Machine Translated by Google

Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis

beranda jurnal: www.elsevier.com/loc/jpba

Perbandingan metode cepat baru untuk penentuan antibodi serum anti-adalimumab dan
anti-infliximab dengan dua metode yang sudah ada
perlengkapan ELISA

Emilio J. Laserna-Mendietaa, b,c,ÿ, Sarah Salvador-Martind, Ignacio Marin-Jimenez e,

Luis A. Menchene, Beatriz Lopez-Caucee, Luis A. Lopez-Fernandez d,f ,
Alfredo J. Lucendoa,c, g,ÿ
A
Departemen Gastroenterologi, Rumah Sakit Jenderal de Tomelloso, Tomelloso, Spanyol b
Laboratorium Klinik, Rumah Sakit Universitario de La Princesa, Madrid, Spanyol c
Institut Penelitian Kesehatan La Princesa, Madrid, Spanyol
D
Departemen Farmasi, Rumah Sakit Universitas Umum Gregorio Mara˜nón, Institut Penelitian Kesehatan Gregorio Mara˜nón, Madrid, Spanyol
Departemen Gastroenterologi, Rumah Sakit Universitas Umum Gregorio Mara˜nón, Institut Penelitian Kesehatan Gregorio Mara˜nón, Madrid, Spanyol
Dia

F
Jaringan Penelitian Klinis Spanyol (SCReN), Madrid, Spanyol g
Pusat Jaringan Penelitian Biomedis untuk Penyakit Hati dan Pencernaan (CIBEREHD), Madrid, Spanyol

info artikel abstrak

Sejarah artikel: Latar Belakang: Adalimumab (ADL), infliximab (IFX) dan biosimilarnya merupakan obat biologis yang banyak digunakan.
Diterima 14 Desember 2020
Namun, beberapa pasien menghasilkan antibodi penetral yang menghambat efektivitas obat ini.
Diterima dalam bentuk revisi 1 Maret 2021
Bukti menunjukkan pemantauan obat terapeutik terhadap kadar serum ADL/IFX dan antibodi anti-obat (ADA) berguna
Diterima 2 Maret 2021
untuk meningkatkan efektivitas pengobatan. Kami mengevaluasi metode kuantitatif cepat baru, Quantum Blue (QB),
Tersedia online 6 Maret 2021
untuk menentukan antibodi serum anti-ADL dan anti-IFX (Pelabelan Hanya Penggunaan Penelitian) dengan
membandingkannya dengan dua kit ELISA yang sudah ada, Promonitor (PM) dan Lisa-Tracker (LT).
Kata kunci:
Metode: Delapan puluh sampel (40 untuk setiap jenis obat) dianalisis. Persentase persetujuan dan statistik kappa
Pemantauan obat terapeutik
Antibodi anti-adalimumab digunakan untuk membandingkan hasil ADA positif/negatif. Implikasi klinis untuk pengobatan obat pada pasien dengan
Antibodi anti-infliximab hasil yang sumbang dievaluasi. Uji Chi-square digunakan untuk menganalisis perbedaan deteksi ADA pada pasien
ELISA dengan penyakit yang kambuh dan tanpa pengobatan imunosupresan bersamaan.
Pengujian di tempat perawatan Hasil: Kesepakatan melebihi 80% di antara metode anti-ADL. Meskipun LT ELISA menunjukkan kapasitas yang lebih
Penyakit radang usus rendah dalam mendeteksi antibodi anti-ADL, ditemukan perbedaan pada tingkat yang mendekati batas konsentrasi,
sehingga berdampak minimal pada keputusan klinis. Sebaliknya, anti-IFX QB menunjukkan tingkat kesesuaian yang
rendah dengan kit ELISA PM dan LT (masing-masing 67,5% dan 50%), dan tidak mampu mendeteksi antibodi tingkat
tinggi, sehingga memiliki implikasi klinis yang besar. Kesepakatan antara kit anti-IFX PM dan LT ELISA adalah 82,5%
dengan semua hasil sumbang tidak terdeteksi untuk PM dan sedikit positif untuk LT.
Kesimpulan: QB anti-ADL menunjukkan kinerja serupa dengan kit ELISA, sedangkan QB anti-IFX memerlukan perbaikan
lebih lanjut untuk mencapai deteksi antibodi yang andal.
© 2021 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan

Faktor nekrosis anti-tumor (TNF) - terapi diperkenalkan beberapa

tahun yang lalu untuk mengobati bentuk penyakit tertentu yang dimediasi
kekebalan sedang hingga parah, terutama penyakit radang usus (IBD),
Singkatan: ADA, antibodi anti-obat; ADL, adalimumab; ELISA, uji imunoabsorben terkait-
enzim; IBD, penyakit radang usus; IFX, infliximab; POCT, pengujian di tempat perawatan; TDM,
psoriasis, ankylosing spondylitis dan rheumatoid arthritis [1].Di antara
pemantauan obat terapeutik; TNF, faktor nekrosis tumor. penghambat TNF , adalimumab (ADL) dan infliximab (IFX) adalah dua
obat yang paling umum digunakan dalam praktik klinis.
ÿ Penulis koresponden di: Rumah Sakit Jenderal de Tomelloso, Departemen Gastroenterologi, Selain pencetus ADL (Humira) dan IFX (Remicade), beberapa obat
Vereda de Socuéllamos, s/n, Tomelloso, Ciudad Real, E-13700, Spanyol.
biosimilar ADL (Amgevita, Hulio, Hymiroz, Imraldi, antara lain
Alamat email: ejlaserna@sescam.jccm.es (EJ Laserna-Mendieta),
ajlucendo@hotmail.com (AJ Lucendo).

https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114003
0731-7085/© 2021 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.
Machine Translated by Google

EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk. Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003

lainnya) dan IFX (Flixabi, Inflectra, Remsima dan Zessly) telah melakukannya Tabel 1
Ringkasan karakteristik demografi dan klinis pasien yang serumnya
disetujui.
sampel dipilih untuk studi perbandingan metode. Hasil dinyatakan sebagai
Meskipun pengobatan anti-TNF sangat efektif dalam menginduksi
berarti ± SD. Nilai dalam tanda kurung berarti rentang.
remisi penyakit, hilangnya respons dapat terjadi selama terapi pemeliharaan,
Anti-ADL Anti-IFX
menyebabkan perkembangan penyakit dan peningkatan kesehatan
biaya [2]. Bila hal ini terjadi karena obat sub-terapeutik Jumlah pasien 40 40

konsentrasi, respon dapat diperoleh kembali setelah peningkatan dosis atau Pasien dengan CD/UC/othera 23/10/7 30/10
Usia (tahun) 47,6 ± 16,0 (22ÿ77) 41,9 ± 19,5 (10ÿ79)
memperpendek interval pemberian dosis. Namun, hilangnya respons karena 57,5 % 45,0%
Jenis kelamin laki-laki
terhadap imunogenisitas obat dengan kehadiran yang terus-menerus tinggi Jangan pernah merokok 41,7 % 60,0%
konsentrasi antibodi penetralisir anti-obat (ADA) seharusnya Mantan perokok 30,6 % 20,0%
dikelola dengan mengalihkan pengobatan ke obat lain Perokok saat ini 27,7 % 20,0%
Flare pada saat ADA sedang 48,5 % 46,2%
agen anti-TNF lain atau yang menargetkan molekul berbeda (seperti
diukurb
seperti vedolizumab atau ustekinumab) [3]. Terapi bersamaan dengan
Durasi penyakit (tahun) 10,7 ± 10,1 (0ÿ36) 3,4 9,4 ± 10,2 (0ÿ43)
imunomodulator (azathioprine dan methotrexate) efektif Durasi pengobatan ADL/IFX ± 3,5 (0ÿ12) 2,9 ± 3,1 (0ÿ10)
dalam mengurangi perkembangan ADA [4]. (bertahun-tahun)

