Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Kemoterapi Antimikroba J2011;66:251–259 doi:10.1093/jac/dkq451

Publikasi Akses Lanjutan 3 Desember 2010

Satu kali versus beberapa dosis harian aminoglikosida untuk pasien

dengan demam neutropenia: tinjauan sistematis dan meta-analisis

Michael N. Mavros1, Konstantinos A. Polyzos1, Petros I. Rafailidis1,2dan Matthew E. Falagas1-3*

1Institut Ilmu Biomedis Alfa, Athena, Yunani;2Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Henry Dunant, Athena, Yunani;
3Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Tufts, Boston, MA, AS

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

* Penulis yang sesuai. Institut Ilmu Biomedis Alfa (AIBS), 9 Neapoleos Street, 151 23 Marousi, Athena, Yunani. Telp: +30-694-611-0000;
Faks: +30-210-683-9605; Email: m.falagas@aibs.gr

Diterima 24 September 2010; dikembalikan 24 Oktober 2010; direvisi 29 Oktober 2010; diterima 1 November 2010

Latar belakang:Dosis sekali sehari (ODD) aminoglikosida telah menjadi standar perawatan untuk sebagian besar
populasi pasien. Namun, penggunaan ODD aminoglikosida belum diklarifikasi pada neutropenia demam.

Metode:Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang
membandingkan efektivitas dan keamanan ODD versus dosis harian ganda (MDD) aminoglikosida pada pasien
dengan demam neutropenia. Kami mencari di PubMed, Scopus, Cochrane Central Register of Trials dan database
clinicaltrials.gov hingga Juli 2010.

Hasil:Sebanyak lima dan delapan RCT dimasukkan dalam analisis efektivitas dan keamanan, masing-masing. Kami
mengamati tren menuju efektivitas yang lebih baik dari rejimen ODD pada populasi yang dapat dievaluasi secara
klinis {lima RCT, 403 episode pasien, rasio risiko (RR)¼1,18 [interval kepercayaan 95% (95% CI): 0,98, 1,42]}, tetapi tidak
pada populasi yang dapat dievaluasi secara mikrobiologis [tiga RCT, 119 episode pasien, RR¼1,11 (95% CI: 0,84, 1,48)].
Terjadinya nefrotoksisitas serupa antara kedua kelompok [tujuh RCT, 1643 episode pasien, RR¼0,74 (95% CI: 0,36,
1,50)], seperti halnya ototoksisitas [enam RCT, 862 episode pasien, RR¼1,05 (95% CI: 0,51, 2,19)]. Tidak ada perbedaan
dalam mortalitas [empat RCT, 403 episode pasien, RR¼0,77 (95% CI: 0,21, 2,78)].

Kesimpulan:Meskipun generalisasi temuan kami mungkin dibatasi oleh ukuran sampel yang relatif kecil dan keterbatasan
metodologis lain dari RCT yang disertakan, ODD tampaknya setidaknya seefektif dan seaman MDD pada pasien dengan
demam neutropenia. RCT membandingkan ODD versus MDD pada pasien dengan bakteremia dan neutropenia yang
mendalam atau berkepanjangan akan menjadi nilai tambahan.

Kata kunci:demam neutropenia, sekali sehari, sekali sehari, amikasin, tobramycin, netilmicin

