organisme254, genom, garis sel ini memberikan jembatan untuk mengidentifikasi
perbedaan dalam ekspresi transkrip alel manusia dan simpanse dapat perubahan urutan sebab akibat yang mempengaruhi regulasi gen.
dikaitkan dengan perubahan regulasi cis dan dipisahkan dari faktor Yang penting, penelitian yang memadukan materi manusia dan
perancu yang terkait dengan waktu perkembangan atau artefak teknis. hewan memerlukan komunikasi yang hati-hati untuk membangun dan
Penelitian terbaru telah menggunakan sel allotetraploid untuk menjaga kepercayaan masyarakat terhadap sains . Istilah seperti 'hibrida'
mengidentifikasi kandidat perubahan regulasi cis pada iPSC, sel puncak dan 'orang tua' yang digunakan dalam studi organisme klasik, dan dalam
saraf, dan sel garis keturunan saraf, mengungkap tipe sel kandidat, seperti model hibrida sel somatik, berisiko menimbulkan hubungan reproduksi
astrosit dengan pengayaan perubahan regulasi cis, dan gen kandidat, seperti yang tidak ada. Istilah-istilah ini bisa menyesatkan karena adanya
EVC2 , yang mungkin mempengaruhi perkembangan kraniofasial216,255,256. hubungan genetik yang erat antara manusia dan simpanse, serta potensi
Yang penting, mengisolasi perubahan trans-regulasi masih memerlukan pola pengembangan sel induk yang berpotensi majemuk. Tata nama hibrida
dan diferensiasi yang konsisten dari garis kontributor manusia dan simpanse, reproduksi juga tidak memperhitungkan kemungkinan tambahan kultur in
termasuk sel autotetraploid manusia-manusia dan simpanse-simpanse, vitro, seperti garis sel yang menyatu yang berisi genom lengkap tiga spesies kera25
dengan nasib yang serupa dengan sel autotetraploid yang menyatu. Hal ini Oleh karena itu, sebuah tim dengan keahlian di bidang iPSC, pengembangan,
karena pola yang tidak sesuai target dan perbedaan batch dapat mengacaukan perubahan trans dan bioetika baru-baru ini mengusulkan pedoman untuk tata nama
genetika, hukum
peraturan. Namun, kultur dan diferensiasi sel ini efisien ilmiah terstruktur untuk menggambarkan garis sel berpotensi majemuk yang menyatu dan

Mengulas artikel
turunan berdasarkan spesies penyumbang, ploidi, kandungan kromosom seks dan Sebagai peringatan umum di lapangan, pengeditan gen dapat menimbulkan
jenis sel, serta terminologi yang netral secara reproduktif yang dapat diakses oleh efek yang tidak sesuai target, dan pembentukan garis klon dapat menyebabkan
masyarakat257. Dalam proposal ini, fusi sel akan digambarkan sebagai garis sel variasi teknis tambahan dalam perilaku sel antar klon265,266. Peringatan lain untuk
komposit yang dapat bersifat allotetraploid atau autotetraploid dan berasal dari sel studi penyuntingan gen terhadap perubahan evolusioner adalah bahwa nenek moyang trans
kontributor. Nomenklatur ini dapat menyampaikan dengan lebih tepat apa yang lingkungan tidak dapat dimodelkan secara tepat dalam sel yang masih
dilakukan dalam eksperimen fusi sel dan membatasi kemungkinan reaksi publik ada. Namun, pengenalan varian manusia modern pada iPSC simpanse
atau hukum yang timbul dari miskomunikasi, seperti yang terjadi di masa lalu258. yang secara alami mengandung genotipe leluhur di lokasi target dapat
memungkinkan eksperimen timbal balik terhadap leluhurisasi sel manusia.
Hal ini serupa dengan menyelamatkan fenotipe mutan dalam model
Pendekatan genetik baru penyakit untuk lebih mendukung bahwa mutasi tersebut bersifat penyebab.
Sistem kultur yang dapat merekapitulasi perkembangan dan fisiologi primata Yang terakhir, gudang besar jalur iPSC manusia menyimpan katalog
secara in vitro telah memungkinkan para peneliti membandingkan karakteristik ekstensif Neanderthal, Denisovan , dan alel kuno lainnya, dan sumber
molekuler perkembangan antar spesies. Salah satu tantangan utamanya adalah daya ini menyediakan beragam latar belakang genetik dan lingkungan
melengkapi perbandingan deskriptif ini dengan eksperimen fungsional yang trans tambahan untuk menguji konsekuensi mutasi genetik pada sel dan jaringan yan
dapat secara meyakinkan menghubungkan perubahan genetik spesifik manusia Oleh karena itu, pengeditan genom pada model sel induk manusia dan kera
dengan dampak perkembangan dan fisiologis yang ditimbulkannya. Selain itu, memberikan pendekatan yang mudah dipahami untuk memahami perubahan
tidak seperti rangkaian manusia modern dan kera besar lainnya, yang dapat genetik yang membedakan manusia dari kera masa kini dan dari hominin purba lainnya.
dipelajari dalam konteks selulernya untuk mengetahui jenis sel yang semakin
beragam , efek fungsional dari rangkaian yang unik pada populasi nenek moyang Layar CRISPR – Cas dengan resolusi sel tunggal
atau populasi yang punah hanya dapat diselidiki secara eksperimental dengan Metode analisis sel tunggal memungkinkan bypass pembuatan garis klonal untuk
memasukkan rangkaian ini secara artifisial ke dalam populasi. sel. Alat-alat baru mengukur beberapa fenotipe137. Misalnya, gRNA dapat dimasukkan ke dalam sel
untuk modifikasi genetik kini memungkinkan para peneliti mempelajari perubahanpengekspres Cas secara mosaik, dan transkriptom atau fitur seluler lainnya dapat
spesifik manusia yang memisahkan kita dari manusia purba atau nenek moyang manusia-simpanse.
diurutkan per sel bersama dengan gRNA yang diekspresikan atau kode batang
terkait. Desain eksperimental ini memungkinkan genotipe kontrol dan mutan dinilai
Sistem CRISPR–Cas untuk mengeksplorasi varian spesifik manusia dalam organoid atau populasi sel yang sama. Pendekatan ini dapat ditingkatkan
Nuklease Cas yang dipandu RNA adalah alat yang ampuh untuk menginterogasi dengan memasukkan kumpulan gRNA dan protein Cas ke dalam sel sehingga
sistem kultur ini dan menghubungkan genotipe dengan fenotipe. Nuklease setiap sel mengekspresikan gRNA yang berbeda. Transkriptom dan gRNA dapat
CRISPR–Cas hadir dalam berbagai tipe alami dan rekayasa sintetik, memungkinkan diukur per sel sehingga banyak perubahan yang ditargetkan dapat diuji dalam
beragam modifikasi genom dan epigenom259. Alat CRISPR saat ini terdiri dari eksperimen yang sama dengan resolusi sel tunggal, memberikan pengaturan
nuklease, nickase, editor basa, aktivator, represor, metilator, asetilator, dan terkontrol untuk membandingkan seluruh gangguan267–269. Skrining CRISPR –
perekam137. Alat-alat ini dapat digunakan untuk mengeksplorasi kehilangan atau Cas dengan sekuensing sel tunggal dalam organoid yang diturunkan dari iPSC
perolehan fungsi, efek regulasi cis, atau CNV melalui modifikasi konstitutif atau telah diterapkan untuk mempelajari keputusan nasib sel dalam organoid manusia270
yang dapat diinduksi. Banyak dari efektor ini telah diperkenalkan ke beragam jenis dan mewakili jalur yang menjanjikan untuk mengeksplorasi hubungan genotipe-
sel dan organoid manusia. Ketika dikombinasikan dengan iPSC kera besar yang fenotip seluler spesifik manusia.
juga mengekspresikan mesin CRISPR-Cas, garis yang dihasilkan dapat digunakan Meskipun demikian, masih ada beberapa hal yang perlu diperhatikan, termasuk
untuk mengeksplorasi fungsi alel manusia, kera, dan leluhur (Gbr. 6c). Teknik heterogenitas sel dalam organoid, tantangan mempelajari fenotip ekstrinsik sel
seperti 'pengeditan utama' selanjutnya dapat memungkinkan manipulasi basis dalam kultur yang dikumpulkan, tantangan untuk mencocokkan keberadaan gRNA
tunggal menjadi lebih terukur260. Selain itu, strategi untuk penghapusan yang tepat dengan pengeditan on-dan off-target oleh Cas9 nuclease dan keterbatasan dari
menggunakan dua RNA pemandu (gRNA) memungkinkan penghapusan yang fenotipe sejauh ini untuk transkripsi. Strategi untuk meningkatkan throughput pengurutan sel271
ditargetkan pada wilayah regulasi cis261,262 . atau menggunakan pengurutan in-situ berbasis gambar untuk memberikan konteks spasial272.273,
merupakan teknologi yang menjanjikan untuk mempelajari perubahan spesifik pada manusia.
Represor dan nuklease berbasis CRISPR telah digunakan untuk mempelajari
perubahan evolusioner manusia. Misalnya, penelitian baru-baru ini menggunakan Analisis sistematis perubahan genetik spesifik manusia
bentuk Cas9 yang tidak aktif secara katalitik yang digabungkan dengan domain Uji reporter paralel besar-besaran (MPRA) dan pengurutan wilayah regulasi
represif KRAB (dCas9–KRAB) untuk menetapkan bahwa ekspansi VNTR non- aktif yang menyalin sendiri (STARR-seq) dapat digunakan untuk mempelajari
kode yang spesifik manusia dan polimorfik mengatur gen ZNF558 di cis di iPSCs, pengaruh varian genetik yang berevolusi baru-baru ini terhadap aktivitas regulasi cis.
untuk menunjukkan bahwa ZNF558 mengatur gen hilir SPATA18 dalam trans di Pendekatan ini melibatkan kloning kandidat sekuens akting cis dalam skala besar
iPSCs dan sel garis keturunan saraf, dan menyarankan peran dalam homeostasis ke dalam vektor ekspresi gen274–276 . Paling umum, pendekatan ini telah
mitokondria dan waktu perkembangan263. Dalam contoh lain, penyuntingan gen diterapkan untuk mempelajari kandidat elemen penambah dengan mengkloning
dengan Cas9 yang aktif nuklease digunakan untuk mengeksplorasi dampak rangkaian yang diamplifikasi atau disintesis dengan PCR berdekatan dengan
substitusi asam amino spesifik manusia modern dalam NOVA1 pada haplotipe promotor minimal dan menggunakan kode batang, termasuk rangkaian itu sendiri,
dengan bukti seleksi terkini. Organoid kortikal manusia yang homozigot untuk untuk mengukur pengaruh rangkaian, dan varian genetiknya, pada reporter.
varian kuno menunjukkan perbedaan dalam ekspresi gen dan penyambungan, dan ekspresi. Namun, pendekatan serupa juga dapat digunakan untuk mempelajari
organoid yang homozigot untuk varian kuno serta organoid heterozigot untuk varian tingkat regulasi cis lainnya seperti penyambungan dan penerjemahan277–279.
kuno dan alel nol menunjukkan perubahan perkembangan dramatis pada tingkat Baru-baru ini, penelitian telah membandingkan peningkat hati primata manusia
perilaku sel dan struktur organoid264. Eksperimen di masa depan dapat dan leluhur dalam hepatosit yang diabadikan280, substitusi spesifik manusia dalam
mengevaluasi mekanisme seluler dan kontroversi seputar rincian metodologi265,266. sel induk saraf281, varian introgresi dalam sel imun282, varian spesifik manusia
modern dalam iPSC, progenitor saraf dan osteoblas tulang283 , dan HAR pada
nenek moyang saraf manusia dan simpanse149.