Pemantauan obat terapeutik (TDM) IFX/ADL dan serum ADA Obat asli/biosimilarc 90 %/10 % 5%/95%
Pemeliharaan dengan dosis standar 66,7 % 48,7%
tingkat berdasarkan tes laboratorium diterima sebagai berguna dan Pemeliharaan dengan dosis 33,3 % 51,3%
alat yang hemat biaya untuk mendukung keputusan klinis [5]. Selagi saat ini intensifikasi
bukti jelas mendukung TDM reaktif, di mana hanya pasien yang diduga Perawatan bersamaan dengan 12,1% 20,5%
kehilangan respons yang diuji, peran TDM proaktif, dalam imunosupresan
Perawatan sebelumnya dengan yang lain 51,5% 25,6%
kadar mana yang diukur secara berkala untuk mempertahankan obat target
biologis
konsentrasi tanpa adanya ADA, masih diperdebatkan [6].
Berbagai metode untuk mengukur konsentrasi IFX/ADL dan ADA dalam CD: penyakit Crohn; UC: kolitis ulserativa; ADA: antibodi anti-obat; ADL: adali-mumab; IFX: infliximab.

darah telah dikembangkan, termasuk metode terkait enzim.

a Untuk perbandingan metode anti-ADL, 7 pasien dengan psoriasis dilibatkan.
immunoabsorbent assays (ELISA), radioimmunoassays, tes pergeseran Usia, jenis kelamin, status merokok dan obat asli/biosimilar termasuk data dari penelitian ini
mobilitas homogen dan tes gen reporter [7]. Diantara pasien tetapi mereka dikeluarkan untuk kategori lain yang dijelaskan dalam tabel ini. b Informasi
ini, yang paling umum digunakan di laboratorium klinis untuk ADA diperoleh secara retrospektif dan berdasarkan kriteria klinis. c Adalimumab: obat asli

deteksi adalah metode berbasis ELISA. Selain itu, tes yang digunakan
untuk TDM pencetus anti-TNF juga digunakan untuk biosimilar. A
bias yang dapat diabaikan diamati dalam studi perbandingan, dan dibagikan
epitop imunodominan diduga bertanggung jawab
pembentukan ADA terhadap obat pencetus dan biosimilar
[8].
Perbedaan antara tes yang sensitif terhadap obat dan toleran terhadap obat
untuk deteksi ADA biasanya ditentukan. Tes yang sensitif terhadap obat adalah
mereka yang tidak mampu mengukur ADA di hadapan anti-TNF
agen, sementara tes toleransi obat mampu mendeteksi ADA ketika
obat hadir hingga konsentrasi tertentu [9]. Dalam kebanyakan kasus
pengujiannya serupa, namun sampel menjalani langkah disosiasi pada sampel yang
toleran terhadap obat, yang memungkinkan pelepasan ADA dari obat tersebut [10]. Rendah
konsentrasi ADA telah dikaitkan dengan antibodi sementara yang tidak memiliki
relevansi klinis dan biasanya hanya terdeteksi
dengan tes toleransi terhadap obat; sebaliknya, tingkat ADA yang lebih tinggi
biasanya bersifat persisten, menyebabkan hilangnya respons dan juga terdeteksi oleh ADA
tes sensitif terhadap obat [9,11].
Selain itu, tes di tempat perawatan (POCT) berdasarkan aliran lateral
imunokromatografi semakin populer di TDM. Milik mereka
Keuntungan utama dibandingkan ELISA adalah: analisis sampel individual, cepat
hasil untuk penyesuaian perawatan segera, penggunaan yang ramah pengguna,
penurunan biaya per sampel ketika jumlah sampel yang diukur sedikit, dan
penghindaran transportasi ke laboratorium terpusat. Itu
metode cepat pertama dikembangkan untuk mengukur kadar obat serum, dan
beberapa penelitian membandingkannya dengan kit ELISA, keduanya untuk
IFX [12,13] dan ADL [14,15]. Selain itu, POCT (Promon-itor Quick) kualitatif
dikembangkan untuk mendeteksi antibodi anti-IFX menggunakan a
sampel tusukan jari. Saat ini, pabrikan juga sedang meluncurkannya
tes cepat kuantitatif untuk pengukuran ADA. Salah satunya yang baru
metode kuantitatif adalah Quantum Blue, yang menggunakan serum encer
sampel dan oleh karena itu memerlukan sentrifugasi dan pemrosesan
laboratorium. Meskipun beberapa penelitian membandingkan beberapa kit ADA ELISA sehari sebelum suntikan berikutnya untuk ADL. Setelah sentrifugasi, alikuot
satu sama lain [16-18] atau dengan metodologi lain [19], dan
POCT kualitatif dengan mitra ELISA-nya [20,21], kuantitatif
tes cepat belum dibandingkan dengan kit ELISA.
Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan dua rapidkit baru untuk mengukur serum komite etik lokal (kode internal 130-C). Penjelasan dan persetujuan
tingkat antibodi anti-IFX dan anti-ADL (Quantum Blue) dengan
kit ELISA yang sesuai dari dua produsen (Promonitor
(Humira), obat biosimilar (Amgevita). Infliximab:
obat asli (Remicade), obat biosimilar (Inflectra).
d Dosis standar Adalimumab: 40 mg setiap 2 minggu. Dosis standar Infliximab:
5 mg/Kg setiap 8 minggu. Semua perawatan obat lain yang terdiri dari dosis standar tetapi dalam
periode yang lebih pendek atau dosis yang lebih tinggi dengan periodisitas standar dianggap sebagai dosis
intensifikasi.
e Termasuk: IFX (untuk ADL saat ini), ADL (untuk IFX saat ini), golimumab, ustekinumab
dan vedolizumab.
dan Lisa-Tracker). Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang
membandingkan kinerja metode cepat Quantum Blue untuk ADA
penetapan yang masih mempunyai tanda RUO (Research Use Only),
dengan kit ELISA yang tersedia secara komersial. Dampak hipotetis dari
mengukur ADA dengan tes berbeda dalam keputusan klinis juga
dievaluasi, bersama dengan deteksi ADA selama flare IBD dan kapan
tidak ada terapi bersamaan dengan imunomodulator yang diberikan.
2. Metode
2.1. Populasi penelitian
Serum yang digunakan untuk penelitian ini diperoleh dari koleksi
sampel dari pasien anak dan dewasa yang diminta
untuk penentuan rutin tingkat ADA di Rumah Sakit Umum Uni-versitario Gregorio
Mara˜nón (HGUGM, Madrid, Spanyol) sebagai bagian dari
tindak lanjut klinis untuk pemeliharaan remisi dengan perawatan berbasis IFX
atau ADL. Karakteristik demografi dan klinis dari 80 pasien terpilih ditunjukkan
pada Tabel 1. Sebagian besar
pasien (73 dari 80) yang dipilih menderita IBD. Pasien dipantau berdasarkan
pendekatan proaktif. Sampel darah dikumpulkan
tepat sebelum dosis obat berikutnya disuntikkan (tingkat palung),
yang terjadi sesaat sebelum infus untuk IFX dan
sampel serum disimpan pada suhu -80 ÿC untuk tujuan penelitian.
Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip
deklarasi Helsinki, dan disetujui oleh pihak terkait
disediakan oleh semua pasien atau wali sah mereka sebelum darah
contoh.