pengantar
Aminoglikosida adalah salah satu kelas antimikroba tertua. Meskipun
umumnya efektif, mereka memiliki profil toksisitas yang tidak diinginkan,
yang telah mengurangi kegunaan klinisnya selama bertahun-tahun.
Namun, munculnya bakteri Gram-negatif yang resisten baru-baru ini,
bersama dengan profil keamanan aminoglikosida yang ditingkatkan
melalui dosis sekali sehari (ODD), telah menghidupkan kembali minat
pada kegunaan klinis antibiotik ini.1,2ODD telah terbukti sama efektifnya
dengan multiple daily dosing (MDD), dengan penurunan risiko
nefrotoksisitas, dalam berbagai pengaturan klinis.3-12Faktanya, ODD
aminoglikosida telah menjadi standar perawatan di hampir semua
rangkaian; pengecualian termasuk wanita hamil dan pasien dengan
demam neutropenia atau endokarditis.3,4,13
Saat ini, aminoglikosida tidak digunakan dalam neutropenia
demam sebanyak di masa lalu. Rekomendasi Infectious Diseases
Society of America (IDSA) 2002 termasuk:
aminoglikosida dalam hubungannya denganb-laktam dan/atau
vankomisin untuk pasien berisiko tinggi.14Namun, meta-analisis terbaru
menyimpulkan bahwab-monoterapi laktam lebih disukai daripadab-
terapi kombinasi laktam + aminoglikosida dalam pengobatan empiris
neutropenia demam di hampir semua kasus. Satu-satunya pengecualian
adalah pasien dengan bakteremia didokumentasikan dan mendalam
(,100 neutrofil /mL) atau neutropenia berkepanjangan.15
Dengan demikian, pedoman saat ini dari Masyarakat Eropa untuk
Onkologi Medis (ESMO, 2010) menyarankan bahwa aminoglikosida
diberikan hanya pada pasien dengan risiko tinggi untuk neutropenia
berkepanjangan dan mereka dengan bakteremia, dalam kombinasi
denganb-antibiotik laktam.16Namun, beberapa protokol institusional
masih menyarankan bahwa pengobatan pasien dengan demam
neutropenia harus terdiri dari keduanyab-laktam dan aminoglikosida.
Sebuah meta-analisis sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian ODD
mungkin sama efektifnya dengan MDD pada pasien dengan gangguan kekebalan,

# Penulis 2010. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Seluruh hak cipta. Untuk Izin,
silakan kirim email ke: journals.permissions@oup.com