Mengulas artikel
Glosarium
Manusia modern secara anatomi Wilayah percepatan manusia Neanderthal Sapuan selektif
Manusia purba dengan ciri-ciri morfologi yang (HAR). Segmen genom manusia di mana Neanderthal (Homo neanderthalensis) adalah Proses dimana mutasi yang menguntungkan (dan
termasuk dalam kisaran variasi yang diamati pada genom referensi non-manusia menunjukkan hominin kuno yang diperkirakan hidup di varian lain dalam ketidakseimbangan keterkaitan
manusia masa kini. konservasi lintas spesies yang kuat, namun Eropa dan barat daya hingga Asia Tengah antara dengannya) meningkat frekuensinya
garis keturunan manusia menunjukkan banyak 40.000 hingga dalam suatu populasi. Hal ini berfungsi untuk
substitusi. 400.000 tahun yang lalu. mengurangi jumlah
Menyeimbangkan seleksi heterozigositas diamati pada individu dalam
Ketika dua atau lebih alel dipertahankan secara Penghapusan yang dilestarikan oleh manusia Rekombinasi homolog non- populasi.
aktif dalam suatu populasi atau (hCONDEL). Kawasan yang alelik

spesies, melalui proses seperti heterozigot dikonservasi untuk primata dan mamalia Rekombinasi genetik pada non-alelik Perubahan nukleotida tunggal
yang memiliki keunggulan, seleksi yang namun telah dihapus posisi dengan homologi tinggi baik pada kromosom (SNC). Nukleotida tunggal yang bersifat
bergantung pada frekuensi, atau pada manusia. yang sama atau berbeda itu tetap atau sangat lazim (misalnya, 99%) di
tekanan seleksi variabel. dapat menyebabkan duplikasi dan penghapusan. seluruh populasi manusia saat ini dan
Penyortiran garis keturunan tidak lengkap berbeda dari semua hominid lainnya.
Peraturan Cis (ILS). Ketika variasi leluhur terjadi Organoid

Urutan DNA non-coding yang berada pada dipertahankan dalam spesies keturunan Massa sel atau jaringan 3D yang dapat melakukan self-
molekul DNA yang sama setelah peristiwa spesiasi. Hal ini menyebabkan mengatur in vitro dan merekapitulasi aspek Urutan RNA sel tunggal
(intramolekul) sebagai gen yang beragamnya alel pada keturunannya perkembangan, organisasi dan/atau fungsional (scRNA-seq). Kuantifikasi mRNA dari satu sel
diaturnya (misalnya, promotor, peningkat, populasi untuk bersatu lebih dalam dibandingkan jaringan primer menggunakan berbagai metode isolasi sel, sering
isolator, atau peredam suara). peristiwa spesiasi sebelumnya. atau mitra organ. kali melibatkan mikrofluida dan generasi
berikutnya
Salin varian nomor Sel induk berpotensi majemuk yang Gen ortologis pengurutan.
(CNV). Ciri-ciri genom, seringkali gen, diinduksi Gen homolog pada spesies berbeda yang berasal
yang mempunyai perbedaan jumlahnya (iPSC). Sel yang telah diprogram dari gen yang sama pada nenek moyang terbaru Trans-regulasi
paralog antar individu ulang menjadi keadaan berpotensi majemuk Urutan DNA yang mengkode suatu molekul
atau spesies. seperti embrio dari sel somatik (biasanya dari dua spesies. (misalnya, faktor transkripsi atau faktor
limfosit atau fibroblas) yang dapat berdiferensiasi penyambungan) atau bertindak sendiri
Penghapusan menjadi banyak jenis sel. Pleiotropik (misalnya, penambah trans-akting) untuk
Wilayah yang telah dihilangkan dan tidak lagi Berkaitan dengan pleiotropi, yaitu ketika suatu menjalankan fungsi pada DNA jauh lainnya.
ada dalam genom suatu individu, populasi, Sisipan lokasi dalam genom (misalnya, posisi dasar,
spesies, atau klade. Fragmen DNA, mulai dari satu pasangan elemen pengatur, atau gen) memiliki lebih dari Tandem bilangan variabel
basa hingga banyak megabasa, yang telah satu fungsi atau sifat yang terkait dengannya. berulang
ditempatkan ke dalam fragmen DNA kedua. (VNTR). Lokasi genom yang terdiri dari
Denisovan nukleotida yang sama
Hominin kuno yang ada di sana Seleksi positif urutan berulang secara head-to-tail. Seringkali
adalah informasi anatomi yang terbatas Terintrogresi Ketika varian yang menguntungkan wilayah ini sangat bervariasi baik antar spesies
diketahui, sebagian besar dari DNA mereka. Berkenaan dengan introgresi, yaitu penggabungan meningkat frekuensinya dalam suatu maupun di dalam suatu spesies.
Mereka diperkirakan pernah hidup di Asia, dengan alel dari spesies lain melalui hibridisasi dan populasi.
bukti yang mendukung kisaran tanggal setidaknya penyilangan balik yang berulang.
76.000–160.000 tahun yang lalu. Pseudogen

Suatu wilayah DNA yang baru-baru ini menjadi
Hominin Reporter paralel yang sangat besar gen, tetapi mengandung mutasi yang tidak
Semua manusia masa kini serta wujud tes aktif.
manusia nenek moyang yang terjadi (MPRA). Sebuah alat eksperimental yang
setelah berpisah dengan simpanse. memungkinkan ribuan elemen pengatur genetik Duplikasi segmental
dan variannya terbentuk Wilayah genom yang telah diduplikasi dan ada
secara bersamaan disaring untuk aktivitas sebagai beberapa salinan paralog yang sangat mirip
pengaturan gen. dalam genom.
Studi-studi ini telah menyoroti kandidat mutasi spesifik manusia Pendekatan lain untuk eksperimen skala populasi adalah dengan
dengan efek regulasi yang signifikan, jalur yang diperkaya untuk membedakan kumpulan iPSC dari banyak individu atau spesies secara
perubahan regulasi cis, dan terbatasnya pengaruh lingkungan trans bersamaan dan untuk menguraikan individu asal menggunakan metodologi
spesifik spesies terhadap aktivitas regulasi cis. Yang penting, scRNA-seq284,285 . Pendekatan ini baru-baru ini diterapkan di seluruh lini sel
pendekatan ini, baik menggunakan plasmid episomal atau integrasi manusia untuk mempelajari diferensiasi neuron endoderm285 dan
acak, tidak memungkinkan mutasi dipelajari pada lokus endogen dan konteks kromatinnya.
dopaminergik286 , sehingga memungkinkan keterkaitan varian genetik dengan ekspresi g

Mengulas artikel
profil dalam tipe sel yang ditentukan. Pendekatan gabungan ini dapat asal-usul sambil memajukan tujuan biomedis dan konservasi spesies.
diperluas ke kera besar dalam studi filogeni dalam cawan untuk Pendekatan komunitas dapat mencerminkan dan melengkapi upaya yang
mengisolasi perubahan intrinsik sel di lingkungan umum. Pada akhirnya, sedang berlangsung untuk mengkarakterisasi keragaman genom dan
pendekatan baru ini memungkinkan analisis sistematis terhadap fenotipik manusia, seperti Proyek 1000 Genom, proyek Genotipe –
konsekuensi molekuler dari sebagian besar SNC spesifik manusia pada beragam jenis
Ekspresi sel1 . (GTEx) dan proyek HCA. Upaya-upaya internasional
Jaringan
ini telah mempertemukan kelompok-kelompok besar peneliti dan
Kesimpulan dan perspektif masa depan mengatasi banyak tantangan teknologi, organisasi, kebijakan dan etika
Memahami bagaimana kita menjadi manusia adalah pertanyaan mendasar yang dalam mensurvei keanekaragaman manusia. Demikian pula, portal data
didekati dari berbagai perspektif ilmiah dan filosofis. Di sini, kami menjelaskan bersama, alat analisis, dan lini sel terbarukan dapat menyatukan komunitas fenotip
kemajuan dalam genomik komparatif , atlas sel tunggal, model sel induk, dan Sebagai langkah awal, database global biobank yang ada yang berisi jaringan
modifikasi genom yang kini memungkinkan para peneliti menghubungkan perubahan kera, sel somatik, dan iPSC dapat dikurasi, seperti yang dilakukan pada
genetik dan fenotipik spesifik manusia. biobanking lini iPSC manusia289. Terbatasnya jumlah galur kera iPSC
diperburuk dengan adanya hambatan yang bermaksud baik terhadap pembagian
Salah satu tema yang muncul dalam Tinjauan ini adalah pentingnya memahami bahan-bahan dari spesies terancam punah secara internasional yang saat ini
luasnya keanekaragaman di dalam dan di antara spesies untuk mengungkap dasar mencakup galur sel terbarukan. Dokumentasi dan keahlian yang akan
genetik dari sifat-sifat unik manusia. Pengurutan awal dan perakitan genom menyederhanakan persetujuan izin untuk pembagian internasional dapat
referensi manusia pertama merupakan tugas yang sangat besar287,288 ; namun, dimasukkan ke dalam usulan database global jalur iPSC kera besar.
upaya ini menghasilkan satu contoh genom manusia berdasarkan urutan segmen Pelestarian dan pembelajaran dari keanekaragaman kera semakin mendesak
genom dari sekelompok kecil donor. Bahkan dengan genom referensi tunggal untuk karena cepatnya penurunan populasi di alam liar. Repositori GACA dan iPSC harus
sejumlah kecil spesies, para peneliti mengidentifikasi wilayah dengan divergensi secara etis meningkatkan pemahaman kita tentang kera besar sehingga upaya ini
genom ekstrem, yang dicirikan oleh banyak mutasi independen di antara genom dapat melindungi kera di alam liar. Analisis keanekaragaman manusia dan kera
referensi. Penelitian di masa depan akan mampu mengidentifikasi daerah dengan pada tingkat genomik, molekuler, dan seluler akan didasarkan pada studi non-invasif
lebih sedikit mutasi yang juga cenderung mempengaruhi sifat-sifat spesifik manusia, terhadap sampel jaringan post-mortem dan pembuatan garis sel terbarukan, yang
seperti lokasi di mana perbedaan antar spesies masih sangat besar dibandingkan dapat dilakukan melalui sel somatik dalam repositori yang ada, biopsi hewan
dengan variasi yang terbatas dalam spesies. Mutasi yang menentukan ciri-ciri unik terutama dikumpulkan untuk tujuan tertentu . kesejahteraan hewan dan sekarang
manusia juga kemungkinan besar berada di luar variasi yang diamati pada populasi melalui sel urin290. Sama seperti survei keragaman genom dan fenotipik manusia
simpanse dan kera besar lainnya. Hal ini semakin menyoroti bagaimana pengetahuan yang memerlukan banyak pemangku kepentingan, proyek ini juga memerlukan
tentang keragaman genom kera dapat memprioritaskan kandidat mutasi yang kemitraan antara ilmuwan biomedis, ahli biologi evolusi, kebun binatang, dan ahli
mendasari sifat-sifat manusia yang baru. Genom modern dan purba yang beragam biologi konservasi. Upaya komunitas ini pada gilirannya dapat meningkatkan
juga akan mendukung urutan mutasi sementara dan keterkaitan kejadian genom kesadaran akan nilai dan urgensi konservasi, mengungkapkan lebih lanjut kesamaan
dengan catatan fosil. Pada akhirnya, kumpulan besar genom kera besar modern yang mencolok antara manusia dan kera lainnya, menghasilkan genom yang
dan kuno ini, bersama dengan metode statistik yang lebih baik, akan memungkinkan tersusun dengan baik dan disertai dengan strategi barcode untuk mengidentifikasi
kita untuk memahami sejarah sebuah alel bukan sebagai sesuatu yang ada atau rute perburuan liar dan mencegah perdagangan ilegal291 , dan mengidentifikasi
tidak ada dalam populasi nenek moyang, namun sebagai frekuensi alel yang kerentanan penyakit spesifik spesies, termasuk terhadap ancaman imunologi
berubah sepanjang waktu di sepanjang cabang. dalam filogeni kera besar. baru187.
Akan ada tantangan dan peluang yang signifikan untuk menganalisis data
yang dihasilkan oleh GACA. Jenis sel dan transkriptom yang ditemukan selama
Kami mengusulkan bahwa kemajuan yang sama dari sumber daya awal yang proyek ini akan dianalisis dengan baik dalam upaya bersama yang menyatukan
mendokumentasikan individu ke sumber daya yang diperluas yang secara eksplisit analisis populasi spesies dengan perbedaan yang diamati antar spesies.
mencakup luasnya keragaman juga diperlukan untuk fenotipe. Keanekaragaman genom dapat dieksplorasi melalui inferensi grafik rekombinasi
Fenotipe yang disurvei dapat mencakup perubahan ekspresi gen dan protein , leluhur (ARG), yang memungkinkan analisis filogenetik seluruh genom pada lokus
histologi, perilaku perkembangan sel, dan fisiologi seluler . Atlas sel dari manusia spesifik dan beberapa metode yang sangat terukur baru-baru ini telah tersedia292,293.
dan kera lainnya kini siap untuk mengungkap perubahan molekuler dan seluler
secara kuantitatif dan kualitatif antar spesies. Demikian pula, iPSC memperluas Kemungkinan lainnya, inferensi ARG dapat membantu mengidentifikasi alel yang
analisis komparatif ke jenis sel yang sebelumnya tidak dapat diakses dan tercampur atau telah menjalani seleksi positif dan dapat memperkirakan usia mutasi.
memungkinkan analisis fungsional di berbagai latar belakang genetik. Memperluas Serupa dengan perbandingan genom ini, kita juga memerlukan metode untuk
sumber daya ini ke banyak individu di setiap spesies akan memungkinkan asosiasi mengidentifikasi keuntungan, kerugian dan modifikasi tipe sel dan tanda ekspresi
genotipe dan fenotipe yang lebih kuat dalam setiap spesies. Selain itu, perbandingan gen dalam konteks filogeni rumit yang mencakup ILS dan peristiwa pencampuran.
keragaman fenotipik antar spesies akan lebih jauh memungkinkan isolasi fenotip Seiring dengan perubahan transkriptomik pada jenis sel, penting untuk memahami
molekuler, seluler, dan perkembangan yang dibentuk oleh seleksi dan penyimpangan perubahan dalam waktu perkembangan, kelimpahan, dan penataan ruang jaringan
genetik. Seperti halnya wilayah genom, fenotipe yang menunjukkan variasi rendah selama evolusi kera besar.
dalam spesies dan divergensi tinggi antar spesies akan diprioritaskan sebagai sifat
yang dapat ditelusuri secara eksperimental yang cenderung berkontribusi terhadap Genomik komparatif telah mengungkap jutaan mutasi yang terakumulasi
perbedaan organisme. Oleh karena itu, upaya untuk mengkarakterisasi keragaman sepanjang garis keturunan manusia, namun terlepas dari beberapa contoh, masih
fenotipik manusia dan kera dapat mengungkap aspek-aspek kemanusiaan yang belum jelas perubahan genetik mana yang menyebabkan perubahan fenotipik.
sama pada tingkat molekuler dan seluler baru. Juga tidak jelas apakah sifat-sifat baru muncul seluruhnya dari banyak mutasi
yang berdampak kecil ataukah beberapa mutasi yang berdampak besar
Memperluas dan memformalkan perbandingan fenotipik melalui repositori memberikan kontribusi yang sangat besar terhadap sifat-sifat tertentu. Oleh
GACA dan iPSC dapat memengaruhi pemahaman kita tentang manusia karena itu, terdapat kebutuhan besar akan modifikasi genetik dan fenotip dengan throughpu