2
Machine Translated by Google
EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk.
2.2. Pemilihan sampel dan pengukuran kadar antibodi anti-obat
serum
Semua sampel diukur untuk ADA yang sesuai dengan mengikuti instruksi
pabrik dari enam pengujian yang digunakan (Tabel 2).
Semua pengujian disimpan dalam lemari es pada suhu 4 ÿC sebelum
digunakan. Kontrol yang disediakan oleh produsen untuk setiap pengujian
diproses sebelum setiap rangkaian analitik dan nilainya diperiksa agar berada
dalam kisaran yang diharapkan. Interpretasi hasil dilakukan sesuai dengan
batasan yang diberikan oleh produsen.
Pertama, sampel diukur dengan Promonitor (PM) ELISA untuk antibodi
anti-ADL dan anti-IFX (Grifols-Progenika, Derio, Spanyol) di HGUGM
menggunakan penganalisis ELISA Triturus (Grifols, Barcelona, Spanyol).
Kadar obat dalam serum juga ditentukan menggunakan ELISA ADL atau
IFXPM yang sesuai. Selanjutnya, 80 sampel dipilih untuk mencapai empat
kelompok: 20 sampel dengan ADA positif untuk IFX, 20 sampel dengan ADA
negatif untuk IFX, 20 sampel dengan ADA positif untuk ADL, dan 20 sampel
dengan ADA negatif untuk ADL. Kriteria ini didasarkan pada rekomendasi
dari Masyarakat Spanyol untuk Biokimia Klinis (SEQC) untuk perbandingan
metode, yang menyarankan penggunaan 50% sampel di luar kisaran normal
[22].
Aliquot dari setiap sampel yang dipilih dikirim dalam es kering ke Rumah
Sakit Jenderal de Tomelloso (HGT, Tomelloso, Spanyol) untuk penentuan
antibodi serum anti-ADL dan anti-IFX melalui tes cepat Quantum Blue (QB)
menggunakan Quantum Blue Reader (Bühlmann, Schönen-buch, Swiss).
Demikian pula, alikuot lain dikirim ke laboratorium eksternal untuk melakukan
penentuan yang sama oleh Lisa-Tracker (LT) ELISA (Theradiag, Marne La
Vallee, Prancis) dalam sistem DSX ELISA (Dynex, Chantilly, VA, USA). Para
peneliti di kedua lokasi tidak mengetahui hasil yang diperoleh dengan PM
ELISA.
Mengenai penandaan, kedua kit ELISA memiliki tanda CE, yang
menunjukkan kepatuhan terhadap arahan 98/79/EC, sedangkan QB hanya
memiliki label RUO.
2.3. Analisis statistik
Kesepakatan persentase keseluruhan, positif, dan negatif antara metode
dan statistik kappa () dihitung berdasarkan interpretasi dikotomis konsentrasi
ADA (positif/negatif) sesuai dengan batas yang direkomendasikan produsen.
Uji Chi-square digunakan untuk menganalisis perbedaan antara pengujian
untuk mendeteksi ADA positif pada pasien yang mengalami flare dan tanpa
pengobatan imunosupresan bersamaan pada saat pengukuran ADA.
GraphPad Prism versi 5.0 untuk Windows dan aplikasi web QuickCalcs
(GraphPad Software, San Diego, CA, USA) digunakan untuk melakukan
analisis statistik. Tingkat signifikansi statistik ditetapkan sebesar 0,05.
3. Hasil
3.1. Kesepakatan antara metode pengukuran antibodi anti-
adalimumab
Kesesuaian secara keseluruhan antar metode adalah baik, dengan
semua perbandingan menunjukkan persentase persetujuan lebih dari 80%
(Tabel 3). Kesesuaian tertinggi diamati antara PMELISA dan QB (92,5 %; =
0,85), lebih unggul bahkan dibandingkan yang diamati antara dua kit ELISA
(90 %; = 0,80). Kesepakatan terendah terdeteksi untuk perbandingan antara
LT ELISA dan QB (82,5%;
= 0,65).
Ketika hasil yang berbeda dibandingkan, konsentrasi antibodi anti-ADL
berada dalam kisaran yang mendekati batas batas untuk semua sampel
kecuali satu (Tabel 4). LT ELISA memberikan antibodi anti-ADL negatif
untuk sampel dengan konsentrasi di antaranya
3
Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003
10–28 UA/mL pada PM ELISA dan 0,2ÿ0,9 g/mL pada metode cepat QB
(pasien #2, #4, #5 dan #6). Sebaliknya, QB tidak memberikan deteksi antibodi
dalam sampel dengan konsentrasi rendah di dua kit ELISA (18 UA/mL pada
PM ELISA dan 21 ng/mL pada LT ELISA) (pasien #3). Hanya ada satu
sampel yang tidak sesuai dengan antibodi anti-ADL tingkat tinggi pada kit
ELISA PM (127 UA/mL) dan LT (317 ng/mL), tetapi tidak ada deteksi antibodi
pada QB (pasien #1). Sampel ini dianalisis ulang untuk memeriksa
kesalahannya, namun hasilnya dikonfirmasi pada penentuan kedua ini.
3.2. Implikasi klinis dari deteksi antibodi anti-adalimumab dengan
tes yang berbeda
Empat pasien dirawat dengan biosimilar Amgevita dan bukan obat
pencetus Humira ketika antibodi anti-ADL diukur, dan tidak ada hasil yang
berbeda di antara metode yang diamati. Dari empat pasien, tiga memiliki
antibodi anti-ADL positif dalam 3 tes yang dibandingkan dan pasien sisanya
tidak memiliki antibodi yang terdeteksi dengan metode apa pun.
Sampel dari 7 pasien dengan IBD menunjukkan hasil yang tidak sesuai
dalam tingkat antibodi anti-ADL mereka (Tabel 4). Semua pasien ini, kecuali
satu, kemudian menghentikan pengobatan dengan ADL.
Pasien yang tersisa terus menerima ADL dengan dosis yang sama karena
tindak lanjut yang tidak teratur dan penolakan pasien terhadap peralihan,
meskipun menunjukkan ADA positif pada tes PM dan QB (pasien #2).
Seorang pasien dengan antibodi anti-ADL tingkat tinggi di kedua kit ELISA
tetapi tidak terdeteksi untuk uji QB cepat memerlukan pembedahan dan
penghentian ADL (pasien #1). Pasien lain dengan tingkat antibodi rendah
yang diukur dengan ELISA tetapi di bawah ambang batas dalam metode QB
dialihkan ke IFX (pasien #3). Keputusan yang sama diambil untuk pasien
dengan hasil positif pada uji QB dan tidak ada deteksi antibodi pada kit ELISA
(pasien #7). Empat pasien dengan antibodi negatif pada uji LT tetapi nilai
positif pada keduanya atau salah satu PM ELISA dan QB, pengobatannya
diubah ke obat biologis lain (pasien #2, #4, #5 dan #6), menunjukkan
kapasitas LT ELISA yang sedikit lebih rendah untuk mengidentifikasi pasien
dengan antibodi anti-ADL yang akan mendapat manfaat dari peralihan terapi.
Tingkat antibodi anti-ADL positif pada pasien dengan flare IBD (n = 16)
lebih tinggi pada metode QB dan PM (masing-masing 50% dan 43,8%)
dibandingkan dengan kit LT (31,3%), meskipun perbedaannya tidak mencapai
angka statistik. signifikansi (p = 0,549). Tren yang sama ditemukan di antara
pasien IBD tanpa pengobatan bersamaan dengan imunomodulator (n = 29),
di antaranya tingkat deteksi antibodi lebih tinggi pada QB (51,7 %) dan PM
(55,2 %) dibandingkan dengan LT (41,4 %), namun sekali lagi terdapat
perbedaan. tidak signifikan secara statistik (p = 0,550).
3.3. Kesepakatan antara metode pengukuran antibodi anti-
infliximab
Kesepakatan tersebut baik hanya untuk perbandingan antara dua kit
ELISA (82,5%; = 0,65), dengan 7 sampel memberikan antibodi anti-IFX positif
pada LT ELISA tetapi negatif menurut PM ELISA. Metode cepat QB
menunjukkan kesesuaian yang adil dengan PMELISA (67,5%; = 0,35) dan
kesesuaian yang buruk dengan LT ELISA (50%; = 0,19) karena antibodi anti-
IFX berada di atas batas QB hanya pada 7 sampel dan di bawah batas
deteksi pada sampel. tersisa 33 sampel (Tabel 3).
Antibodi anti-IFX tingkat tinggi pada kedua kit ELISA terlewatkan oleh
metode cepat QB, dan konsentrasi terendah yang memberikan hasil positif
pada QB adalah 55 UA/mL pada pengujian PM dan 400 ng/mL pada
pengujian LT. Semua hasil yang tidak sesuai antara kit ELISA PM dan LT
berada dalam kisaran nilai yang sedikit lebih tinggi dari batas LT (10–50 ng/
mL; pasien #21ÿ27) (Tabel 5).
Machine Translated by Google

EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk. Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003

Meja 2
Deskripsi berbagai pengujian yang digunakan untuk mengukur konsentrasi antibodi anti-obat dalam serum menurut informasi yang diberikan oleh produsen.