251
Tinjauan sistematis
tetapi menggarisbawahi perlunya studi tambahan.11Namun, meta-
analisis yang diterbitkan pada tahun 1997, hanya mencakup empat
percobaan (811 pasien-episode, tidak memenuhi kriteria definisi
neutropenia demam), dua di antaranya (631 pasien-episode) telah
ditetapkan berbedab-antibiotik laktam di setiap kelompok
pengobatan, yang secara tidak proporsional dapat mempengaruhi
hasil efektivitas. Dalam konteks ini, kami berusaha untuk meninjau
secara sistematis bukti yang ada mengenai efektivitas dan
keamanan ODD versus MDD aminoglikosida pada pasien dengan
demam neutropenia, menggunakan metodologi meta-analisis.
Metode
Sumber data
Kami mencari PubMed, Scopus, Cochrane Central Register of Trials dan
clinicaltrials.gov untuk mengidentifikasi uji coba yang relevan untuk meta-
analisis. Pencarian primer dilakukan dengan pola berikut: (neutropeni*) AND
(demam ATAU demam) AND (aminoglikosida* ATAU gentamisin ATAU
tobramisin ATAU netilmisin ATAU amikasin). Kami tidak menetapkan batasan
pada tahun penerbitan. Kami juga berusaha menemukan studi yang
berpotensi berguna dalam referensi artikel yang relevan. Proses pencarian
berlangsung pada Juli 2010.
Pilihan studi
Dua peneliti (MNM dan KAP) secara independen mencari literatur dan memeriksa
studi yang relevan untuk inklusi potensial dalam meta-analisis ini. Agar dianggap
memenuhi syarat, penelitian harus berupa uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang
meneliti efektivitas dan/atau keamanan pemberian aminoglikosida ODD
dibandingkan dengan MDD untuk pengobatan pasien dengan demam neutropenia.
Agen antimikroba tambahan dapat digunakan dalam uji coba. Kami
mempertimbangkan studi yang memenuhi syarat yang ditulis dalam bahasa Inggris,
Prancis, Spanyol, Jerman, Italia, atau Yunani. Studi yang tidak dipublikasikan yang
dilaporkan sebagai abstrak dalam konferensi tidak termasuk dalam ulasan ini.17
Ekstraksi data
Kami mengekstrak data mengenai pengaturan klinis, populasi pasien, jumlah
pasien [dengan niat untuk mengobati (ITT), dan mereka yang dinilai secara
klinis dan mikrobiologis], agen antimikroba dan dosis yang digunakan, hasil
klinis dan mikrobiologis, keamanan, dan kematian. Populasi ITT terdiri dari
pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Populasi yang
dapat dievaluasi secara klinis (CE) terdiri dari pasien yang menyelesaikan
protokol pengobatan dengan tepat, memiliki tindak lanjut lengkap dan untuk
siapa data lengkap tentang hasil pengobatan tersedia. Populasi yang dapat
dievaluasi secara mikrobiologis (ME) adalah bagian dari populasi CE, yang
infeksinya juga didokumentasikan secara mikrobiologis.
Dua pengulas (MNM dan KAP) secara independen mengekstrak data yang
relevan. Setiap ketidaksepakatan diselesaikan dengan konsensus dalam
pertemuan dengan semua peneliti. Ketika informasi tentang hasil utama tidak
dilaporkan, kami menghubungi penulis terkait untuk meminta data tambahan.
Kami juga melakukan tinjauan kualitas setiap percobaan mengenai
rincian pengacakan, pembuatan nomor acak, rincian prosedur
doubleblinding, informasi penarikan dan penyembunyian alokasi. Satu
poin diberikan untuk spesifikasi setiap kriteria, dengan skor maksimum 5.
Uji coba dengan skor≥3 dianggap berkualitas tinggi, sedangkan uji coba
yang mencetak≤2 poin dianggap berkualitas rendah, menurut skor Jadad
yang dimodifikasi.18
252
Definisi neutropenia demam
Demam neutropenia, atau demam neutropenia, didefinisikan menurut