Mengulas artikel
penyaringan dalam sistem yang relevan dengan manusia. Kami berpandangan 25. Perry, GH dkk. Pola makan dan evolusi variasi jumlah salinan gen amilase manusia.
Nat. Genet. 39, 1256–1260 (2007).
bahwa sel kera besar dan organoid menyediakan sistem eksperimental seperti 26. Dannemann, M., Andrés, AM & Kelso, J. Introgresi haplotipe mirip neandertal dan denisovan berkontribusi terhadap
itu, namun ciri-ciri apa yang dapat dimodelkan saat ini dan bagaimana kita variasi adaptif pada reseptor mirip tol manusia. Saya. J.Hum.
dapat lebih meningkatkan model organoid saat ini untuk meningkatkan Genet. 98, 22–33 (2016).
27. Enard, D. & Petrov, DA Bukti bahwa virus RNA mendorong introgresi adaptif antara neanderthal dan manusia
relevansi fisiologisnya? Ada peluang untuk mengeksplorasi ekspansi korteks, modern. Sel 175, 360–371.e13 (2018).
pematangan neuron yang berlarut-larut dan perubahan konektivitas 28. Domínguez-Andrés, J. & Netea, MG Dampak migrasi bersejarah dan proses evolusi terhadap kekebalan
menggunakan organoid otak, morfologi rambut menggunakan organoid kulit manusia. Tren Imunol. 40, 1105–1119 (2019).
29. Khan, N. dkk. Berbagai peristiwa genom mengubah biologi dan bawaan SIGLEC hominin
yang mengandung rambut222, efek diet pada organoid usus194,294, kekebalan sudah ada sebelum nenek moyang manusia dan hominin kuno. Biol Genom.
metabolisme pada organoid serat otot295,296, fisiologi dalam kultur neuron berevolusi. 12 Agustus 1040–1050 (2020).
30. Hublin, J.-J. dkk. Fosil baru dari Jebel Irhoud, Maroko dan asal pan-Afrika
dewasa246, 247, dan struktur kraniofasial dan laring pada sel krista
Orang yang bijaksana. Alam 546, 289–292 (2017).
neural221,256 . Akan sangat menarik untuk melihat sistem ini dan sistem 31. Stringer, C. Asal usul manusia modern: kemajuan dan prospek. Filsafat. Trans. R.Soc. London. B
organoid lainnya matang dan fenotipe manusia mana yang dapat dimodelkan biologi. Sains. 357, 563–579 (2002).
32. Hublin, J.-J. pada Neandertal dan Manusia Modern di Asia Barat (eds Akazawa, T., Aoki, K.
di masa depan. Tantangan utamanya adalah memodelkan kekhususan
& Bar-Yosef, O.) 295–310 (Penerbit Akademik Kluwer, 2005).
anatomi dan kompleksitas fisiologis yang luar biasa, bukan hanya tipe sel 33. Simonti, CN dkk. Warisan fenotipik percampuran antara manusia modern dan Neandertal. Sains 351, 737–741
luas. Pada akhirnya, kombinasi analisis komparatif pada tingkat sel tunggal (2016).
dan analisis fungsional menggunakan rekayasa genom dalam iPSC komparatif 34. Dannemann, M. & Kelso, J. Kontribusi Neanderthal terhadap variasi fenotipik dalam
manusia modern. Saya. J.Hum. Genet. 101, 578–589 (2017).
dan model organoid memberikan jalan menuju rekonstruksi peristiwa molekuler penting
35. Benton,yang
ML dkk. menjadikan
Pengaruh sejarah kita manusia.
evolusi terhadap kesehatan dan penyakit manusia.
Nat. Pendeta Genet. 22, 269–283 (2021).
36. Orr, HA Teori adaptasi genetik: sejarah singkat. Nat. Pendeta Genet. 6, 119–127
Diterbitkan online: 3 Februari 2023 (2005).
37. Richard, D. dkk. Seleksi evolusioner dan kendala regulasi kondrosit lutut manusia berdampak pada risiko
Referensi osteoartritis. Sel 181, 362–381.e28 (2020).
1. Pääbo, S. Kondisi manusia — pendekatan molekuler. Sel 157, 216–226 (2014). Studi ini menyatukan tanda-tanda evolusi, genomik fungsional, dan eksperimen pada tikus untuk
2. Fan, S., Hansen, MEB, Lo, Y. & Tishkof, SA Menjadi global dengan mengadaptasi lokal: tinjauan adaptasi mengungkap bagaimana haplotipe yang dipilih secara positif untuk tinggi badan juga mencakup
manusia terkini. Sains 354, 54–59. mutasi yang memberikan risiko osteoartritis, membangun hubungan antara dasar molekuler
3. Rees, JS, Castellano, S. & Andrés, AM Genomik adaptasi lokal manusia. perubahan fenotipe manusia dan risiko penyakit modern.
Tren Genet. 36, 415–428 (2020). 38. Marques-Bonet, T. dkk. Semburan duplikasi segmental dalam genom orang Afrika
4. Buckner, RL & Krienen, FM Evolusi jaringan asosiasi terdistribusi di otak manusia. Tren Pengetahuan. Sains. nenek moyang kera besar. Alam 457, 877–881 (2009).
17, 648–665 (2013). 39. Dennis, SAYA dkk. Evolusi dan keragaman populasi duplikasi segmental khusus manusia. Nat. ramah
5. Sousa, AMM, Meyer, KA, Santpere, G, Gulden, FO & Sestan, N. Evolusi lingkungan. berevolusi. 1, 69 (2017).
fungsi, struktur, dan perkembangan sistem saraf manusia. Sel 170, 226–247 (2017). Penelitian ini menggunakan pengurutan mendalam genom manusia dan kera besar untuk
6. Rilling, JK, Glasser, MF, Jbabdi, S., Andersson, J. & Preuss, TM Kontinuitas, divergensi, dan evolusi jalur menentukan 218 duplikasi segmental spesifik manusia, untuk menentukan waktu evolusi mutasi ini, dan
bahasa otak. Depan. berevolusi. ilmu saraf. 3, 11 (2011). untuk mengidentifikasi keluarga gen dengan jumlah salinan terbatas pada manusia yang
7. Simonyan, K. Korteks motorik laring: organisasi dan konektivitasnya. Saat ini. Pendapat. mengindikasikan fungsi baru.
Neurobiol. 28, 15–21 (2014). 40. Vollger, MR dkk. Duplikasi segmental dan variasinya dalam genom manusia yang lengkap. Sains 376,
8. MacLean, EL Mengungkap evolusi kognisi manusia yang unik. Proses. Natal Acad. eabj6965 (2022).
Sains AS 113, 6348–6354 (2016). 41. Hsieh, P. dkk. Bukti untuk menentang kekuatan selektif yang beroperasi pada duplikat gen TCAF khusus
9. Mace, R. Ekologi evolusioner sejarah kehidupan manusia. animasi. Berperilaku. 59, 1–10 (2000). manusia pada Neanderthal dan manusia. Nat. Komunitas. 12, 5118 (2021).
10. Vick, S.-J., Waller, BM, Parr, LA, Smith Pasqualini, MC & Bard, KA Lintas spesies
perbandingan morfologi wajah dan pergerakan pada manusia dan simpanse menggunakan facial action coding 42. Crespi, B., Summers, K. & Dorus, S. Evolusi adaptif gen yang mendasari
system (FACS). J. Perilaku Nonverbal. 31, 1–20 (2007). skizofrenia. Proses. biologi. Sains. 274, 2801–2810 (2007).
11. Crouch, DJM dkk. Genetika wajah manusia: identifikasi varian gen tunggal dengan efek besar. Proses. Natal 43. Doan, RN dkk. Mutasi di wilayah percepatan manusia mengganggu kognisi dan sosial
Acad. Sains. AS 115, E676–E685 (2018). perilaku. Sel 167, 341–354.e12 (2016).
12. Kobayashi, H. & Kohshima, S. Morfologi unik mata manusia. Alam 387, 767–768 44. Song, JHT, Lowe, CB & Kingsley, DM Karakterisasi pengulangan tandem spesifik manusia yang terkait dengan
(1997). gangguan bipolar dan skizofrenia. Saya. J.Hum. Genet. 103, 421–430 (2018).
13. Caspar, KR, Biggemann, M., Geissmann, T. & Begall, S. Pigmentasi mata pada manusia, kera besar, dan siamang
tidak menunjukkan fungsi komunikatif. Sains. Rep.11 , 12994 (2021). Studi ini mengidentifikasi pengulangan tandem jumlah variabel spesifik manusia dengan
aktivitas peningkat perkembangan saraf yang membedakan manusia dari kera besar lainnya,
14. Darwin, C. Keturunan Manusia, dan Seleksi dalam Kaitannya dengan Jenis Kelamin. jilid. 1, 423 (John Murray, namun juga bervariasi dalam populasi manusia dan terkait dengan gangguan bipolar, menyoroti
1871). perubahan genom yang berevolusi baru-baru ini terkait dengan kerentanan manusia.
15. Harcourt-Smith, WEH & Aiello, LC Fosil, kaki dan evolusi manusia bipedal
daya penggerak. J.Anat. 204, 403–416 (2004). 45. Konsorsium Pengurutan dan Analisis Simpanse. Urutan awal simpanse
16. Sockol, MD, Raichlen, DA & Pontzer, H. Energi lokomotor simpanse dan asal usul bipedalisme manusia. genom dan perbandingan dengan genom manusia. Alam 437, 69–87 (2005).
Proses. Natal Acad. Sains. AS 104, 12265–12269 (2007). 46. Kronenberg, ZN dkk. Analisis komparatif genom kera besar dengan resolusi tinggi.
17. Roach, NT, Venkadesan, M., Rainbow, MJ & Lieberman, DE Penyimpanan energi elastis di bahu dan evolusi Sains 360, eaar6343 (2018).
lemparan berkecepatan tinggi di Homo. Alam 498, 483–486 (2013). Penelitian ini menggunakan pengurutan yang sudah lama dibaca untuk menghasilkan kumpulan genom
kera yang tidak dipandu oleh genom referensi manusia untuk secara sistematis mengidentifikasi
18. Zihlman, AL & Bolter, DR Komposisi tubuh Pan paniscus dibandingkan dengan Homo variasi struktural genom kera.
sapiens mempunyai implikasi terhadap perubahan selama evolusi manusia. Proses. Natal Acad. Sains. Amerika Serikat 47. Prüfer, K. dkk. Genom bonobo dibandingkan dengan genom simpanse dan manusia. Alam 486, 527–
112, 7466–7471 (2015). 531 (2012).
19. Rosenberg, KR Evolusi persalinan manusia modern. Saya. J.Fisika. Antropol. 35, Penelitian ini melaporkan genom bonobo yang lengkap dan jika dibandingkan dengan genom
89–124 (1992). manusia dan simpanse, penelitian ini menyoroti bagian genom manusia yang lebih dekat dengan
20. Gruss, LT & Schmitt, D. Evolusi panggul manusia: mengubah adaptasi terhadap simpanse atau bonobo dibandingkan satu sama lain menurut ILS.
bipedalisme, kebidanan dan termoregulasi. Filsafat. Trans. R.Soc. London. B Biologi. Sains. 370, 20140063 48. Mao, Y. dkk. Genom bonobo berkualitas tinggi menyempurnakan analisis evolusi hominid.
(2015). Alam 594, 77–81 (2021).
21. Aiello, LC & Wheeler, P. Hipotesis jaringan mahal: otak dan pencernaan 49. Scally, A. dkk. Wawasan tentang evolusi hominid dari rangkaian genom gorila. Alam
sistem dalam evolusi manusia dan primata. Saat ini. Antropol. 36, 199–221 (1995). 483, 169–175 (2012).
22. Milton, K. dalam Makanan dan Evolusi: Menuju Teori Kebiasaan Makanan Manusia (eds Harris, M. 50. Gordon, D. dkk. Perakitan urutan genom gorila yang telah lama dibaca. Sains 352, aae0344 (2016).
& Ross, EB) 93–115 (Temple Univ. Press 1987).
23. Milton, K. Karakteristik nutrisi makanan primata liar: apakah pola makan kerabat terdekat kita yang masih 51. Locke, DP dkk. Analisis komparatif dan demografi genom orang utan. Alam
hidup mempunyai pelajaran bagi kita? Nutrisi 15, 488–498 (1999). 469, 529–533 (2011).
24. Tishkof, SA dkk. Adaptasi konvergen dari persistensi laktase manusia di Afrika dan Eropa. Nat. Genet. 39, 31– 52. Nater, A. dkk. Bukti morfometrik, perilaku, dan genom orangutan baru
40 (2007). jenis. Saat ini. biologi. 27, 3487–3498.e10 (2017).