Nama Pabrikan Metode (satuan) Sampel Anti-ADA Jangkauan CV CV Memotong

pengenceran jenis intra-lari antar-lari titik

Kuantum Bulhmann Uji aliran lateral Anti-ADL 0,2ÿ10,0 TBD 0,6ÿ12,0 TBD 0,2
1:10
Biru (Swiss) (g/mL) Anti-IFX 8,2ÿ18,9% 18,5ÿ22,9% 0,6
Grifols-Progenika Tidak diencerkan & Anti-ADL 3,1ÿ185,0 6,6 % 6,6% 10.0
Promonitor ELISA (AU/mL)
(Spanyol) 1:10 Anti-IFX 2,0ÿ144,0 10,0% 8,0 % 5,0
Anti-ADL 0ÿ160 2,8ÿ4,1% 5,5ÿ11,1% 10,0
Lisa-Pelacak Theradiag (Prancis) ELISA (ng/mL) 1:2
Anti-IFX 0ÿ200 4,1ÿ8,5% 10.2ÿ15.8% 10.0

ADA: antibodi anti-obat. ADL: adalimumab; IFX: infliximab; CV: koefisien variasi; TBD: akan ditentukan.

Tabel 3
Perbandingan kualitatif (positif vs. negatif) antara tes cepat Quantum Blue dan dua kit ELISA untuk penentuan ADA. Nilai batas yang digunakan untuk kepositifan ADA
dijelaskan pada Tabel 2. Kesepakatan antara kedua kit ELISA adalah 90,0 % (PPA= 80 %, NPA= 100 %) dengan kappa 0,800 (0,618-0,982) untuk antibodi anti-ADL, dan
82,5 % (PPA= 100 %, NPA= 65 %) dengan kappa 0,650 (0,429-0,871) untuk antibodi anti-IFX.

Tipe ADA Hasil kit ELISA QB negatif QB positif Kesepakatan keseluruhan PPA NPA Kappa (95% CI)

PM negatif 19 1 90 0,850
92,5% 95%
PM positif 2 18 % (0,687ÿ1,000)
Anti-ADL
LT negatif 19 5 0,646
82,5% 87,5% 79,2%
LT positif 2 14 (0,411ÿ0,881)
PM negatif 20 0 0,350
67,5% 35% 100%
PM positif 13 (0,129ÿ0,571)
Anti-IFX
LT negatif 13 70 25.9 0,185
50,0% 100%
LT positif 20 7 % (0,039-0,332)

ADA: antibodi anti-obat; ADL: adalimumab; IFX: infliximab; CI: interval kepercayaan; PPA: persentase persetujuan positif; NPA: persetujuan persentase negatif; QB:
Biru Kuantum; PM: Promonitor; LT: Lisa-Pelacak.

Tabel 4
Data demografi, karakteristik klinis dan data laboratorium untuk pasien dengan hasil yang tidak sesuai di antara metode antibodi serum anti-adalimumab (ADL). Pasien itu
diurutkan dari konsentrasi antibodi anti-adalimumab yang lebih tinggi ke lebih rendah yang diukur dengan Promonitor ELISA. Konsentrasi ADL serum diukur dengan Promonitor
ELISA.

ID IBD Jenis Kelamin Usia Obat Dosis (mg Aktif ADALAH

Sebelumnya BD SerumADL AAA PM AAA LT AAA QB Keputusan klinis
/pekan) penyakit

1 CD Pria 31 Humira 40/2w Ya Tidak tidak <0,62 127.0 316.9 <0,2 Hentikan ADL dan operasi
2 UC Wanita 24 Humira 40/1w Suar Tidak ada IFX <0,62 27.6 4.6 0,7 Tidak teratur
menindaklanjuti,
dokter
perubahan yang direncanakan

ke UST tapi
pasien menolak
3 UC Wanita 35 Humira 40/1w Ya Tidak tidak <0,62 18.0 20.8 <0,2 Ubah ke IFX
4 CD Pria 60 Humira 40/2w Ya Tidak tidak <0,62 14.1 4.1 0,9 Ganti ke UST
5 CD Pria 27 Humira 40/1w Ya Tidak ada IFX <0,62 11.5 3.4 0,5 Ganti ke UST
6 UC Wanita 58 Humira 40/2w Suar Tidak ada IFX <0,62 11.3 ND 0,2 Ubah ke VDL
7 CD Wanita 30 Humira 40/1w Suar Tidak tidak <0,62 Tidak ND 0,2 Ubah ke IFX

IBD: penyakit radang usus; CD: penyakit Crohn; UC: kolitis ulserativa; IS: penggunaan imunosupresan secara bersamaan; Sebelumnya BD: pengobatan sebelumnya dengan biologis lainnya
narkoba; AAA: antibodi anti-adalimumab; PM: Promonitor; LT: Lisa-Pelacak; QB: Biru Kuantum; ADL: adalimumab; IFX: infliximab; UST: ustekinumab; VDL: vedolizumab;
ND: tidak terdeteksi.

3.4. Implikasi klinis dari deteksi anti-infliximab dikelola dengan peralihan ke ADL (pasien #21 dan #27), menunjukkan dampak
antibodi dengan tes yang berbeda klinis terbatas dari antibodi anti-IFX dalam kisaran
10–50 ng/mL dalam LT ELISA.
Kebanyakan pasien yang diobati dengan IFX menerima biosimilar Seperti yang diharapkan, pasien dengan serangan IBD (n = 18) memiliki angka kejadian yang lebih rendah

Inflektra (95 %); dengan demikian terdapat kesesuaian yang baik antara kedua kit ELISA
untuk mendeteksi ADA terhadap obat biosimilar ini ditemukan. Ini
tes juga setuju dalam mendeteksi antibodi hanya pada 2 pasien
diobati dengan obat pencetus Remicade.
Semua kecuali satu dari 20 pasien dengan antibodi anti-IFX positif pada
kedua atau salah satu kit ELISA, namun kadarnya tidak terdeteksi pada
Metode QB, mengalami perubahan pada perlakuan IFX-nya (Tabel 5).
Satu-satunya pasien yang melanjutkan rejimen IFX yang sama
tindak lanjut yang tidak teratur dan antibodi terdeteksi secara eksklusif
oleh LT ELISA (pasien #22). Terapi IFX dihentikan pada semua pasien,
kecuali satu, yang memiliki antibodi positif pada kedua kit ELISA (n = 13);
pasien tunggal ini berhasil dikelola dengan peningkatan dosis IFX dan memiliki
konsentrasi antibodi anti-IFX yang rendah (pasien
#20). Mengenai 7 pasien dengan antibodi positif pada LT ELISA
yang tidak terdeteksi pada PM ELISA (pasien #21ÿ27), hanya 2 yang terdeteksi
deteksi antibodi anti-IFX dalam metode QB (33,3 %) dibandingkan dengan kit
ELISA PM dan LT (72,2 % dan 83,3 %; p = 0,005). Di antara
pasien tanpa terapi bersamaan dengan imunomodulator
(n = 31), QB mendeteksi antibodi anti-IFX positif secara signifikan
proporsi yang lebih rendah (22,6 %) dibandingkan kit ELISA (PM = 58,1 %, LT = 67,7 %)
(p <0,001). Namun, kami melihat tingkat deteksi antibodi LT ELISA yang tidak
terduga sebesar 75% pada pasien yang diobati secara bersamaan dengan
imunomodulator, meskipun 50% memiliki kadar sedikit di atas
konsentrasi batas (antara 10 dan 31 ng/mL).
4. Diskusi
TDM obat anti-TNF secara rutin dilakukan dalam praktik klinis dan banyak
laboratorium menggunakan ELISAkit untuk tujuan ini. Namun,
beberapa aspek TDM masih perlu ditangani untuk mendapatkan hasil yang tinggi