definisi masing-masing penelitian. Definisi IDSA 2002 terdiri dari suhu
oral tunggal≥38.38C (1018F) atau suhu≥388C (100.48F) untuk≥1 jam pada
pasien dengan jumlah neutrofil absolut (ANC) ,500 sel/mm3, atau ANC
sebesar ,1000 sel/mm3dengan penurunan yang diprediksi menjadi ,500
sel/mm3.14Sebaliknya, definisi ESMO 2010 sedikit berbeda: ia
menganggap suhu oral 0,38,58C atau dua pembacaan berturut-turut dari
0,388C selama 2 jam pada pasien dengan ANC , 500 sel/mm3atau
diperkirakan turun menjadi ,500 sel/mm3.16
Hasil yang dianalisis
Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022
Ukuran hasil utama untuk meta-analisis ini adalah keberhasilan
pengobatan (didefinisikan sebagai resolusi episode demam neutropenia
tanpa memerlukan modifikasi pada rejimen antibakteri yang ditetapkan,
kecuali untuk penyesuaian dosis aminoglikosida, pada populasi ITT dan
CE),19nefrotoksisitas (didefinisikan sebagai 0,50% atau .45mpeningkatan
mol/L kreatinin serum di atas baseline sebelum pengobatan, pada
populasi ITT) dan semua penyebab kematian (selama pengobatan dan
tindak lanjut, pada populasi ITT).
Hasil sekunder termasuk keberhasilan pengobatan pada populasi ME
dan ototoksisitas (dinilai baik secara klinis atau dengan audiometri atau
emisi otoakustik, pada populasi ITT).
Untuk analisis efektivitas pengobatan dan semua penyebab kematian, kami
menganggap hanya uji coba yang memenuhi syarat di mana suplemen tambahanb-
laktam dari protokol pengobatan (selain aminoglikosida) identik di kedua lengan.
Untuk analisis keamanan pengobatan (nefrotoksisitas dan ototoksisitas), uji coba
dengan suplemen yang berbedab-laktam di setiap lengan juga dianggap memenuhi
syarat, karenab-laktam diketahui tidak menyebabkan efek samping yang cukup
besar pada ginjal (kecuali untuk nefritis interstitial sesekali) atau telinga bagian
dalam.
Analisis data dan metode statistik
Kami melakukan analisis statistik dengan Review Manager (RevMan)
(program komputer), versi 5.0 (Kopenhagen: Pusat Cochrane Nordik,
Kolaborasi Cochrane, 2008). Kami menilai heterogenitas antara
percobaan dengan menggunakan ax2uji (P,0,10 didefinisikan untuk
menunjukkan heterogenitas yang signifikan) atauSaya2. Kami tidak
menilai bias publikasi karena sejumlah kecil percobaan yang disertakan.
20Rasio risiko gabungan (RR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk
semua hasil primer dan sekunder dihitung dengan model efek tetap
Mantel-Haenszel (FEM) atau model efek acak DerSimonian-Laird (REM).21,
22Untuk semua analisis, kami menyajikan hasil dari FEM hanya ketika
tidak ada heterogenitas yang signifikan antara percobaan; jika tidak, hasil
dari REM disajikan.
Hasil
Kami mengidentifikasi total sembilan RCT (mendaftarkan 2125
episode pasien) yang membandingkan hasil pemberian
aminoglikosida ODD versus MDD untuk pengobatan pasien dengan
neutropenia demam.23-31Proses seleksi digambarkan pada Gambar1.
Dalam enam RCT, kedua lengan diperlakukan dengan suplemen
yang samab-laktam;26-31lima dari mereka melaporkan efektivitas dan
data kematian, dan dengan demikian hanya lima RCT (mendaftar 568
pasien-episode; Tabel1) memenuhi syarat untuk analisis efektivitas
dan mortalitas.26,28-31Untuk analisis keamanan, delapan RCT
(mendaftar episode pasien 2023)23-25,27-31melaporkan data yang
relevan dan dianggap memenuhi syarat (satu percobaan dikeluarkan
karena definisi yang tidak konsisten)26).
Tinjauan sistematis JAC
Artikel yang diidentifikasi di PubMed, Scopus, Cochrane
dan database clinicaltrials.gov: 2607