Mengulas artikel
53. Wildman, DE, Uddin, M., Liu, G., Grossman, LI & Goodman, M. Implikasi dari 83. Porubsky, D. dkk. Perakitan genom manusia secara bertahap tanpa data orang tua menggunakan pengurutan
seleksi alam dalam membentuk 99,4% identitas DNA yang tidak identik antara manusia dan simpanse: untai sel tunggal dan pembacaan panjang. Nat. Bioteknologi. 39, 302–308 (2021).
memperbesar genus Homo. Proses. Natal Acad. Sains. AS 100, 7181–7188 (2003). 84. Course, MM, Sulovari, A., Gudsnuk, K., Eichler, EE & Valdmanis, PN Mengkarakterisasi variasi nukleotida
54. Suntsova, MV & Buzdin, AA Perbedaan antara genom manusia dan simpanse serta implikasinya terhadap dan dinamika ekspansi dalam pengulangan tandem nomor variabel spesifik manusia. Res Genom.
ekspresi gen, fungsi protein, dan sifat biokimia kedua spesies. Genomik BMC 21, 535 (2020). 31, 1313–1324 (2021).
85. Sulovari, A. dkk. Ekspansi berulang tandem spesifik manusia dan ekspresi gen diferensial selama
55. Moorjani, P., Amorim, CEG, Arndt, PF & Przeworski, M. Variasi jam molekuler primata. Proses. Natal evolusi primata. Proses. Natal Acad. Sains. AS 116, 23243–23253 (2019).
Acad. Sains. AS 113, 10607–10612 (2016).
56. Carroll, SB Evolusi pada dua tingkatan: pada gen dan bentuk. Biol PLoS. 3, e245 (2005). 86. Porubsky, D. dkk. Peralihan inversi berulang dan evolusi genom kera besar.
57. Zuckerkandl, E. Penyakit gen pengontrol: model operon yang diterapkan pada beta- Nat. Genet. 52, 849–858 (2020).
thalassemia, hemoglobinemia janin familial dan peralihan normal dari produksi hemoglobin janin ke produksi 87. Logsdon, GA dkk. Struktur, fungsi dan evolusi manusia seutuhnya
hemoglobin dewasa. J.Mol. biologi. 8, 128–147 (1964). kromosom 8. Alam 593, 101–107 (2021).
58. Wray, GA Signifikansi evolusioner dari mutasi regulasi cis. Nat. Pendeta Genet. 8, 88. Miga, KH dkk. Perakitan telomer-ke-telomer dari kromosom X manusia yang lengkap.
206–216 (2007). Alam 585, 79–84 (2020).
59. Yunis, JJ, Sawyer, JR & Dunham, K. Kemiripan yang mencolok dari kromosom G-band resolusi tinggi 89. Miga, KH & Sullivan, BA Memperluas studi tentang struktur dan fungsi kromosom pada
pada manusia dan simpanse. Sains 208, 1145–1148 (1980). era genomik T2T. Bersenandung. mol. Genet. 30, R198–R205 (2021).
60. Meyer, M. dkk. Urutan genom cakupan tinggi dari Denisovan kuno 90. Dabney, J. dkk. Urutan genom mitokondria lengkap dari Pleistosen Tengah
individu. Sains 338, 222–226 (2012). beruang gua direkonstruksi dari fragmen DNA ultrashort. Proses. Natal Acad. Sains. AS 110, 15758–15763
61. Fiddes, IT, Pollen, AA, Davis, JM & Sikela, JM Keterlibatan berpasangan domain Olduvai khusus manusia dan (2013).
gen NOTCH2NL dalam evolusi otak manusia. Bersenandung. Genet. 138, 715–721 (2019). 91. Korleviÿ, P. dkk. Mengurangi kontaminasi mikroba dan manusia dalam ekstraksi DNA
tulang dan gigi kuno. Bioteknik 59, 87–93 (2015).
62. Vandepoele, K., Van Roy, N., Staes, K., Speleman, F. & van Roy, F. Sebuah keluarga gen baru NBPF: 92. Slon, V. dkk. DNA Neanderthal dan Denisovan dari sedimen Pleistosen. Sains 356,
struktur rumit yang dihasilkan oleh duplikasi gen selama evolusi primata. 605–608 (2017).
mol. biologi. berevolusi. 22, 2265–2274 (2005). 93. Browning, SR, Browning, BL, Zhou, Y, Tucci, S & Akey, JM Analisis manusia
63. Brunetti-Pierri, N. dkk. Penghapusan dan duplikasi timbal balik 1q21.1 berulang yang terkait dengan mikrosefali data sekuens mengungkapkan dua campuran Denisovan kuno. Sel 173, 53–61.e9 (2018).
atau makrosefali serta kelainan perkembangan dan perilaku.
Nat. Genet. 40, 1466–1471 (2008). 94. Hijau, RE dkk. Draf urutan genom Neandertal. Sains 328, 710–722
64. de Manuel, M. dkk. Keanekaragaman genom simpanse mengungkap adanya percampuran bonobo pada (2010).
zaman purba. Sains 354, 477–481 (2016). Rancangan genom Neanderthal dari tulang purba tiga individu ini memberikan terobosan
65. Kuhlwilm, M., Han, S., Sousa, VC, Excofier, L. & Marques-Bonet, T. Pencampuran kuno dari garis keturunan baru untuk memahami perubahan terkini pada manusia modern dan mengungkap aliran masuk
kera yang punah menjadi bonobo. Nat. ramah lingkungan. berevolusi. 3, 957–965 (2019). dari Neanderthal ke manusia modern.
66. Konsorsium Proyek 1000 Genom. Referensi global untuk variasi genetik manusia. 95. Prüfer, K. dkk. Urutan genom lengkap Neanderthal dari pegunungan Altai. Alam 505, 43–49 (2014).
Alam 526, 68–74 (2015).
67. Konsorsium Zoonomia. Multitool genomik komparatif untuk penemuan ilmiah dan Genom Neanderthal yang lengkap ini menyelesaikan introgresi kuno pada manusia modern
konservasi. Alam 587, 240–245 (2020). dan dapat digunakan untuk mengatur perubahan asam amino yang spesifik pada manusia.
68. Siepel, A. dkk. Unsur-unsur yang dilestarikan secara evolusioner pada vertebrata, serangga, cacing, dan ragi 96. Kuhlwilm, M. dkk. Aliran gen purba dari manusia modern awal ke manusia Timur
genom. Res Genom. 15, 1034–1050 (2005). Neanderthal. Alam 530, 429–433 (2016).
69. Pennacchio, LA dkk. Analisis penambah in vivo dari non-coding yang dilestarikan manusia 97. Abi-Rached, L. dkk. Pembentukan sistem kekebalan tubuh manusia modern secara multiregional
urutan. Alam 444, 499–502 (2006). bercampur dengan manusia purba. Sains 334, 89–94 (2011).
70. Pollard, KS dkk. Gen RNA yang diekspresikan selama perkembangan kortikal berevolusi dengan cepat 98. Vernot, B. & Akey, JM Membangkitkan kembali garis keturunan Neandertal yang masih hidup dari genom
pada manusia. Alam 443, 167–172 (2006). manusia modern. Sains 343, 1017–1021 (2014).
Studi ini menemukan HAR, rangkaian yang sangat terkonservasi dengan sejumlah besar substitusi [ PubMed ] 99. Larena, M. dkk. Ayta Filipina memiliki tingkat keturunan Denisovan tertinggi di
dalam garis keturunan manusia, menunjukkan bahwa genomik komparatif dapat memprioritaskan dunia. Saat ini. biologi. 31, 4219–4230.e10 (2021).
kandidat wilayah yang berbeda secara fungsional di luar gen pengkode protein. 100. Vernot, B. dkk. Menggali DNA Neandertal dan Denisovan dari genom
individu Melanesia. Sains 352, 235–239 (2016).
71. Pollard, KS dkk. Kekuatan yang membentuk wilayah yang paling cepat berkembang dalam genom manusia. 101. Sankararaman, S. dkk. Lanskap genom nenek moyang Neanderthal pada manusia masa kini. Alam 507, 354–
Genet PLoS. 2, e168 (2006). 357 (2014).
Analisis HAR di seluruh genom ini menunjukkan bahwa variasi dalam laju mutasi dan seleksi bertindak [ PubMed ] 102. Dannemann, M. dkk. Sumber daya sel induk manusia merupakan terobosan dalam DNA Neanderthal
untuk menciptakan wilayah yang sangat berbeda dalam genom manusia. fungsi. Rep Sel Induk 15, 214–225 (2020).
72. McLean, CY dkk. Hilangnya DNA pengatur spesifik manusia dan evolusi sifat spesifik manusia. Alam 103. McCoy, RC, Wakefield, J. & Akey, JM Dampak rangkaian introgresi Neanderthal pada lanskap ekspresi gen
471, 216–219 (2011). manusia. Sel 168, 916–927.e12 (2017).
Studi ini menggunakan genomik komparatif untuk mengidentifikasi hCONDEL, termasuk 104. Quach, H. dkk. Adaptasi genetik dan percampuran Neandertal membentuk sistem kekebalan populasi
peningkat spesifik jaringan yang tervalidasi. manusia. Sel 167, 643–656.e17 (2016).
73. Dennis, MY & Eichler, EE Adaptasi dan evolusi manusia melalui duplikasi segmental. 105. Sams, AJ dkk. Haplotipe Neandertal yang diintrogresi secara adaptif di lokus OAS secara fungsional
Saat ini. Pendapat. Genet. Dev. 41, 44–52 (2016). berdampak pada respons imun bawaan pada manusia. Biol Genom. 17, 246 (2016).
74. Sudmant, PH dkk. Keanekaragaman variasi jumlah salinan manusia dan gen multikopi.
Sains 330, 641–646 (2010). 106. Zeberg, H. & Pääbo, S. Faktor risiko genetik utama untuk COVID-19 parah diwariskan dari
75. Dumas, L. dkk. Variasi nomor salinan gen selama 60 juta tahun evolusi manusia dan primata. Res Genom. Neanderthal. Alam 587, 610–612 (2020).
17, 1266–1277 (2007). 107. Khrameeva, EE dkk. Nenek moyang Neanderthal mendorong evolusi katabolisme lipid
76. King, MC & Wilson, AC Evolusi pada dua tingkat pada manusia dan simpanse. Sains Eropa kontemporer. Nat. Komunitas. 5, 3584 (2014).
188, 107–116 (1975). 108. Gunz, P. dkk. Introgresi Neandertal menyoroti endokrin manusia modern
Berdasarkan kesamaan protein manusia dan simpanse, penelitian ini mengusulkan bahwa mutasi kebulatan. Saat ini. biologi. 29, 895 (2019).
pada elemen pengatur gen, bukan rangkaian protein, dapat menjelaskan evolusi sifat manusia. 109. Zeberg, H. dkk. Saluran natrium Neanderthal meningkatkan sensitivitas nyeri saat ini
manusia. Saat ini. biologi. 30, 3465–3469.e4 (2020).
77. Ohno, S. Evolusi melalui Duplikasi Gen (Springer Science & Business Media, 2013). 110. Telis, N., Aguilar, R. & Harris, K. Seleksi terhadap variasi genetik hominin kuno di
78. Mangan, RJ dkk. Divergensi urutan adaptif membentuk perkembangan saraf baru wilayah peraturan. Nat. ramah lingkungan. berevolusi. 4 Agustus 1558–1566 (2020).
peningkat pada manusia. Sel 185, 4587–4603.e23 (2022). 111. Petr, M., Pääbo, S., Kelso, J. & Vernot, B. Batasan seleksi jangka panjang terhadap Neandertal
Studi ini memperluas pencarian mutasi yang mendasari sifat unik manusia ke wilayah yang introgresi. Proses. Natal Acad. Sains. AS 116, 1639–1644 (2019).
tidak menunjukkan konservasi lintas spesies. Para penulis menunjukkan bahwa wilayah genom 112. Dannemann, M., Prufer, K. & Kelso, J. Implikasi fungsional dari introgresi Neandertal
manusia yang paling berbeda menggabungkan tingkat mutasi yang tinggi dan seleksi positif untuk pada manusia modern. Biol Genom. 18, 61 (2017).
membentuk elemen pengatur gen baru yang unik bagi manusia. 113. Silvert, M., Quintana-Murci, L. & Rotival, M. Dampak dan faktor penentu evolusi introgresi Neanderthal
79. Chiang, C. dkk. Dampak variasi struktural terhadap ekspresi gen manusia. Nat. pada regulasi transkripsional dan pasca-transkripsional.
Genet. 49, 692–699 (2017). Saya. J.Hum. Genet. 104, 1241–1250 (2019).
80. Shafin, K. dkk. Pengurutan nanopore dan toolkit Shasta memungkinkan perakitan sebelas genom manusia 114. Zhang, X. dkk. Sejarah dan evolusi haplotipe Denisovan-EPAS1 di Tibet.
secara de novo secara efisien. Nat. Bioteknologi. 38, 1044–1053 (2020). Proses. Natal Acad. Sains. AS 118, e2020803118 (2021).
81. Nurk, S. dkk. Urutan lengkap genom manusia. Sains 376, 44–53 115. Hsieh, P. dkk. Introgresi kuno adaptif dari varian nomor salinan dan penemuan gen manusia yang sebelumnya
(2022). tidak diketahui. Sains 366, eaax2083 (2019).
82. Ebert, P. dkk. Beragam genom manusia yang terselesaikan dengan haplotipe dan analisis variasi struktural 116. Lowe, CB dkk. Mendeteksi variasi nomor salinan diferensial antar kelompok
yang terintegrasi. Sains 372, eabf7117 (2021). sampel. Res Genom. 28, 256–265 (2018).