4
Machine Translated by Google

EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk. Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003

bukti kualitas [23]. Meskipun isu kontroversial utama di

TDM terkait dengan pendekatan reaktif vs proaktif, pertanyaan lain tetap terbuka
dan mempengaruhi metodologi yang digunakan untuk TDM [6,7].
Diantaranya, peran POCT telah menarik perhatian karena memberikan beberapa
keunggulan dibandingkan ELISAkit, terutama hasil yang cepat dan cepat.
memungkinkan penyesuaian dosis segera. Sedangkan POCT tes untuk mengukur
kadar obat serum dan untuk mendeteksi antibodi anti-IFX secara kualitatif
sudah tersedia dan telah dibandingkan dengan kit ELISA,
metode cepat kuantitatif saat ini sedang dikembangkan untuk ADA.
Dua tes cepat baru untuk mengukur antibodi anti-IFX dan anti-ADL telah
diluncurkan dengan merek QB (berdasarkan aliran lateral
imunokromatografi) namun masih dengan label RUO. Meskipun
ini adalah metode cepat, hal ini harus diperhitungkan
mereka tidak sepenuhnya memenuhi kriteria POCT karena masih memerlukannya
sentrifugasi, pengenceran sampel, dan pendinginan reagen. Di dalam
Dalam penelitian ini, kami membandingkan metode cepat kuantitatif ini dengan kit
ens
krtIi

m
iU
d
ktI

iskessuesR
u

natakgnsiinseoP
d

iaT
a
p
itl

natakgnsiinseoP
d

otSiP
dI

natakgnsiinseoP
d

natakgnsiinseoP
d
beU
A
k

beU
A
k

beU
A
k

beU
A
k

beU
A
k

beU
V
k

beU
A
k

beU
A
k

beU
V
k

beU
A
k

beU
A
k
nagAnZeA
d
fiF

uteS
e

de
rjra

daajrnre

sea
hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD

hLaD
S
ae
a
X
ktaha
u

a
siinn
b
s,ese

pjT
n

atkutu
m

hkagbnm
u
baia
itanin

b
nah,akru
ih
,naknhaaidd

ELISA yang sesuai (PM dan LT), yang tersedia secara luas di
nnaakta
laboratorium klinis. Kami menemukan bahwa deteksi antibodi anti-ADL dengan
metode QB sangat sesuai dengan kit ELISA, sementara
anti-IFXantibodi dengan dampak klinis pada hasil pasien
BeIiQ
n
nasutuspiA Kk
lA

tidak terdeteksi oleh QB, karena batas kuantifikasi yang lebih buruk dibandingkan
dengan kit ELISA.
Imunogenisitas diakui sebagai masalah pada pasien yang dirawat
93

682
9
7
4
3
1
28

2,0
5
3
7
8
4
2
1
6,8

94,1
5
9
7
1
8
6
09
3
5
1

5
4
2
8

dengan IFX dan ADL. ADA dihasilkan oleh sistem kekebalan setelahnya
bersentuhan dengan struktur imunoglobulin asing
obat biologis. ADA dianggap mengganggu aksi tersebut
agen hayati melalui beberapa mekanisme, termasuk netralisasi obat, persaingan
kadit

kadit

kadit

kadit

kadit

kadit
MTIA
A P
L

dengan target, dan pembentukan

kompleks imun yang meningkatkan eliminasi obat [24]. Itu
Munculnya ADA dikaitkan dengan hilangnya respons terhadap terapi, hasil klinis
yang buruk, reaksi hipersensitivitas dan penyakit parah.
XFImures

efek buruk [25]. Oleh karena itu, rekomendasi para ahli saat ini
memasukkan penentuan AD sebagai komponen penting dari algoritma TDM untuk
perawatan IFX/ADL [26,27].
ADA dapat dideteksi dengan dua jenis pengujian: sensitif terhadap obat dan
DBaynmulebeS

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT
tuluM

toleran terhadap obat. Dalam penelitian ini, kami membandingkan metode yang sensitif terhadap obat
tanpa melakukan perawatan sebelumnya terhadap sampel serum. Karena
desain intrinsik dari tes toleransi obat, yang biasanya mereka deteksi
HALADA

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT

KADIT
aY

aY

aY

aY

aY

aY

antibodi positif pada lebih banyak pasien dibandingkan tes yang sensitif terhadap obat
[10,28]. Namun, tidak jelas apakah tingkat deteksinya lebih tinggi
ADA mengarah pada peningkatan atau antisipasi identifikasi pasien
membutuhkan perubahan dalam terapi biologis mereka, sejak tes ini
dapat mendeteksi ADA sementara tanpa atau sedikit dampak pada efektivitas atau
rauS

rauS

KADIT

KADIT

rauS

rauS

rauS

KADIT

rauS

KADIT

KADIT

rauS

KADIT

rauS
tikaynep

aY

aY

aY

aY

aY

aY
fitkA

konsentrasi obat [29]. Oleh karena itu, tes toleran terhadap obat adalah hal yang penting
saat ini tidak direkomendasikan oleh para ahli [26]. Tes yang sensitif terhadap obat
namun biasanya mendeteksi ADA ketika konsentrasinya cukup untuk menyebabkan
hilangnya kemanjuran obat dan, akibatnya,
telah terbukti berguna dalam konteks klinis [9]. Hasil kami juga
0/5
1
8
6/5
s-isgomD(

im
)uggn/g k

88/w
6
4
w8

ww

menunjukkan bahwa level ADA sedikit di atas batas keputusan

tes yang sensitif terhadap obat harus ditafsirkan dengan hati-hati. Untuk antibodi
anti-ADL, memang terdapat perbedaan antara ketiga metode tersebut
diamati untuk konsentrasi yang mendekati titik potong. Tentang
antibodi anti-IFX dalam perbandingan antara kit ELISA, pasien
tabO

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

gnalu

artkelfnI

artkelfnI

gnalu

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

artkelfnI

dengan tingkat rendah pada LT ELISA tetapi tidak terdeteksi pada PM ELISA
dikelola dengan sukses dengan peningkatan dosis IFX dalam banyak kasus dan
01

01
87

75
456

852
4

12

871
2
13

03
54
aisU

tanpa perlu beralih ke obat biologis lain.

2
3
9

9
2
6

6
9

Mengingat kurangnya kalibrator universal, tidak mengherankan

menemukan perbedaan antara metode untuk mengukur ADA [24]. Meskipun
upaya yang dilakukan oleh Gils dan kolaborator untuk mengembangkan antibodi
naupmereP

naupmereP

naupmereP

airP

airP

naupmereP

airP

naupmereP

naupmereP

naupmereP

naupmereP

naupmereP

airP

airP

naupmereP

airP

naupmereP

naupmereP

naupmereP

airP
sainlek
J

untuk menyelaraskan pengujian untuk ADL [30] dan IFX [31], iklan ADA
nim

pengujiannya belum terstandarisasi. Sebenarnya, hasil sering kali diberikan

dalam unit yang berbeda, seperti halnya pengujian yang dibandingkan dalam penelitian kami.
DBI

DC

DC

DC

DC

DC

DC

DC

DC

DC

7C1

DC

DC

DC

DC

DC
D8

Masalah ini diakui sebagai poin penting yang harus diatasi, karena standarisasi
pengujian akan menghasilkan hasil yang lebih akurat, lebih dapat diandalkan.
01