Artikel yang dinilai kelayakannya setelah

penyaringan judul dan abstrak: 114

Artikel dikecualikan: 107

∑ Non-RCT (surat, ulasan, penelitian lain): 49
∑ Studi farmakokinetik:
∑ Rejimen aminoglikosida identik di kedua lengan: 34 RCT,

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

∑ tidak memenuhi syarat* (hasil, rejimen, dll): 8 Duplikat RCT
∑ yang memenuhi syarat: 12

2 RCT tambahan yang memenuhi syarat

7 RCT memenuhi syarat untuk dimasukkan
untuk dimasukkan dari pencarian tangan

9 RCT individu termasuk dalam ulasan ini

* Satu RCT memenuhi syarat tetapi tidak dipublikasikan (NCT00129688).

Gambar 1.Diagram alir RCT yang ditinjau.

Karakteristik RCT Sebagian besar penelitian telah mengecualikan pasien dengan alergi yang
diketahui terhadap salah satu protokol antibiotik (lima dari sembilan
Karakteristik utama dari uji coba yang disertakan disajikan pada
percobaan),23,26,28,30,31pengobatan aminoglikosida sebelumnya (secara umum,
Tabel1. Skor kualitas rata-rata dari uji coba yang dianalisis untuk
selama 2 minggu terakhir sebelum pendaftaran, enam dari sembilan
analisis efektivitas dan mortalitas adalah 3 (kisaran: 2–5) [untuk
percobaan)24-26,28,30,31dan pengobatan antibakteri sebelumnya (secara umum,
analisis keamanan, 2,6 (kisaran: 1–5)]. Dua RCT hanya mendaftarkan
selama 2 hari terakhir sebelum pendaftaran, tujuh dari sembilan penelitian).23-
pasien anak (113 episode pasien)29,30dan dua lainnya hanya pasien
26,28,29,31Berkenaan dengan fungsi ginjal pasien yang terdaftar, tujuh dari
dewasa yang terdaftar (245 episode pasien)26,28[empat RCT hanya
sembilan percobaan dilaporkan mengecualikan pasien dengan fungsi ginjal
pediatrik (772 episode pasien)24,25,29,30dan dua RCT hanya pasien
abnormal.23,25-29,31Kriteria eksklusi yang paling umum adalah konsentrasi
dewasa (183 pasien-episode)27,28untuk analisis keamanan].
kreatinin serum yang tinggi (0,120mmol/L dalam tiga percobaan28,29,31dan
Tobramycin diberikan dalam dua percobaan (270 pasien-episode),30,
.300–350mmol/L dalam dua percobaan23,26), diikuti dengan penghitungan
31netilmicin dalam dua percobaan (245 episode pasien)26,28dan
bersihan kreatinin ,30 mL/menit/1,73 m2
amikasin dalam satu percobaan (53 pasien-episode)29
(dua percobaan25,27). Tiga percobaan tidak mendaftarkan pasien dengan penurunan
[untuk analisis keamanan, tobramycin dalam dua percobaan (270 episode
fungsi pendengaran atau vestibular yang diketahui26,28,31dan empat percobaan
pasien),30,31netilmicin dalam satu percobaan (143 pasien-episode)28
menggunakan kehamilan/keperawatan sebagai kriteria eksklusi.23,26,28,31
dan amikasin dalam lima percobaan (1610 episode pasien)23-25,27,29]. Data
Dari tujuh percobaan yang melaporkan data nefrotoksisitas yang memenuhi
hasil yang diekstraksi dari RCT yang disertakan disajikan pada Tabel2.
syarat, empat mendefinisikan nefrotoksisitas sebagai peningkatan kreatinin serum.≥
Kami menggunakan FEM untuk semua analisis, karena heterogenitas
50% di atas baseline sebelum perawatan,24,28,29,31dua lainnya mendefinisikannya
rendah dari percobaan yang disertakan (P.0.10).
sebagai peningkatan 0,45mperempuan jalang23,27dan percobaan yang tersisa
Dari lima percobaan yang dikumpulkan untuk analisis efektivitas,
mencakup kedua definisi (salah satu dari keduanya valid).25
pasien tidak memenuhi kriteria definisi neutropenia demam dalam satu
Dari enam percobaan yang melaporkan data ototoksisitas yang
penelitian; dalam penelitian itu, pasien digambarkan sebagai
memenuhi syarat, tiga menilai pasien secara klinis,24,28,31dan tiga sisanya
'immunocompromised dengan dugaan sepsis dan suhu rektal' ≥38.58C'.
menilai pasien baik secara klinis maupun dengan audiometri
Untuk penelitian tersebut, kami hanya mengekstrak data yang merujuk
(ototoksisitas didefinisikan sebagai ukuran≥15-20 dB lebih buruk dari
pada pasien dengan ANC ,1000/mm3untuk analisis efektivitas; karena
baseline pada frekuensi apapun).23,25,30
tidak ada data yang tersedia untuk analisis kematian dan keamanan,
percobaan ini dikeluarkan.26Dari delapan percobaan yang dikumpulkan
untuk analisis keamanan, lima pasien yang terdaftar memenuhi semua
Analisis efektivitas dan mortalitas
kriteria neutropenia demam,25,28-31dua percobaan mendaftarkan pasien Data yang dikumpulkan untuk populasi CE (lima RCT, 403 episode
dengan ,1000 neutrofil/mm323,24dan satu penelitian baru saja pasien; Gambar2) mengungkapkan kecenderungan efektivitas yang
menyatakan bahwa pasien dengan demam neutropenia dimasukkan.27 lebih baik dari rejimen ODD [RR: 1,18 (95% CI: 0,98, 1,42)].26,28-31

253
254

Tinjauan sistematis
Tabel 1.Karakteristik RCT yang ditinjau

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

Terdaftar
Belajar Belajar Aminoglikosida Protokol bersamaan episode pasien
Belajar rancangan kualitas Populasi rejimen antibiotika (CE) Hasil diukur