Mengulas artikel
117. Söylev, A., Çokoglu, SS, Koptekin, D., Alkan, C. & Somel, M. CONGA: nomor salinan 149. Paus, S. dkk. Diseksi pembelajaran mesin pada wilayah percepatan manusia dalam perkembangan saraf
variasi genotipe dalam genom kuno dan data sekuensing cakupan rendah. bioRxiv primata. bioRxiv https://doi.org/10.1101/256313 (2022).
https://doi.org/10.1101/2021.12.17.473150 (2022). 150. Krienen, FM dkk. Inovasi hadir dalam repertoar interneuron primata. Alam
118. Sankararaman, S., Mallick, S., Patterson, N. & Reich, D. Kombinasi lanskap 586, 262–269 (2020).
Nenek moyang Denisovan dan Neanderthal pada manusia masa kini. Saat ini. biologi. 26, 1241–1247 (2016). Penelitian ini menggunakan RNA-seq inti tunggal dari interneuron telencephalon dari tiga primata,
seekor hewan pengerat dan seekor musang untuk mengidentifikasi jenis sel spesifik primata dan
119. Schaefer, NK, Shapiro, B. & Green, RE Grafik rekombinasi leluhur genom manusia, Neanderthal, dan perubahan komposisinya.
Denisovan. Sains. Adv. 7, eabc0776 (2021). 151. Schmitz, MT dkk. Perkembangan dan evolusi neuron penghambat di otak primata. Alam 603, 871–877
120. Enard, W. dkk. Variasi intra dan interspesifik dalam pola ekspresi gen primata. (2022).
Sains 296, 340–343 (2002). 152. Hodge, RD dkk. Jenis sel yang dilestarikan dengan fitur berbeda pada manusia versus tikus
121. Dia, Z. dkk. Analisis transkriptom komprehensif lapisan neokortikal pada manusia, simpanse, dan kera. Nat. korteks. Alam 573, 61–68 (2019).
ilmu saraf. 20, 886–895 (2017). 153. Carroll, SB Bentuk Tak Berujung Terindah: Ilmu Baru Evo Devo (WW Norton & Company, 2006).
122. Brawand, D. dkk. Evolusi tingkat ekspresi gen pada organ mamalia. Alam
478, 343–348 (2011). 154. Visel, A., Minovitsky, S., Dubchak, I. & Pennacchio, browser penambah LA VISTA - database peningkat
123. Berto, S. dkk. Mempercepat evolusi oligodendrosit di otak manusia. Proses. Natal Acad. Sains. AS 116, 24334– manusia spesifik jaringan. Asam Nukleat Res. 35, D88–D92 (2006).
24342 (2019).
124. Khrameeva, E. dkk. Peta transkriptom resolusi sel tunggal otak manusia, simpanse, bonobo, dan kera. Res 155. Prabhakar, S. dkk. Peningkatan fungsi khusus manusia dalam penambah perkembangan.
Genom. 30, 776–789 (2020). Sains 321, 1346–1350 (2008).
125. Somel, M. dkk. Perbedaannya adalah remodeling perkembangan yang didorong oleh MicroRNA di otak 156. Boyd, JL dkk. Perbedaan manusia-simpanse dalam penambah FZD8 mengubah dinamika siklus sel di
manusia dari primata lainnya. Biol PLoS. 9, e1001214 (2011). neokorteks yang sedang berkembang. Saat ini. biologi. 25, 772–779 (2015).
126. Somel, M. dkk. Neoteny transkripsional di otak manusia. Proses. Natal Acad. Sains. Amerika Serikat Studi ini membandingkan tikus transgenik yang mengekspresikan FZD8 yang digerakkan
106, 5743–5748 (2009). oleh alel manusia atau simpanse dari penambah yang berbeda untuk menghubungkan percepatan
Penelitian ini menggunakan microarray untuk menyelidiki lintasan perkembangan ekspresi gen perubahan nukleotida pada manusia dengan peningkatan proliferasi nenek moyang saraf.
pascakelahiran manusia, simpanse, dan kera, menyoroti keterlambatan spesifik manusia dalam 157. Guenther, CA, Tasic, B., Luo, L., Bedell, MA & Kingsley, DM Dasar molekuler untuk warna rambut pirang
perkembangan saraf di lobus frontal kortikal. klasik di Eropa. Nat. Genet. 46, 748–752 (2014).
127. Liu, X. dkk. Perpanjangan perkembangan sinaptik kortikal membedakan manusia dari simpanse dan kera. 158. Aguilera-Castrejon, A. dkk. Embriogenesis tikus ex utero dari pra-gastrulasi hingga akhir
Res Genom. 22, 611–622 (2012). organogenesis. Alam 593, 119–124 (2021).
128. Zhu, Y. dkk. Divergensi transkriptomik spatiotemporal antara perkembangan otak manusia dan kera. Sains 159. Dutrow, EV dkk. Memodelkan fungsi pengaturan gen manusia yang unik melalui humanisasi genom tikus
362, eaat8077 (2018). yang ditargetkan. Nat. Komunitas. 13, 304 (2022).
129. Sousa, AMM dkk. Reorganisasi molekuler dan seluler dari sirkuit saraf di Studi ini secara tepat merekonstruksi alel manusia dan simpanse di lokus ortologis pada tikus untuk
garis keturunan manusia. Sains 358, 1027–1032 (2017). penambah yang dilestarikan yang mengalami percepatan substitusi nukleotida dalam garis keturunan
130. Kozlenkov, A. dkk. Evolusi tanda tangan pengatur pada neuron kortikal primata pada resolusi tipe sel. manusia, mengkonfirmasikan bahwa perubahan urutan spesifik manusia meningkatkan
Proses. Natal Acad. Sains. AS 117, 28422–28432 (2020). ekspresi GBX2 pada anggota tubuh yang sedang berkembang dan menunjukkan bahwa elemen
131. Swain-Lenz, D., Berrio, A., Safi, A., Crawford, GE & Wray, GA Analisis komparatif lanskap kromatin dalam genom yang sangat berbeda dan fenotip molekuler mungkin tidak menghasilkan perubahan morfologi
jaringan adiposa putih menunjukkan bahwa manusia mungkin memiliki potensi krem yang lebih yang terdeteksi.
sedikit dibandingkan primata lainnya. Biol Genom. berevolusi. 11 September 1997–2008 160. Shibata, M. dkk. Regulasi CBLN2 khusus Hominini meningkatkan prefrontal
(2019). spinogenesis. Alam 598, 489–494 (2021).
132. McArthur, E. dkk. Merekonstruksi organisasi genom 3D Neanderthal mengungkapkan bahwa lipatan kromatin 161. Aldea, D. dkk. Mutasi berulang dari peningkat perkembangan berkontribusi pada evolusi termoregulasi
membentuk perbedaan fenotipik dan urutan. bioRxiv https:// manusia. Proses. Natal Acad. Sains. AS 118, e2021722118 (2021).
doi.org/10.1101/2022.02.07.479462 (2022).
133. Brand, CM, Colbran, LL & Capra, JA Menghidupkan kembali penyambungan alternatif 162. Muthuirulan, P. dkk. Spesifisitas penyakit sendi pada tingkat pasangan basa regulasi.
lanskap hominin kuno menggunakan pembelajaran mesin. bioRxiv https://doi.org/ Nat. Umum. 12, 4161 (2021).
10.1101/2022.08.02.502533 (2022). 163. Enard, W. dkk. Versi Foxp2 yang dimanusiakan mempengaruhi sirkuit ganglia kortiko-basal di
134. de Almeida, BP, Reiter, F., Pagani, M. & Stark, A. DeepSTARR memprediksi aktivitas penambah dari urutan tikus. Sel 137, 961–971 (2009).
DNA dan memungkinkan desain peningkat sintetik de novo. Nat. Genet. 164. Steinberg, R. & Koch, H.-G. Biologi protein kecil yang sebagian besar belum dijelajahi di pro- dan
54, 613–624 (2022). eukariota. FEBS J.288, 7002–7024 (2021).
135. Khaitovich, P., Enard, W., Lachmann, M. & Pääbo, S. Evolusi ekspresi gen primata. 165. Florio, M., Namba, T., Pääbo, S., Hiller, M. & Huttner, WB Mutasi situs sambungan tunggal pada ARHGAP11B
Nat. Pendeta Genet. 7, 693–702 (2006). spesifik manusia menyebabkan amplifikasi progenitor basal. Sains. Adv. 2, e1601941 (2016).
136. Adil, BJ dkk. Variabilitas ekspresi gen pada populasi manusia dan simpanse sama
determinan umum. eLife 9, e59929 (2020). 166. Florio, M. dkk. Gen khusus manusia ARHGAP11B mendorong amplifikasi progenitor basal dan
Studi ini mengeksplorasi kontrol genetik terhadap ekspresi gen pada sampel jantung manusia dan ekspansi neokorteks. Sains 347, 1465–1470 (2015).
simpanse untuk mengidentifikasi contoh batasan yang dilestarikan dan divergen pada ekspresi gen. 167. Kalebic, N. dkk. ARHGAP11B spesifik manusia menginduksi ciri-ciri ekspansi neokortikal
dalam mengembangkan neokorteks musang. eLife 7, e41241 (2018).
137. Camp, JG, Platt, R. & Treutlein, B. Memetakan fenotipe sel manusia ke genotipe dengan genomik sel tunggal. 168. Heide, M. dkk. ARHGAP11B khusus manusia meningkatkan ukuran dan lipatan neokorteks primata
Sains 365, 1401–1405 (2019). pada marmoset janin. Sains 369, 546–550 (2020).
138. Serbuk Sari, AA dkk. Urutan mRNA sel tunggal dengan cakupan rendah mengungkapkan seluler Studi ini menunjukkan bahwa gen spesifik manusia, ARHGAP11B, dapat meningkatkan jumlah
heterogenitas dan jalur sinyal yang diaktifkan dalam mengembangkan korteks serebral. Nat. progenitor basal dan mengembangkan ukuran otak ketika dimasukkan ke marmoset dengan jumlah
Bioteknologi. 32, 1053–1058 (2014). salinan rendah yang didorong oleh promotor manusia.
139. Trapnell, C. Mendefinisikan tipe dan keadaan sel dengan genomik sel tunggal. Res Genom. 25, 1491–1498 169. Namba, T. dkk. ARHGAP11B khusus manusia bertindak di mitokondria untuk memperluas neokortikal
(2015). nenek moyang melalui glutaminolisis. Neuron 105, 867–881.e9 (2020).
140. Tanay, A. & Sebé-Pedrós, A. Pemetaan tipe sel evolusioner dengan genomik sel tunggal. 170. Suzuki, IK dkk. Gen NOTCH2NL spesifik manusia memperluas neurogenesis kortikal melalui regulasi
Tren Genet. 37, 919–932 (2021). Delta/Notch. Sel 173, 1370–1384.e16 (2018).
141. Regev, A. dkk. Atlas sel manusia. eLife 6, e27041 (2017). Bersama dengan Fiddes dkk. (ref. 171), penelitian ini dimulai dari analisis gen spesifik manusia yang
142. Rozenblatt-Rosen, O., Stubbington, MJT, Regev, A. & Teichmann, SA Atlas sel manusia: dari penglihatan ke diekspresikan selama perkembangan kortikal untuk mengidentifikasi mekanisme seluler dan
kenyataan. Alam 550, 451–453 (2017). molekuler dimana NOTCH2NL berkontribusi terhadap peningkatan proliferasi glia radial manusia
143. Cao, J. dkk. Atlas sel manusia untuk ekspresi gen janin. Sains 370, eaba7721 (2020). dalam model seluler manusia dan tikus in vivo.
144. Konsorsium Tabula Sapiens. Tabula sapiens: atlas transkriptomik manusia dengan banyak organ 171. Fiddes, IT dkk. Gen NOTCH2NL spesifik manusia memengaruhi pensinyalan takik dan kortikal
dan sel tunggal. Sains 376, eabl4896 (2022). neurogenesis. Sel 173, 1356–1369.e22 (2018).
145. Kanton, S. dkk. Atlas genom sel tunggal organoid mengungkap ciri-ciri spesifik manusia Bersamaan dengan Suzuki dkk. (ref. 170), penelitian ini merekonstruksi sejarah evolusi kompleks
pengembangan otak. Alam 574, 418–422 (2019). duplikasi NOTCH2NL dan konversi gen menjadi gen fungsional dan menggunakan model
Dengan Pollen dkk. (ref. 215), penelitian ini mendeskripsikan fitur regulasi gen spesifik manusia organoid manusia dan pengeditan genom untuk menunjukkan bahwa paralog NOTCH2NL khusus
yang membandingkan perkembangan organoid otak manusia, simpanse, dan kera, serta manusia meningkatkan sinyal NOTCH dan menunda diferensiasi neuron.
mendeskripsikan fitur yang bertahan hingga dewasa.
146. Mostajo-Radji, MA, Schmitz, MT, Montoya, ST & Pollen, AA Merekayasa balik evolusi otak manusia 172. Schmidt, ERE dkk. Pengubah konektivitas kortikal dan fungsi sirkuit khusus manusia. Alam 599, 640–644
menggunakan model organoid. Resolusi Otak. 1729, 146582 (2020). (2021).
147. Hanifa, M.dkk. Peta jalan untuk atlas sel perkembangan manusia. Alam 597, 196–205 Studi ini menganalisis konsekuensi ekspresi SRGAP2C spesifik manusia di korteks tikus, mengungkapkan
(2021). peningkatan jumlah sinapsis rangsang di neuron lapisan atas, yang berasal dari peningkatan koneksi
148. Girskis, KM dkk. Memperbaiki program regulasi gen perkembangan saraf manusia oleh kortikal lokal dan jangka panjang dan mencerminkan perubahan dalam garis keturunan manusia.
wilayah percepatan manusia. Neuron 109, 3239–3251 (2021).