4u1

5u1

61

9U1
2
LANEGNEP

8
9

12
2u2

32
42

a2k
satisrevin

satisrevin

satisrevin0

satisrevin

supm7
1
2
3

ambang klinis dan perbandingan yang lebih baik antar metode [32].
5
6

Tabel
mlD
P
Ia
u
p
h
d
sir(tIli
k
y

U
N
B
A
V
a
uvitIi
lU
Q
C
S
B
A
P
K
u
p
d
o
b
a
LkIil
s
iE
K
P
a
d
sI

nP
Aji
a
in
e

n
m a
in

neiasgai.u
F

fzF
ie
riIS
nrF
fdie
o

e
fo
e
a
n

rds
T
e
b
n
oe
F

tlZ
lM l:u
e
ItruL
la

iD
S
l:rC
D
u
b

iB to
s
sXirte

X
buknniX
tn

:Acn
o
rtg
ia

d
iu
bo
-im
isin

:a
:ta
n

d
X

l:u
b

A
it-s:a
e
o

te
xa
u

ki;T
xL
ld

aa
x
S
a
u
h

srlm o
m
)isb
k
s

:io
y-n
ib
e rh
o
u
irg

eg
sg

oitlke
n
.ke

ru
m te
o

a
m
aa

tylc
te

m
g
o

gn
ortitinnd.oA
o
m d

zm
m ia
o
a
knia

o
t;u
tg
n

m aa
dnh

e
n
iu

rup
ks
d
e
ratirn

n;m ;sn
kin u
b
nrario

siuka
patbm
ta tiva
u

im
kisi,utiasfib

;;bbaa.;m
;nb
;n
a
;n
ynryaro
isra

;a
;e
m

aan
nasn

5
Machine Translated by Google
EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk.
Sejauh ini, beberapa penelitian, terutama berfokus pada perangkat ELISA, telah
membandingkan beragam pengujian yang tersedia secara komersial untuk pengukuran ADA.
Studi pertama yang membandingkan kit ELISA yang berbeda untuk antibodi anti-IFX
diterbitkan pada tahun 2016 dan melaporkan perbedaan yang relevan di antara perangkat tersebut. diukur dengan kit ELISA dan akibatnya melewatkan pasien yang
yang dapat menyebabkan keputusan terapi yang salah pada pasien
dengan hasil negatif ganda atau positif ganda untuk konsentrasi serum antibodi
IFX dan anti-IFX [16]. Dua penelitian dievaluasi
kesesuaian antara dua kit ELISA untuk antibodi anti-IFX
yang kami nilai dalam penelitian kami. Nasser dkk. membandingkan tiga tes
(PM, LT dan kit Ridascreen dari R-Biopharm) pada 85 sampel serum dan mereka
menemukan korelasi terbaik antara PM dan LT, sedangkan
korelasi keduanya dengan Ridascreen tidak begitu baik; lebih jauh lagi, korelasi
antara PM dan LT sangat baik (r = 1) jika saja
sampel dengan tingkat IFX yang tidak terdeteksi dimasukkan [13]. Dalam
studi kedua, kesesuaiannya sempurna tetapi hanya 4 pasien dari a
total 35 memiliki antibodi anti-IFX positif [18]. Penelitian baru-baru ini mengidentifikasi
titik batas yang berbeda untuk menafsirkan hasil ELISA anti-IFX
pengujian dari generasi pertama, generasi kedua dan siap pakai
kit berturut-turut dikembangkan dari waktu ke waktu [33]. Mengenai tes untuk mengukur
antibodi anti-ADL tertentu, sebuah penelitian menjelaskan perbedaan di antara antibodi tersebut
tiga kit ELISA untuk konsentrasi positif rendah atau batas [17],
dan satu lagi menemukan perbedaan kecil di antara ketiga metode (ELISA,
uji gen reporter, dan resonansi plasmon permukaan), tetapi sekali lagi
jumlah pasien dengan antibodi positif rendah (maksimum 6)
[19]. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak studi banding khususnya
untuk pengujian anti-ADL dan di antara metodologi yang berbeda.
Perbedaan di antara pemeriksaan dan juga di antara beragam metodologi
dapat mempunyai implikasi klinis. Meskipun masalah ini
mungkin akan mempengaruhi sebagian kecil pasien, dampaknya terhadap mereka
hasil klinis bisa sangat besar [34]. Hal ini juga diperhatikan di
penelitian kami, terutama dalam deteksi antibodi anti-IFX oleh
Metode QB cepat, karena tidak terdeteksi antibodi tingkat tinggi
akan salah mengarah pada kelanjutan pengobatan IFX. Sebaliknya, perbedaan
kecil terdeteksi antara kedua kit ELISA
untuk antibodi anti-IFX, sehingga memiliki dampak klinis yang terbatas. Namun,
konsentrasi rendah yang terdeteksi oleh ELISA anti-IFX LT seharusnya terdeteksi
ditafsirkan dengan hati-hati saat kami mengamatinya secara tidak terduga
tingginya tingkat pasien dengan pengobatan imunomodulator bersamaan. Fakta
ini dapat mempunyai implikasi klinis terhadap TDM proaktif,
seperti yang telah disarankan sebagai berguna dalam menghilangkan kebutuhan
pengobatan imunomodulator untuk menghindari efek samping dalam terapi jangka
panjang [35]. Mengenai deteksi antibodi anti-ADL,
ketidaksepakatan antar metode diamati untuk konsentrasi
mendekati titik batas (cut-off point), yang harus selalu dikelola dengan hati-hati.
Oleh karena itu, kami mengantisipasi dampak klinis yang terbatas ketika
menggunakan metode cepat anti-ADL QB dan bukan kit ELISA, tetapi interferensi
dapat mempengaruhi sampel tertentu.
Kita harus mengakui beberapa keterbatasan dalam penelitian kita. Pertama,
jumlah seri analitik tidak cukup tinggi untuk mengevaluasi
ketepatan pengujian QB, yang juga tidak ditentukan oleh pabrikan dalam petunjuk
teknis. Kedua, kami tidak melakukannya
melakukan analisis lebih lanjut untuk mengidentifikasi penyebab interferensi
hasil yang berbeda untuk antibodi anti-ADL dalam satu sampel. Kami menduga
salah satu kemungkinan penyebabnya adalah efek hook akibat tingginya
konsentrasi antibodi dalam sampel tertentu. Akhirnya, itu
Penelitian awalnya dirancang untuk hanya memasukkan sampel dari pasien
dengan IBD, tetapi tujuh pasien dengan psoria-sis perlu dimasukkan untuk
perbandingan metode antibodi anti-ADL untuk mencapai
40 pasien dalam kelompok khusus ini. Dikatakan demikian, penyakitnya
tidak berpengaruh pada pengukuran ADA atau perbedaan antar
metode.
5. Kesimpulan
Studi kami menunjukkan bahwa metode penentuan QB cepat
antibodi anti-ADL memberikan hasil yang sangat sesuai
6
Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003
yang disediakan oleh dua kit ELISA yang sudah ada, meskipun salah satu dari kami
sampel mungkin terpengaruh oleh gangguan. Namun, QB
tidak dapat mendeteksi antibodi anti-IFX dalam sampel dengan tingkat tinggi yang
memerlukan perubahan dalam perlakuan biologisnya. Oleh karena itu, uji anti-ADL
QB dapat digunakan dalam lingkungan klinis jika ada tanda CE
diperoleh produsen. Namun tes anti-IFX QB diperlukan
perbaikan lebih lanjut dalam batas deteksinya sebelum berpindah dari
Penandaan RUO hingga CE. Kedua kit ELISA menunjukkan kesesuaian yang tinggi
mendeteksi kedua ADA, meskipun perbedaan kecil terlihat
konsentrasi mendekati titik potong. LT ELISA menunjukkan antibodi anti-ADL
negatif ketika kadar rendah terdeteksi pada PM
ELISA, sedangkan hal sebaliknya terjadi pada antibodi anti-IFX. Oleh karena itu,
konsentrasi ADA yang rendah pada kit ELISA yang sensitif terhadap obat harus dilakukan
ditafsirkan dengan hati-hati dan dipantau dengan pengujian yang sama
jangka panjang.
Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh dana yang diterima dalam Penghargaan XI
hingga Kualitas dan Inovasi dari Asociación Espa˜nola del Laborato-rio Clínico