Analisis efektivitas dan keamanan

Torfoss, 200731 MC, RCT 3 kanker neutropenia demam tobramisin, 6 mg/kg, penisilin G 210 (75 vs 73) keberhasilan pengobatan (ITT, CE,
poin qd vs q8h ME), nefrotoksisitas,
ototoksisitas, kematian
Sung, 200330 DB, SC, 5 neutropenia demam tobramycin, 7-9 mg/ piperasilin (24 vs 22) 60 (26 vs 27) keberhasilan pengobatan (CE),
RCT penerima SCT pediatrik kg, qd vs q8h atau ceftazidime ototoksisitas, kematian
(5 vs 9)sebuah

Solorzano-Santos, RCT 2 neutropenia demam amikasin, 20 mg/kg, karbenisilin 53 (25 vs 25) keberhasilan pengobatan (CE, ME),
199629 pts kanker anak qd vs q8h nefrotoksisitas, keberhasilan
Rozdzinski, 199328 MC, RCT 3 orang dewasa demam neutropenia netilmisin, 6 mg/kg, piperasilin, azlocillin, 143 (61 vs 55) pengobatan kematian (CE, ME),
qd vs q8h sefotaksim atau nefrotoksisitas, ototoksisitas,
ceftazidimeb mortalitas
Hansen, 198826 RCT 2 kelainan imun netilmisin, 300– sefuroksim 102 (18 vs 17) keberhasilan pengobatan (CE)
dewasa demamc 450 mg, qd vs q8h

RCT tambahan untuk analisis keselamatan

Kiel, 200827 SC, RCT 1 orang dewasa demam neutropenia amikasin, 15 mg/kg, cefepime 40 nefrotoksisitas
(pilot) qd vs q12h
Arifin, 200124 SC, RCT 2 anak demam neutropenia amikasin, 15 mg/kg, ceftriaxone vs 191 nefrotoksisitas, ototoksisitas
(≤14 tahun) anak demam qd vs q8h ceftazidime
Charnas, 199725 MC, RCT 2 neutropenia amikasin, 20 mg/kg, ceftriaxone vs 468 nefrotoksisitas, ototoksisitas
(≤17 tahun) demam qd vs q8h ceftazidime
EORTC, 199323 MC, RCT 3 neutropenia kanker amikasin, 20 mg/kg, ceftriaxone vs 858 nefrotoksisitas, ototoksisitas
poin qd vs q8h ceftazidime

MC, multipusat; SC, pusat tunggal; DB, buta ganda; poin, pasien; SCT, transplantasi sel induk; qd, setiap hari; q8h, setiap 8 jam; q12h, setiap 12 jam; vs, vs.
sebuahPiperacillin menjadi tidak tersedia di beberapa titik; oleh karena itu, dalam protokol pengobatan diganti dengan ceftazidime.
bDalam uji coba MC ini, setiap center menggunakan hal yang samab-laktam selama penelitian.
cPasiendigambarkan sebagai 'immunocompromised dengan dugaan sepsis dan suhu rektal'≥38.58C'; dengan demikian, kami hanya mengekstraksi data yang merujuk pada pasien dengan ANC
,1000/mm3untuk analisis efektivitas.
Tinjauan sistematis JAC
Meja 2.Data hasil RCT yang ditinjau

Keberhasilan pengobatan Toksisitas

Belajar ITU CE SAYA nefrotoksisitas ototoksisitas Kematian (semua penyebab)

Analisis efektivitas dan keamanan

Torfoss, 200731 35/88 vs 34/86 27/75 vs 28/73 13/3 vs 18/3 5/88 vs 5/86 0/88 vs 0/86 0/88 vs 0/86
Sung, 200330 NR 26/12 vs 28/5 NR NR 17/4 vs 22/7 1/29 vs 1/31
Solorzano-Santos, 199629 NR 22/25 vs 19/25 7/8 vs 8/10 0/25 vs 0/25 NR 1/25 vs 2/25
Rozdzinski, 199328 NR 35/61 vs 28/55 24/35 vs 22/35 3/61 vs 4/55 0/61 vs 0/55 2/61 vs 2/55
Hansen, 198826 NR 16/18 vs 17/11 NR NR NR NR