Mengulas artikel
173. Dennis, SAYA dkk. Evolusi gen SRGAP2 saraf spesifik manusia secara tidak lengkap 207. Merkle, FT dkk. Sel induk berpotensi majemuk manusia secara berulang memperoleh dan
duplikasi segmental. Sel 149, 912–922 (2012). mengembangkan mutasi p53 negatif yang dominan. Alam 545, 229–233 (2017).
174. Charrier, C. dkk. Penghambatan fungsi SRGAP2 oleh paralog khusus manusia menyebabkannya 208. Cahan, P. & Daley, GQ Asal usul dan implikasi variabilitas sel induk berpotensi majemuk dan
neoteny selama pematangan tulang belakang. Sel 149, 923–935 (2012). heterogenitas. Nat. Pendeta Mol. Biol Sel. 14, 357–368 (2013).
175. Enard, W. dkk. Evolusi molekuler FOXP2, gen yang terlibat dalam ucapan dan bahasa. 209. Carcamo-Orive, I. dkk. Analisis variabilitas transkripsional di perpustakaan iPSC manusia yang besar mengungkapkan
Alam 418, 869–872 (2002). faktor penentu heterogenitas genetik dan non-genetik. Sel Induk Sel 20, 518–532.e9 (2017).
176. Clark, AG dkk. Menyimpulkan evolusi nonnetral dari ortologis manusia-simpanse-tikus
trio gen. Sains 302, 1960–1963 (2003). 210. Panopoulos, AD dkk. Metilasi DNA yang menyimpang pada iPSC manusia berhubungan dengan motif pengikatan
177. Nielsen, R. dkk. Pemindaian gen terpilih secara positif dalam genom manusia dan simpanse. Biol PLoS. 3, MYC dengan cara khusus klon yang tidak bergantung pada genetika. Sel Induk Sel 20, 505–517.e6 (2017).
e170 (2005).
178. Lai, CS, Fisher, SE, Hurst, JA, Vargha-Khadem, F. & Monaco, AP Gen domain dahi bermutasi dalam gangguan 211. Watanabe, M. dkk. Pensinyalan superfamili TGFÿ mengatur keadaan pluripotensi dan kompetensi sel induk
bicara dan bahasa yang parah. Alam 413, 519–523 (2001). manusia untuk menciptakan organoid telencephalic. bioRxiv https://
179. Schreiweis, C. dkk. Foxp2 yang dimanusiakan mempercepat pembelajaran dengan meningkatkan transisi doi.org/10.1101/2019.12.13.875773 (2019).
dari kinerja deklaratif hingga prosedural. Proses. Natal Acad. Sains. AS 111, 14253–14258 (2014). 212. Strano, A., Tuck, E., Stubbs, VE & Livesey, FJ Hasil variabel dalam saraf
diferensiasi PSC manusia muncul dari perbedaan intrinsik dalam jalur sinyal perkembangan. Rep Sel 31, 107732
180. Stepanova, V. dkk. Mengurangi biosintesis purin pada manusia setelah perbedaannya dengan Neandertal. eLife (2020).
10, e58741 (2021). 213. Schutgens, F. & Clevers, H. Organoid manusia: alat untuk memahami biologi dan
181. Mora-Bermúdez, F. dkk. Metafase yang lebih panjang dan kesalahan segregasi kromosom yang lebih sedikit pada mengobati penyakit. Ann. Pendeta Pathol. 15, 211–234 (2020).
manusia modern dibandingkan perkembangan otak Neanderthal. Sains. Adv. 8, eabn7702 (2022). 214. Benito-Kwiecinski, S. dkk. Transisi bentuk sel awal mendorong perluasan evolusioner otak depan manusia. Sel
182. Okerblom, JJ dkk. Hilangnya CMAH selama evolusi manusia memicu monosit- 184, 2084–2102.e19 (2021).
garis keturunan makrofag menuju keadaan yang lebih inflamasi dan fagositik. J. Imunol. 198, 2366–2373 (2017). 215. Serbuk Sari, AA dkk. Menetapkan organoid otak sebagai model evolusi otak spesifik manusia. Sel 176, 743–
756.e17 (2019).
183. Okerblom, J. dkk. Inaktivasi Cmah seperti manusia pada tikus meningkatkan daya tahan lari Dengan Kanton dkk. (ref. 145), penelitian ini menjelaskan ciri-ciri perkembangan kortikal yang spesifik
dan mengurangi kelelahan otot: implikasi bagi evolusi manusia. Proses. biologi. Sains. 285, 20181656 (2018). pada manusia, termasuk peningkatan sinyal mTOR pada glia radial luar manusia, dengan
membandingkan organoid otak manusia dan simpanse serta mengembangkan korteks manusia dan kera
184. Dannemann, M. & Gallego Romero, I. Memanfaatkan sel induk berpotensi majemuk sebagai model untuk dengan transkriptomik sel tunggal.
menguraikan evolusi manusia. FEBS J.289, 2992–3010 (2022). 216. Agoglia, RM dkk. Fusi sel primata menguraikan perbedaan regulasi gen
185. Prado-Martinez, J. dkk. Keanekaragaman genetik kera besar dan sejarah populasi. Alam 499, perkembangan saraf. Alam 592, 421–427 (2021).
471–475 (2013). 217. Mora-Bermúdez, F. dkk. Perbedaan dan persamaan antara nenek moyang saraf manusia dan simpanse selama
Studi ini membandingkan rangkaian genom seluruh populasi di antara spesies kera besar dan menyoroti perkembangan korteks serebral. eLife 5, e18683 (2016).
keragaman genetik yang belum dihargai serta perlunya melestarikan spesies yang terancam punah. 218. Otani, T., Marchetto, MC, Gage, FH, Simons, BD & Livesey, FJ 2D dan
Model sel induk 3D perkembangan kortikal primata mengidentifikasi perbedaan spesifik spesies dalam
186. Sundaram, L. dkk. Memprediksi dampak klinis mutasi manusia dengan deep neural perilaku nenek moyang yang berkontribusi terhadap ukuran otak. Sel Induk Sel 18, 467–480 (2016).
jaringan. Nat. Genet. 50, 1161–1170 (2018).
Studi ini menunjukkan bagaimana keragaman mutasi yang dapat ditoleransi pada primata dapat Studi ini mengeksplorasi perilaku nenek moyang saraf antara nenek moyang saraf yang diturunkan
dimanfaatkan secara efisien untuk memprediksi perubahan jinak dan patogen pada protein manusia dari iPSC pada manusia, simpanse, dan kera, mengungkapkan peningkatan kapasitas proliferasi
menggunakan model pembelajaran mesin. glia radial manusia dibandingkan dengan kera.
187. Cugola, FR dkk. Strain virus Zika Brazil menyebabkan cacat lahir pada model eksperimental. Alam 534, 267– 219. Chal, J. & Pourquié, O. Membuat otot: miogenesis kerangka in vivo dan in vitro.
271 (2016). Pembangunan 144, 2104–2122 (2017).
188. Benirschke, K. Konsep kebun binatang beku. Kebun binatang. biologi. 3, 325–328 (1984). 220. Singh, A., Poling, HM, Spence, JR, Wells, JM & Helmrath, MA Organoid gastrointestinal: alat generasi
Studi dasar ini menguraikan praktik pengawetan sel, serum, dan organ yang akan digunakan dalam berikutnya untuk memodelkan perkembangan manusia. Saya. J.Fisiol.
eksperimen masa depan guna memahami hubungan genomik dan biologis sel antar hewan. Tes pencernaan. Fisiol Hati. 319, G375–G381 (2020).
221. Prescott, SL dkk. Divergensi penambah dan evolusi regulasi cis pada manusia dan
189. Kim, J., Koo, B.-K. & Knoblich, JA Organoid manusia: sistem model untuk biologi manusia puncak saraf simpanse. Sel 163, 68–83 (2015).
dan obat-obatan. Nat. Pendeta Mol. Biol Sel. 21, 571–584 (2020). Studi ini membandingkan aksesibilitas kromatin pada sel puncak saraf yang diturunkan dari iPSC manusia
190. Fujii, M. & Sato, T. Organoid turunan sel somatik sebagai prototipe jaringan dan penyakit epitel manusia. Nat. dan simpanse untuk mengidentifikasi perubahan spesifik manusia pada peningkat yang dapat
Materi. 20, 156–169 (2021). mempengaruhi morfologi kraniofasial dan motif urutan baru yang penting untuk aktivitas puncak saraf
191. Sato, T. dkk. Sel induk Lgr5 tunggal membangun struktur crypt-villus in vitro tanpa ceruk mesenkim. Alam di seluruh peningkat.
459, 262–265 (2009). 222. Lee, J. dkk. Kulit manusia yang memiliki rambut seluruhnya dihasilkan dari sel induk berpotensi majemuk.
192. Sato, T. dkk. Perluasan organoid epitel jangka panjang dari usus besar manusia, adenoma, adenokarsinoma, dan Alam 582, 399–404 (2020).
epitel Barrett. Gastroenterologi 141, 1762–1772 (2011). 223. Pekerja, MJ dkk. Jaringan usus yang berasal dari sel induk berpotensi majemuk manusia dengan sistem saraf
193. Yin, X. dkk. Kultur sel induk usus Lgr5+ dengan kemurnian tinggi yang tidak bergantung pada niche dan enterik yang fungsional. Nat. medis. 23, 49–59 (2017).
keturunan mereka. Nat. Metode 11, 106–112 (2014). 224. Eicher, AK dkk. Organoid gastrointestinal manusia yang fungsional dapat direkayasa dari tiga lapisan kuman primer
194. Fujii, M. dkk. Organoid usus manusia mempertahankan kapasitas pembaruan diri dan keragaman seluler dalam yang diturunkan secara terpisah dari sel induk berpotensi majemuk. Sel Induk Sel
kondisi kultur yang terinspirasi oleh niche. Sel Induk Sel 23, 787–793.e6 (2018). 29, 36–51.e6 (2022).
195. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Induksi sel induk berpotensi majemuk dari kultur embrio tikus dan fibroblas dewasa 225. Suga, H. dkk. Pembentukan diri adenohipofisis fungsional dalam budaya tiga dimensi. Alam 480, 57–62
dengan faktor tertentu. Sel 126, 663–676 (2006). (2011).
196. Yu, J. dkk. Garis sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi berasal dari sel somatik manusia. 226. Cakir, B. dkk. Rekayasa organoid otak manusia dengan fungsi mirip pembuluh darah
Sains 318, 1917–1920 (2007). sistem. Nat. Metode 16, 1169–1175 (2019).
197. Takahashi, K. dkk. Induksi sel induk berpotensi majemuk dari fibroblas manusia dewasa dengan faktor tertentu. 227. Popova, G. dkk. Keadaan mikroglia manusia dilestarikan di seluruh model eksperimental dan mengatur respons sel
Sel 131, 861–872 (2007). induk saraf dalam organoid chimeric. Sel Induk Sel 28, 2153–2166.
198. Shi, Y., Inoue, H., Wu, JC & Yamanaka, S. Teknologi sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi: kemajuan e6 (2021).
satu dekade. Nat. Pendeta Obat. Penemuan. 16, 115–130 (2017). 228. Andersen, J. dkk. Generasi kumpulan kortiko-motorik 3D manusia yang fungsional. Sel
199. Takebe, T. & Wells, JM Organoids berdasarkan desain. Sains 364, 956–959 (2019). 183, 1913–1929.e26 (2020).
200. Hofer, M. & Lutolf, MP Rekayasa organoid. Nat. Pdt. Mater. 6, 402–420 (2021). 229. Giandomenico, SL dkk. Organoid otak pada antarmuka udara-cair menghasilkan beragam saluran saraf dengan
201. Kilpinen, H. dkk. Variasi genetik yang umum mendorong heterogenitas molekuler pada iPSC manusia. Alam 546, keluaran fungsional. Nat. ilmu saraf. 22, 669–679 (2019).
370–375 (2017). 230. Babbitt, CC, Warner, LR, Fedrigo, O., Wall, CE & Wray, GA Tanda tangan genom dari
202. Banovich, NE dkk. Dampak variasi peraturan di seluruh iPSC manusia dan perubahan terkait pola makan selama asal usul manusia. Proses. biologi. Sains. 278, 961–969 (2011).
sel yang berdiferensiasi. Res Genom. 28, 122–131 (2018). 231. Stevens, CE & Hume, ID Fisiologi Perbandingan Sistem Pencernaan Vertebrata
203. Burrows, CK dkk. Variasi genetik, bukan jenis asal sel, mendasari sebagian besar perbedaan peraturan yang (Universitas Cambridge Press, 2004).
dapat diidentifikasi di iPSC. Genet PLoS. 12, e1005793 (2016). 232. Bhaduri, A. dkk. Stres sel pada organoid kortikal merusak subtipe molekuler
spesifikasi. Alam 578, 142–148 (2020).
204. Rouhani, F. dkk. Latar belakang genetik mendorong variasi transkripsional yang disebabkan oleh manusia 233. Fowler, JL, Ang, LT & Loh, KM Pandangan kritis: tantangan dalam membedakan manusia
sel induk berpotensi majemuk. Genet PLoS. 10, e1004432 (2014). sel induk berpotensi majemuk menjadi jenis sel dan organoid yang diinginkan. Interdisipliner Wiley. Pdt. Dev.
205. DeBoever, C. dkk. Pembuatan profil skala besar mengungkap pengaruh variasi genetik terhadap ekspresi gen dalam biologi. 9, e368 (2020).
sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi manusia. Sel Induk Sel 20, 533–546.e7 (2017). 234. Giandomenico, SL & Lancaster, MA Menyelidiki evolusi dan perkembangan otak manusia
dalam organoid. Saat ini. Pendapat. Biol Sel. 44, 36–43 (2017).
206. Baker, DEC dkk. Adaptasi terhadap kultur sel induk embrio manusia dan onkogenesis in vivo. Nat. 235. Yu, Q. dkk. Memetakan perkembangan manusia menggunakan atlas organ multi-endodermal dan
Bioteknologi. 25, 207–215 (2007). model organoid. Sel 184, 3281–3298.e22 (2021).