(AEFA), Spanyol hingga EJ Laserna-Mendieta. Palex Medis punya
dengan murah hati memberikan setengah dari penentuan yang dilakukan di
penelitian ini untuk pengujian Quantum Blue dan Lisa-Tracker.
Pernyataan kontribusi kepenulisan CReditT
Emilio J. Laserna-Mendieta: Konseptualisasi, Metodologi, Analisis Formal,
Investigasi, Kurasi Data, Penulisan -
draf asli, Administrasi proyek, Akuisisi pendanaan. Sara
Salvador-Martín: Sumber Daya, Kurasi data. Ignacio Marín-Jiménez: Sumber
Daya, Kurasi Data. Luis A. Menchén: Sumber Daya,
Kurasi data. Beatriz López-Cauce: Sumber Daya, Kurasi Data.
Luis A. López-Fernández: Penulisan - review & penyuntingan, Pengawasan,
Akuisisi pendanaan.Alfredo J. Lucendo:Penulisan - review & penyuntingan,
Pengawasan, Akuisisi pendanaan.
Deklarasi Kepentingan Bersaing
Para penulis melaporkan tidak ada pernyataan yang menarik.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Melanie Radcliff atas revisi bahasa Inggrisnya.
EJ Laserna-Mendieta adalah penerima hibah Juan Rodes
(JR19/00005 dan PI19/00792) dari Institut Kesehatan Carlos
III (ISCIII), Kementerian Kesehatan, Pelayanan Sosial dan Kesetaraan Spanyol,
Spanyol, yang sebagian didanai oleh Dana Sosial Eropa (periode
2014-2020). Sara Salvador-Martín didukung oleh seorang predoktoral
fellowship dari Gregorio Maranón ˜ Health Research Institute
(PRA-2018-2), Spanyol. Luis A. Lopez-Fernandez didukung oleh a
hibah (PI19/00792) dari ISCIII dan PEJ16/MED/AI-1260 dari
Departemen Pendidikan dan Olahraga Komunitas Madrid,
Spanyol. Semua pendanaan dari ISCIII didanai bersama oleh Regional Eropa
Dana Pembangunan dari Komisi Eropa, “Sebuah cara
membuat Eropa”.
Referensi
´
[1] K. Lis, O. Kuzawinska, E. Baÿkowiec-Iskra, Penghambat faktor nekrosis tumor -.
keadaan pengetahuan, Arch. medis. Sains. AMS 10 (2014) 1175–1185, http://dx.doi.
org/10.5114/aoms.2014.47827.
[2] G. Roda, B. Jharap, N. Neeraj, J.-F. Colombel, Hilangnya respons terhadap anti-TNF:
definisi, epidemiologi, dan manajemen, Clin. Terjemahan. Gastroenterol. 7
(2016) e135, http://dx.doi.org/10.1038/ctg.2015.63.
[3] P. Hindryckx, G. Novak, N. Vande Casteele, R. Khanna, D. Laukens, V. Jairath,
BG Feagan, Insiden, pencegahan dan pengelolaan antibodi anti-obat
Machine Translated by Google
EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, I.Marín-Jiménez dkk.
terhadap antibodi terapeutik pada penyakit radang usus: tinjauan praktis, Drugs 77
(2017) 363–377, http://dx.doi.org/10.1007/s40265-017- 0693-5.
[4] S. Atiqi, F. Hooijberg, FC Loeff, T. Rispens, GJ Wolbink, Imunogenisitas inhibitor TNF,
Front. imunol. 11 (2020) 312, http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.00312 .
[5] E. Dreesen, P. Bossuyt, D. Mulleman, A. Gils, D. Pascual-Salcedo, Rekomendasi
praktis untuk penggunaan pemantauan obat terapeutik biofarmasi pada
penyakit inflamasi, Clin. Farmakol. Adv. Aplikasi. 9 (2017) 101–111, http://dx.doi.org/
10.2147/CPAA.S138414.
[6] S. Vermeire, E. Dreesen, K. Papamichael, MC Dubinsky, Bagaimana, kapan, dan untuk
siapa kita harus melakukan pemantauan obat terapeutik? Klinik. Gastroenterol.
hepatol. Mati. Klinik. Praktek. Selai. Gastroenterol. Asosiasi. 18 (2020) 1291–1299,
http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.09.041.
[7] E. Lázár-Molnár, JC Delgado, Penilaian imunogenisitas antagonis faktor nekrosis tumor
di laboratorium klinis, Clin. Kimia 62 (2016) 1186–1198, http://dx.doi.org/10.1373/
clinchem.2015.242875.
[8] S. Ben-Horin, M. Yavzori, I. Benhar, E. Fudim, O. Picard, B. Ungar, S. Lee, S. Kim, R.
Eliakim, Y. Chowers, Imunogenisitas silang: antibodi terhadap infliximab pada pasien
IBD yang diobati dengan Remicade juga mengenali biosimilar Remsima, Gut
65 (2016) 1132–1138, http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2015- 309290.
[9] T. Van Stappen, N. Vande Casteele, G. Van Assche, M. Ferrante, S. Vermeire, A.
Gils, Relevansi klinis dalam mendeteksi antibodi anti-infliximab dengan uji
toleran obat: analisis post hoc uji coba TAXIT, Gut 67 (2018) 818–826, http://
dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016- 313071.
[10] T. Van Stappen, E. Brouwers, S. Vermeire, A. Gils, Validasi sampel protokol pra-
perawatan untuk mengubah obat yang sensitif terhadap obat menjadi
immunoassay antibodi anti-infliximab yang toleran terhadap obat, Tes Obat. Dubur.
9 (2017) 243–247, http://dx.doi.org/10.1002/dta.1968.
[11] B. Ungar, I. Levy, Y. Yavne, M. Yavzori, O. Picard, E. Fudim, R. Loebstein, Y.
Chowers, R. Eliakim, U. Kopylov, S. Ben-Horin, Mengoptimalkan terapi anti-
TNF: kadar serum infliximab dan adalimumab berhubungan dengan penyembuhan
mukosa pada pasien dengan penyakit radang usus, Clin.
Gastroenterol. hepatol. Mati. Klinik. Praktek. Selai. Gastroenterol. Asosiasi. 14 (2016)
550–557, http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.10.025, e2.
[12] J. Afonso, S. Lopes, R. Gonc¸ alves, P. Caldeira, P. Lago, H. Tavares de Sousa, J.
Ramos, AR Gonc¸ alves, P. Ministro, I. Rosa, AI Vieira, CC Dias, F. Magro,
Kelompok Studi IBD Portugis (GEDII), pemantauan obat terapeutik proaktif infliximab:
studi perbandingan titik-titik baru tes kuantitatif perawatan dengan dua tes ELISA
yang sudah mapan, Aliment. Farmakol. Ada. 44 (2016) 684–692, http://
dx.doi.org/10.1111/apt.13757.
[13] Y. Nasser, R. Labetoulle, I. Harzallah, A.-E. Berger, X.Roblin, S.Paul,
Perbandingan immunoassay di tempat perawatan dan klasik untuk pemantauan
infliximab dan antibodi terhadap infliximab di IBD, Dig. Dis. Sains. 63 (2018) 2714–
2721, http://dx.doi.org/10.1007/s10620-018-5144-y.
[14] C. Rocha, J. Afonso, P. Lago, B. Arroja, AI Vieira, CC Dias, F. Magro, Akurasi tes cepat
baru untuk memantau kadar adalimumab, Ada. Adv.
Gastroenterol. 12 (2019), http://dx.doi.org/10.1177/1756284819828238,
1756284819828238.
[15] EJ Laserna-Mendieta, S. Salvador-Martín, L. Arias-González, M. Ruiz-Ponce,
LA Menchen, C. Sanchez, LA Lopez-Fernandez, AJ Lucendo, Perbandingan metode
cepat baru untuk penentuan kadar serum adalimumab dengan dua kit ELISA yang
sudah ada, Clin. kimia. Laboratorium. medis. 57 (2019) 1906–1914, http://
dx.doi.org/10.1515/cclm-2019-0202.
[16] J. Afonso, S. Lopes, R. Gonc¸ alves, P. Caldeira, P. Lago, H. Tavares de Sousa, J.
Ramos, AR Gonc¸ alves, P. Minister, I. Rosa, AI Vieira, R. Coelho, P. Tavares, J.
Soares, AL Sousa, D. Carvalho, P. Sousa, JP da Silva, T. Meira, F. Silva Ferreira, CC
Dias, Y. Chowers, S. Ben-Horin, F. Magro, atas nama Kelompok Studi IBD Portugis
( GEDII), Deteksi antibodi anti-infliximab dipengaruhi oleh titer antibodi, tingkat