Mengulas artikel
236. Marchetto, MCN dkk. Regulasi L1 yang berbeda dalam sel induk berpotensi majemuk manusia dan kera. 266. Herai, RH, Szeto, RA, Trujillo, CA & Muotri, AR Tanggapan terhadap komentar
Alam 503, 525–529 (2013). tentang 'Pengenalan kembali varian kuno NOVA1 di organoid kortikal mengubah perkembangan
Studi ini menetapkan model iPSC manusia, simpanse, dan bonobo serta menemukan saraf'. Sains 374, eabi9881 (2021).
peningkatan mobilitas retrotransposon L1 pada sel simpanse dan bonobo. 267. Gasperini, M. dkk. Kerangka kerja genom untuk memetakan regulasi gen melalui seluler
237. Fujie, Y. dkk. Vektor virus Sendai jenis baru menyediakan sel iPS bebas transgen yang berasal dari darah skrining genetik. Sel 176, 377–390.e19 (2019).
simpanse. PLoS SATU 9, e113052 (2014). 268. Adamson, B. dkk. Platform penyaringan CRISPR sel tunggal multipleks memungkinkan
238. Wunderlich, S. dkk. Sel iPS primata sebagai alat untuk analisis evolusi. Res Sel Induk. diseksi sistematis dari respons protein yang tidak terlipat. Sel 167, 1867–1882.e21 (2016).
12, 622–629 (2014). 269. Dixit, A. dkk. Perturb-seq: membedah sirkuit molekuler dengan profil RNA sel tunggal yang dapat diskalakan
239. Gallego Romero, I. dkk. Panel sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi dari simpanse: sumber daya dari kumpulan penyaringan genetik. Sel 167, 1853–1866.e17 (2016).
untuk genomik fungsional komparatif. Elife 4, e07103 (2015). 270. Fleck, JS dkk. Menyimpulkan dan mengganggu peraturan nasib sel dalam organoid otak manusia.
Studi ini menetapkan panel iPSC manusia dan simpanse yang banyak digunakan dengan bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.08.24.457460 (2021).
metode pemrograman ulang bebas integrasi dan menentukan keadaan pluripotensi yang 271. Cao, J. dkk. Profil transkripsi sel tunggal yang komprehensif dari organisme multiseluler. Sains 357,
sebanding serta pola regulasi gen spesifik spesies. 661–667 (2017).
240. mengutip. Konvensi Perdagangan Internasional Spesies Fauna dan Flora Liar yang Terancam Punah. https:// 272. Rao, A., Barkley, D., França, GS & Yanai, I. Menjelajahi arsitektur jaringan menggunakan spasial
cites.org/eng/disc/text.php (1973). transkriptomik. Alam 596, 211–220 (2021).
241. Pavlovic, BJ, Blake, LE, Roux, J., Chavarria, C. & Gilad, Y. Penilaian komparatif kardiomiosit yang diturunkan 273. Cupang, JW dkk. Pemetaan spasial komposisi protein dan organisasi jaringan:
dari iPSC manusia dan simpanse dengan jaringan jantung primer. primer untuk pencitraan berbasis antibodi multipleks. Nat. Metode 19, 284–295 (2022).
Sains. Putaran 8, 15312 (2018). 274. Inoue, F. & Ahituv, N. Peningkat decoding menggunakan uji reporter paralel besar-besaran.
Studi ini menunjukkan bahwa kardiomiosit manusia dan simpanse yang diturunkan dari iPSC Genomik 106, 159–164 (2015).
merekapitulasi perbedaan ekspresi gen yang diamati pada sampel jantung primer, mendukung 275. Arnold, CD dkk. Peta aktivitas penambah kuantitatif seluruh genom diidentifikasi oleh
penggunaan model iPSC untuk pendekatan evo-devo komparatif di mana sampel primer tidak STARR-seq. Sains 339, 1074–1077 (2013).
dapat diakses. 276. Johnson, GD dkk. Pengukuran aktivitas regulasi yang responsif terhadap obat di seluruh genom manusia. Nat.
242. Ward, MC & Gilad, Y. Respons yang umumnya dilestarikan terhadap hipoksia pada penelitian yang diturunkan dari iPSC Komunitas. 9, 5317 (2018).
kardiomiosit dari manusia dan simpanse. eLife 8, e42374 (2019). 277. Sampel, PJ dkk. Desain 5ÿ UTR manusia dan prediksi efek varian dari uji terjemahan paralel besar-besaran.
243. Blake, LE dkk. Sebuah studi perbandingan diferensiasi endoderm pada manusia dan Nat. Bioteknologi. 37, 803–809 (2019).
simpanse. Biol Genom. 19, 162 (2018). 278. Adamson, SI, Zhan, L. & Graveley, BR Vex-seq: identifikasi throughput tinggi dari dampak variasi genetik
244. Warren, CR dkk. Diferensiasi sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi memungkinkan validasi pada efisiensi penyambungan pra-mRNA. Biol Genom. 19, 71 (2018).
fungsional varian GWAS pada penyakit metabolik. Sel Induk Sel 20, 547–557.e7 (2017).
279. Griesemer, D. dkk. Layar fungsional genom varian 3ÿUTR mengungkap varian penyebab penyakit dan evolusi
245. Pashos, EE dkk. Kelompok populasi hiPSC yang besar dan beragam serta hepatositositik turunan manusia. Sel 184, 5247–5260.e19 (2021).
seperti sel mengungkapkan variasi genetik fungsional pada lokus terkait lipid darah. Sel Induk Sel 280. Klein, JC, Keith, A., Agarwal, V., Durham, T. & Shendure, J. Karakterisasi fungsional evolusi penambah pada
20, 558–570.e10 (2017). garis keturunan primata. Biol Genom. 19, 99 (2018).
246. Marchetto, MC dkk. Profil pematangan spesifik spesies pada manusia, simpanse, dan 281. Uebbing, S. dkk. Penemuan paralel secara besar-besaran atas substitusi khusus manusia yang mengubah
sel saraf bonobo. eLife 8, e37527 (2019). aktivitas penambah. Proses. Natal Acad. Sains. AS 118, e2007049118 (2021).
Penelitian ini menggunakan metode in vitro dan xenotransplantasi untuk mengukur Studi ini mengukur dampak substitusi nukleotida spesifik manusia di wilayah yang dipercepat
keterlambatan pematangan neuron manusia, menyoroti metode untuk membandingkan perkembangan dan peningkat yang diperoleh manusia terhadap potensi regulasi gen dari lokus ini dengan mengukur
fenotip sel antar spesies. aktivitas gen reporter menggunakan uji gen reporter yang dikumpulkan dalam sel induk saraf.
247. Schörnig, M. dkk. Perbandingan neuron yang diinduksi mengungkapkan struktur dan
kematangan fungsional pada manusia dibandingkan pada kera. eLife 10, e59323 (2021). 282. Jagoda, E. dkk. Deteksi Neanderthal secara adaptif mengintrogresi varian genetik itu
248. Putih, JD dkk. Wawasan tentang arsitektur genetik wajah manusia. Nat. Genet. 53, memodulasi ekspresi gen reporter dalam sel kekebalan manusia. mol. biologi. berevolusi. 39, msab304 (2022).
45–53 (2021).
249. Zanella, M. dkk. Analisis dosis wilayah Williams 7q11.23 mengidentifikasi BAZ1B sebagai gen utama 283. Weiss, CV dkk. Efek regulasi cis dari varian spesifik manusia modern. eKehidupan 10,
manusia yang membentuk pola wajah manusia modern dan mendasari domestikasi diri. Sains. Adv. e63713 (2021).
5, eaaw7908 (2019). 284. Mitchell, JM dkk. Memetakan efek genetik pada fenotipe seluler dengan 'desa sel'.
250. Wilkins, AS, Wrangham, RW & Fitch, WT 'sindrom domestikasi' pada mamalia: penjelasan terpadu berdasarkan bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.29.174383 (2020).
perilaku dan genetika sel puncak saraf. Genetika 197, 795–808 (2014). 285. Cuomo, ASE dkk. Pengurutan RNA sel tunggal dari sel iPS yang berdiferensiasi terungkap
efek genetik dinamis pada ekspresi gen. Nat. Komunitas. 11, 810 (2020).
251. Varki, N. dkk. Penyakit jantung umum terjadi pada manusia dan simpanse, namun disebabkan oleh proses 286. Jerber, J. dkk. Profil RNA-seq sel tunggal skala populasi di seluruh dopaminergik
patologis yang berbeda. berevolusi. Aplikasi. 2, 101–112 (2009). diferensiasi neuron. Nat. Genet. 53, 304–312 (2021).
252. Lowenstine, LJ, McManamon, R. & Terio, KA Patologi komparatif kera besar yang menua: bonobo, simpanse, 287. Venter, JC dkk. Urutan genom manusia. Sains 291, 1304–1351 (2001).
gorila, dan orangutan. Dokter hewan. jalan. 53, 250–276 (2016). 288. Lander, ES dkk. Urutan awal dan analisis genom manusia. Alam 409,
860–921 (2001).
253. Pollen, A. & Pavlovic, BJ Sel induk: mencapai inti evolusi kardiovaskular di 289. Chen, Y. dkk. Pengumpulan data bank sel induk yang terintegrasi, portal data untuk standar
manusia. eLife 8, e47807 (2019). informasi sel induk. Rep Sel Induk 16, 997–1005 (2021).
254. Wittkopp, PJ, Haerum, BK & Clark, AG Perubahan evolusioner dalam regulasi gen cis dan trans. Alam 430, 290. Geuder, J. dkk. Sebuah metode non-invasif untuk menghasilkan sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi
85–88 (2004). urin primata. Sains. Rep.11 , 3516 (2021).
255. Lagu, JHT dkk. Studi genetik divergensi manusia-simpanse menggunakan sel induk 291. Fontsere, C. dkk. Dinamika populasi dan konektivitas genetik dalam sejarah simpanse terkini. Genom Sel.
fusi. Proses. Natal Acad. Sains. AS 118, e2117557118 (2021). https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100133 (2022).
256. Gokhman, D. dkk. Sel-sel yang menyatu antara manusia-simpanse mengungkapkan perbedaan regulasi cis 292. Siepel, A. Filogenomik primata dan populasi leluhurnya. Res Genom. 19, 1929–1941 (2009).
yang mendasari evolusi kerangka. Nat. Genet. 53, 467–476 (2021).
257. Pavlovic, BJ, Fox, D., Schaefer, NK & Pollen, AA Memikirkan kembali tata nama untuk fusi sel 293. Brandt, DYC, Wei, X., Deng, Y., Vaughn, AH & Nielsen, R. Evaluasi metode untuk memperkirakan waktu
antarspesies. Nat. Pendeta Genet. 23, 315–320 (2022). penggabungan menggunakan grafik rekombinasi leluhur. Genetika 221, iyac044 (2022).
258. McNamee, S. Hibrida dan chimera manusia-hewan: apa arti sebuah nama? JAHR – Euro. J.
Bioet. 6, 11 (2015). 294. Spence, JR dkk. Diferensiasi terarah sel induk berpotensi majemuk manusia ke dalam jaringan usus secara in
259. Doench, JG Apakah saya siap untuk CRISPR? Panduan pengguna untuk pemeriksaan genetik. Nat. Pendeta Genet. vitro. Alam 470, 105–109 (2011).
19, 67–80 (2018). 295. Rao, L., Qian, Y., Khodabukus, A., Ribar, T. & Bursac, N. Merekayasa sel induk berpotensi majemuk manusia
260. Anzalone, AV dkk. Pengeditan genom pencarian dan penggantian tanpa pemutusan untai ganda atau DNA menjadi jaringan otot rangka yang fungsional. Nat. Komunitas. 9, 126 (2018).
donor. Alam 576, 149–157 (2019). 296. Mafioletti, SM dkk. Otot rangka buatan manusia tiga dimensi yang diturunkan dari iPSC memodelkan distrofi otot
261. Diao, Y. dkk. Skrining genetik berbasis penghapusan ubin untuk elemen pengatur cis dan memungkinkan rekayasa jaringan multilineage. Perwakilan Sel 23, 899–908 (2018).
identifikasi pada sel mamalia. Nat. Metode 14, 629–635 (2017).
262. Choi, J. dkk. Penghapusan genom yang tepat menggunakan pengeditan prima berpasangan. Nat. Bioteknologi. 40, 297. Nuttle, X. dkk. Munculnya keluarga gen dan kromosom spesifik Homo sapiens
218–226 (2022). 16p11.2 kerentanan CNV. Alam 536, 205–209 (2016).
263. Johansson, PA dkk. Variasi struktural yang bertindak cis di lokus ZNF558 mengontrol jaringan pengatur gen 298. Giannuzzi, G. dkk. Duplikasi BOLA2 spesifik manusia mengubah homeostasis besi
dalam perkembangan otak manusia. Sel Induk Sel 29, 52–69.e8 (2022). dan kecenderungan anemia pada individu autisme kromosom 16p11.2. Saya. J.Hum. Genet.
105, 947–958 (2019).
264. Trujillo, CA dkk. Pengenalan kembali varian kuno NOVA1 di organoid kortikal 299. Gonzalez, E. dkk. Pengaruh duplikasi segmental yang mengandung gen CCL3L1
mengubah perkembangan saraf. Sains 371, eaax2537 (2021). kerentanan terhadap HIV-1/AIDS. Sains 307, 1434–1440 (2005).
265. Maricic, T. dkk. Mengomentari 'Reintroduksi varian kuno NOVA1 pada organoid kortikal mengubah perkembangan 300. Chou, HH dkk. Mutasi pada hidroksilase asam sialat CMP manusia terjadi setelah divergensi Homo-Pan.
saraf'. Sains 374, eabi6060 (2021). Proses. Natal Acad. Sains. AS 95, 11751–11756 (1998).