infliximab, dan antibodi IgG4: perbandingan sistematis dari tiga pengujian berbeda, Ada.
Adv. Gastroenterol. 9 (2016) 781–794, http://dx.doi.org/10.1177/1756283X16658223 .
[17] M. Fabris, C. Pistis, A. Zabotti, L. Picco, F. Curcio, E. Tonutti, S. De Vita, Deteksi
antibodi anti-adalimumab dalam serangkaian poliartritis inflamasi: tiga
metode ELISA dibandingkan , Metab Obat. Biarkan. 9 (2015) 132–137, http://
dx.doi.org/10.2174/1872312809666150807104717.
[18] D. Bertin, M. Serrero, JC Grimaud, A. Desjeux, S. Desplat-Jégo, Pemantauan kadar
palung infliximab dan antibodi anti-infliximab pada penyakit radang usus:
perbandingan tiga kit ELISA yang tersedia secara komersial, Sitokin. 126 (2020),
154859, http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154859.
[19] F. Real-Fernández, F. Pregnolato, R. Cimaz, AM Papini, MO Borghi, PL
Meroni, P. Rovero, Deteksi antibodi anti-adalimumab pada kelompok
pasien yang responsif terhadap RA menggunakan tiga teknik berbeda, Anal. Biokimia.
566 (2019) 133–138, http://dx.doi.org/10.1016/j.ab.2018.11.018.
[20] A. Ametazurra,
˜ N. Rivera, AM Hernández, MP Arreba, E. Ruiz, J. Ortíz, Md.C.
Munoz, N Torres, Easter J, Martinez A, Allande MJ, Nagore D, P503 Rapid
Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis 198 (2021) 114003
pemantauan antibodi anti-infliximab di tempat perawatan pada pasien dengan
penyakit radang usus yang diobati dengan referensi infliximab atau CT-P13 dalam
praktik klinis rutin, J. Crohns Colitis 11 (2017) S335–S336, http://dx . doi.org/10.1093/
ecco-jcc/jjx002.627.
[21] S. Facchin, A. Buda, R. Cardin, R. D'Incà, F. Zingone, N. Agbariah, E. Savarino,
P475 Pengukuran antibodi anti-obat di tempat perawatan yang cepat berkorelasi
dengan tes T terstandarisasi dan memfasilitasi pendekatan pemantauan obat
terapeutik proaktif pada pasien IBD yang menjalani terapi pemeliharaan anti-TNF, J.
Crohns Colitis 13 (2019) S349–S350, http : //dx.doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy222.599.
[22] Martinez-Morillo E , Gella-Thomas FJ , Alonso-Snow N , Bertulang-Juliani B, FJ.
Canalías-Reverter, S. Izquierdo-Alvárez, N. Serrat -Orus, Rekomendasi untuk
studi kebenaran di laboratorium klinis melalui perbandingan prosedur
pengukuran , 2011.
[23] Z. Wang, E. Dreesen, Pemantauan obat terapeutik nekrosis anti tumor
agen faktor: pembelajaran dan permasalahan yang tersisa, Curr. Pendapat. Farmakol.
55 (2020) 53–59, http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2020.09.007.
[24] MS Prado, K. Bendtzen, LEC Andrade, Obat anti-TNF biologis:
imunogenisitas yang mendasari kegagalan pengobatan dan efek samping, Opin
Ahli. Metab Obat. beracun. 13 (2017) 985–995, http://dx.doi.org/10.1080/
17425255.2017.1360280.
[25] SS Thomas, N. Borazan, N. Barroso, L. Duan, S. Taroumian, B. Kretzmann, R.
Bardales, D. Elashoff, S. Vangala, DE Furst, Imunogenisitas komparatif dari inhibitor
TNF: dampak pada kemanjuran klinis dan tolerabilitas dalam pengelolaan penyakit
autoimun. Tinjauan sistematis dan meta-analisis, BioDrugs Clin. kekebalan lainnya.
Biofarmasi. Gen Ada. 29 (2015) 241–258, http://dx.doi. org/10.1007/
s40259-015-0134-5.
[26] Mitrev N, Vande Casteele N, Seow CH, Andrews JM, Connor SJ, Moore GT, Barclay M,
Mulai J, Bryant R, Chan W, Lapangan C, Ghaly S, Lemberg DA , V.
Kariyawasam, P. Lewindon, J. Martin, R. Mountifield, G. Radford-Smith, P.
Slobodian, M. Sparrow, C. Toong, D. van Langenberg, MG Ward, RW Leong, IBD
Sydney Organization dan Australian Inflammatory Bowel Diseases Consensus
Working Group, mengulas artikel: pernyataan konsensus mengenai
pemantauan obat terapeutik dari terapi faktor nekrosis anti tumor pada
penyakit radang usus, Makanan. Farmakol. Ada. 46 (2017) 1037–1053,
http://dx.doi.org/10.1111/apt.14368.
[27] K. Papamichael, AS Cheifetz, GY Melmed, PM Irving, N. Vande Casteele, PL
Kozuch, LE Raffals, L. Baidoo, B. Bressler, SM Devlin, J. Jones, GG Kaplan, MP
Sparrow, FS Velayos, T. Ullman, CA Siegel, Pemantauan obat terapeutik yang
tepat dari agen biologis untuk pasien dengan penyakit radang usus, Klinik.
Gastroenterol. hepatol. Mati. Klinik. Praktek. Selai. Gastroenterol.
Asosiasi. 17 (2019) 1655–1668, http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.03.037, e3.
[28] K. Bloem, A. van Leeuwen, G. Verbeek, MT Nurmohamed, GJ Wolbink, D. van der Kleij,
T. Rispens, Perbandingan sistematis uji toleran obat untuk antibodi anti-obat
dalam kohort adalimumab- merawat pasien rheumatoid arthritis, J. Immunol. Metode
418 (2015) 29–38, http://dx.doi.org/10.1016/j. jim.2015.01.007.
[29] N. Vande Casteele, A. Gils, S. Singh, L. Ohrmund, S. Hauenstein, P. Rutgeerts.
Vermeire, Respon antibodi terhadap infliximab dan dampaknya
terhadap farmakokinetik dapat bersifat sementara, Am. J.Gastroenterol. 108 (2013)
962–971, http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2013.12.
[30] A. Gils, N. Vande Casteele, R. Poppe, M. Van de Wouwer, G. Compernolle, M.
Peeters, E. Brouwers, S. Vermeire, N. Geukens, PJ Declerck, Pengembangan standar
antibodi anti-adalimumab universal untuk harmonisasi antar laboratorium,
Ada. Pengawasan Obat. 36 (2014) 669–673, http://dx.doi.org/10.
1097/FTD.0000000000000074.
[31] A. Gils, T. Van Stappen, E. Dreesen, R. Storme, S. Vermeire, PJ Declerck,
Harmonisasi uji infliximab dan anti-infliximab memfasilitasi perbandingan antara
pencetus dan biosimilar dalam sampel klinis, Inflamm.
Dis Usus. 22 (2016) 969–975, http://dx.doi.org/10.1097/MIB.
0000000000000709.
[32] M. Wadhwa, R. Thorpe, Harmonisasi dan standardisasi
penilaian imunogenisitas produk bioterapi, Bioanalisis 11 (2019) 1593–1604,
http://dx.doi.org/10.4155/bio-2019-0202.
[33] M. Imbrechts, T. Van Stappen, G. Compernolle, S. Tops, A. Gils, Antibodi anti-infliximab:
bagaimana membandingkan data lama dan baru?J. farmasi. Bioma. Dubur. 177
(2020), 112842, http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2019.112842.
[34] C. Steenholdt, K. Bendtzen, J. Brynskov, O.Ø. Thomsen, MA Ainsworth,
Implikasi klinis dari pengukuran antibodi obat dan anti-obat dengan pengujian yang
berbeda ketika mengoptimalkan kegagalan pengobatan infliximab pada penyakit
Crohn: analisis post hoc dari uji coba terkontrol secara acak, Am. J.Gastroenterol. 109
(2014) 1055–1064, http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2014.106.
[35] S. Lega, BL Phan, CJ Rosenthal, J. Gordon, N. Haddad, N. Pittman, KJ Benkov, MC
Dubinsky, Monoterapi infliximab yang dioptimalkan secara proaktif sama efektifnya
dengan terapi kombinasi pada IBD, Inflamm. Dis Usus. 25 (2019) 134–141,
http://dx.doi.org/10.1093/ibd/izy203.