Mengulas artikel
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 301. T. Hayakawa, I. Aki, A. Varki, Y. Satta & N. Takahata 324. Timmermann, A. & Friedrich, T. Iklim Pleistosen Akhir yang mendorong migrasi manusia purba. Alam
Pseudogen hidroksilase asam CMP-N-asetilneuraminat dan implikasi keragaman haplotipe terhadap evolusi 538, 92–95 (2016).
manusia. Genetika 172, 1139–1146 (2006). 325. Rogers, J. & Gibbs, RA Genomik primata komparatif: pola genom yang muncul
302. Kawanishi, K. dkk. Hilangnya asam CMP-N-asetilneuraminat spesifik spesies manusia konten dan dinamika. Nat. Pendeta Genet. 15, 347–359 (2014).
hidroksilase meningkatkan aterosklerosis melalui mekanisme intrinsik dan ekstrinsik. Proses. Natal Acad. Sains. 326. Gokhman, D. dkk. Metilasi DNA diferensial gen anatomi vokal dan wajah di
AS 116, 16036–16045 (2019). manusia modern. Nat. Komunitas. 11, 1189 (2020).
303. Fisher, SE Genetika manusia: kisah evolusi FOXP2. Saat ini. biologi. 29, R65–R67 327. DelRosso, N. Jika kerabat terdekat kita adalah simpanse, mengapa sebagian DNA manusia lebih mirip DNA gorila?
(2019). https://www.thetech.org/ask-a-geneticist/incomplete-lineage-sorting (Teknologi Interaktif, 2019).
304. Saitou, M. dkk. Efek fenotipik spesifik jenis kelamin dan sejarah evolusi dari penghapusan polimorfik kuno
pada reseptor hormon pertumbuhan manusia. Sains. Adv. 7, eabi4476 (2021). 328. Kitajima, R. dkk. Pemodelan perkembangan saraf awal in vitro dengan kultur pembentukan neurosfer langsung
dari sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi simpanse. Res Sel Induk. 44, 101749 (2020).
305. Dougherty, ML dkk. Kelahiran gen saraf khusus manusia secara tidak lengkap
duplikasi dan fusi gen. Biol Genom. 18, 49 (2017).
306. Keeney, JG dkk. Domain protein DUF1220 mendorong proliferasi sel induk saraf manusia dan berhubungan
dengan peningkatan volume kortikal pada primata antropoid. Struktur Otak. Fungsi. 220, 3053–3060 (2015).
Ucapan Terima Kasih
Penulis berterima kasih kepada Q. Yu, Z. He, N. Schaefer, J. Wallace dan anggota lain dari laboratorium Camp,
Treutlein, Pollen dan Lowe atas diskusi yang bermanfaat. Mereka berterima kasih kepada EG Triay atas karya
307. Astling, DP, Heft, IE, Jones, KL & Sikela, JM Pengukuran resolusi tinggi
seninya yang menawan, dan DK Vilain atas figur garis waktu sel induk. JGC didukung oleh hibah CZF2019-002440
Nomor salinan domain DUF1220 dari seluruh data urutan genom. Genomik BMC 18, 614 (2017).
dari Chan Zuckerberg Initiative Donor-Advised Fund (DAF), dana penasihat dari Silicon Valley Community
Foundation, dan oleh Dewan Riset Eropa (Anthropoid-803441). CBL didukung oleh Institut Penelitian Genom
308. Jensen, KB dkk. Nova-1 mengatur penyambungan alternatif khusus neuron dan sangat penting
Manusia Nasional AS (NHGRI) dari NIH AS dengan nomor penghargaan R35HG011332. AAP didukung oleh
untuk kelangsungan hidup neuron. Neuron 25, 359–371 (2000).
Schmidt Futures Foundation, Shurl and Kay Curci Foundation, New York Stem Cell Foundation (NYSCF)
309. Cubelos, B. dkk. Cux1 dan Cux2 mengatur percabangan dendritik, morfologi tulang belakang, dan sinapsis
Robertson Stem Cell Investigator Award, dan NIH (DP2MH122400-01).
neuron lapisan atas korteks. Neuron 66, 523–535 (2010).
310. Varki, A. Makalah kolokium: evolusi unik genetika dan biologi asam sialat pada manusia. Proses. Natal
Acad. Sains. USA 107 (Lampiran 2), 8939–8946 (2010).
311. Wang, X. dkk. Inaktivasi spesifik dua gen SIGLEC imunomodulator selama evolusi manusia. Proses. Natal
Acad. Sains. AS 109, 9935–9940 (2012). Kontribusi penulis
Semua penulis meneliti literatur, menulis dan mengedit naskah. Para penulis memberikan kontribusi yang
312. Tokuhiro, S. dkk. SNP intronik di situs pengikatan RUNX1 dari SLC22A4, yang mengkode transporter
sama untuk semua aspek artikel.
kation organik, dikaitkan dengan rheumatoid arthritis. Nat. Genet. 35, 341–348 (2003).
313. Yamazaki, K. dkk. Analisis hubungan SLC22A4, SLC22A5 dan DLG5 pada pasien Jepang dengan penyakit Kepentingan yang bersaing
Crohn. J.Hum. Genet. 49, 664–668 (2004). Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
314. Gründemann, D. dkk. Penemuan transporter ergothioneine. Proses. Natal Acad. Sains.
AS 102, 5256–5261 (2005).
Informasi tambahan
315. Lamason, RL dkk. SLC24A5, penukar kation yang diduga, mempengaruhi pigmentasi pada Informasi tambahan Versi online berisi materi tambahan yang tersedia di https://doi.org/10.1038/s41576-022-00568-4.
ikan zebra dan manusia. Sains 310, 1782–1786 (2005).
316. Basu Mallick, C. dkk. Alel kulit terang SLC24A5 di Asia Selatan dan Eropa
berbagi identitas berdasarkan keturunan. Genet PLoS. 9, e1003912 (2013). Korespondensi harus ditujukan kepada Alex A. Pollen, Craig B. Lowe atau J. Gray Camp.
317. Konsorsium Diabetes Tipe 2 SIGMA. Varian urutan pada SLC16A11 adalah faktor risiko umum untuk diabetes
tipe 2 di Meksiko. Alam 506, 97–101 (2014). Informasi tinjauan sejawat Nature Review Genetics berterima kasih kepada Megan Dennis, Nenad Sestan, dan
318. Schmidt, ERE, Kupferman, JV, Stackmann, M. & Polleux, F. Spesifik manusia pengulas anonim lainnya atas kontribusi mereka terhadap tinjauan sejawat karya ini.
paralogs SRGAP2B dan SRGAP2C secara berbeda memodulasi pengembangan sinaptik yang bergantung
pada SRGAP2A. Sains. Rep.9 , 18692 (2019). Informasi cetak ulang dan izin tersedia di www.nature.com/reprints.
319. Hou, Q.-Q., Xiao, Q., Sun, X.-Y., Ju, X.-C. & Luo, Z.-G. TBC1D3 mendorong proliferasi nenek moyang saraf
dengan menekan histone methyltransferase G9a. Sains. Adv. 7, eaba8053 (2021). Catatan penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan
dan afiliasi kelembagaan.
320. Ju, X.-C. dkk. Gen spesifik hominoid TBC1D3 mendorong pembentukan progenitor saraf basal dan menginduksi
lipatan kortikal pada tikus. eLife 5, e18197 (2016). Springer Nature atau pemberi lisensinya (misalnya masyarakat atau mitra lain) memegang hak eksklusif atas artikel
321. Xia, B. dkk. Dasar genetik evolusi hilangnya ekor pada manusia dan kera. bioRxiv https:// ini berdasarkan perjanjian penerbitan dengan penulis atau pemegang hak lainnya; Pengarsipan mandiri penulis atas
doi.org/10.1101/2021.09.14.460388 (2021). versi naskah artikel ini yang diterima semata-mata diatur oleh ketentuan perjanjian penerbitan tersebut dan hukum
322. Lee, BT dkk. Basis data browser genom UCSC: pembaruan 2022. Asam Nukleat Res. yang berlaku.
50, H1115–D1122 (2022).
323. López, S., van Dorp, L. & Hellenthal, G. Penyebaran manusia ke luar Afrika: perdebatan abadi.
berevolusi. Bioinformasi. Daring 11, 57–68 (2015). © Springer Nature Terbatas 2023

s41576 022 00568 4 - Compressed

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

s41576 022 00568 4 - Compressed

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

Mengulas artikel Periksa pembaruan

Genetika spesifik manusia: alat

Nenek moyang kita memperoleh modifikasi morfologi, kognitif, dan Perkenalan

metabolik yang memungkinkan manusia menjajah beragam habitat, Perbandingan genomik

genetik dengan ukuran efek rendah, terbatasnya deskripsi perbedaan fenotipik

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 687

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 688

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 689

konteks evolusioner dari garis keturunan kera

b Penyebaran manusia dan kolonisasi bumi 110 dari* 60–90 dari*

Lebih awal Nanti Rendah Tinggi

c Lokasi populasi kera besar non-manusia saat ini

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 690

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 691

Perbedaan neurogenesis dan

Ibu jari yang relatif panjang dan jari yang pendek

Ontogeni Proporsi jenis Coklat, krem, adiposit putih

Embrio Remaja Dewasa

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 692

Studi fungsional tentang perubahan spesifik manusia yang

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 693

Evolusi yang dipercepat Penghapusan/degradasi Duplikasi dan Salin variasi nomor

B C Genom hominid kuno dapat menambah resolusi temporal

Manusia– nenek moyang kuno

Alel manusia yang menarik Alel lainnya Kehilangan garis keturunan

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 694

Khusus untuk manusia Dipercepat

Promotor Tipe sel yang

Tipe sel dengan aktif

Perubahan genetik spesifik manusia dapat

• Mengidentifikasi spesifik manusia

• Mengatasi sel khusus manusia

• Analisis ekspresi diferensial

• Menerangi yang dilestarikan dan

Identifikasi ekspresi dan regulasi gen diferensial

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 695

CMAH Khusus 182.183.300–302

FOXP2 Khusus 163.178.303

NBPF Khusus 62.306.307

BARU1 Spesifik 264.308

Khusus G> Mutasi dalam HAR426. CUX1 43.309

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 696

SIGLEC13 Hilangnya gen Khusus Rekombinasi yang dimediasi alu 310.311

HAR, wilayah percepatan manusia; hCONDEL, penghapusan yang dilestarikan manusia.

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 697

a Studi fungsional dalam model non-manusia

Transgenik Tes reporter Model rekayasa genetika

B Regulasi gen C Pengkodean protein

Contoh: HACNS1 Contoh: hCONDEL569 Contoh: ARHGAP11B Contoh: amilase

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 698

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 699

Kegunaan sel dan jaringan yang diturunkan dari

iPSC • Khusus untuk individu • • Penyaringan dengan

D Otak besar dan peningkatan kognisi

Komposisi tubuh/perubahan muskuloskeletal

Organoid usus • Persistensi laktase •

Adiposit • Evolusi metabolisme •

Orangutan Kera telanjang

Organoid kulit yang mengandung rambut • Penurunan ketebalan rambut •

Perbandingan kera besar, primata lain, dan mamalia

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 700

Ulasan Alam Genetika | Jilid 24 | Oktober 2023 | 687–711 701