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

RCT tambahan untuk analisis keselamatan
Kiel, 200827 NR NR NR 1/20 vs 2/20sebuah NR NR
Arifin, 200124 tidak tidak tidak 0/90 vs 0/86 0/90 vs 0/86 tidak

Charnas, 199725 tidak tidak tidak 3/208 vs 1/204sebuah 2/109 vs 1/104 tidak

EORTC, 199323 tidak tidak tidak 1/336 vs 5/339 6/70 vs 5/74b tidak

NR, tidak dilaporkan; NA, tidak berlaku, vs, versus.

sebuahPasien yang terdaftar menerima agen tambahan yang berpotensi nefrotoksik.
bOtotoksisitas diamati pada 3/70 vs 4/74 pasien yang tidak menerima agen tambahan yang berpotensi ototoksik.

Penilaian efektivitas (populasi CE)

Sekali sehari Tiga kali sehari Rasio Risiko Rasio Risiko

Studi atau subkelompok acara total acara total Bobot M–H, tetap, 95% CI Tahun M–H, tetap, 95% CI

Hansen (1988) 16 18 11 17 12,2% 1,37 (0,93, 2,02) 1988

Rozdzinski (1993) 35 61 28 55 31,7% 1,13 (0,80, 1,58) 1993
Solorzano-Santos (1996) 22 25 19 25 20,4% 1,16 (0,89, 1,51) 1996
Sung (2003) 12 26 5 28 5,2% 2,58 (1,05, 6,33) 2003
Torfos (2007) 27 75 28 73 30,5% 0,94 (0,62, 1,43) 2007

Jumlah (95% CI) 205 198 100,0% 1,18 (0,98, 1,42)

Jumlah acara 112 91

Heterogenitas:c² = 4,77, df = 4 (P= 0,31);Saya² = 16% Uji
0.1 0.2 0,5 1 2 5 10
untuk efek keseluruhan:Z= 1,77 (P= 0,08)
Nikmat MDD Suka ODD

Penilaian efektivitas (populasi ME)

Sekali sehari Tiga kali sehari Rasio Risiko Rasio Risiko

Studi atau subkelompok acara total acara total Bobot M–H, tetap, 95% CI Tahun M–H, tetap, 95% CI

Rozdzinski (1993) 24 35 22 35 69,6% 1,09 (0,78, 1,53) 1993

Solorzano-Santos (1996) 7 8 8 10 22,5% 1,09 (0,73, 1,64) 1996
Torfoss (2007) 3 13 3 18 8.0% 1,38 (0,33, 5,80) 2007

Jumlah (95% CI) 56 63 100,0% 1,11 (0,84, 1,48)

Jumlah acara 34 33
Heterogenitas:c² = 0,11, df = 2 (P= 0,95);Saya² = 0%
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
Uji untuk efek keseluruhan:Z= 0,76 (P= 0,45)
Nikmat MDD Suka ODD

Gambar 2.RR efektivitas untuk ODD versus MDD pada populasi CE dan populasi ME. Garis vertikal, titik 'tidak ada perbedaan' antara kedua rejimen;
kotak, RR; garis horizontal, 95% CI; berlian, RR gabungan untuk semua RCT.

Namun, keberhasilan pengobatan untuk populasi ME (tiga RCT, (95% CI: 0,84, 1,48).28,29,31Hanya satu percobaan (174 pasien-episode) 119
pasien-episode; Angka2) tidak menghasilkan data yang dilaporkan signifikan pada populasi ITT [RR: 1,01 (95% CI: 0,70, perbedaan antara
ODD dan MDD, dengan RR gabungan 1,11 1,45)].31Dua percobaan melaporkan data mikrobiologi yang relevan;28,31

255
Tinjauan sistematis

Penilaian kematian (populasi ITT)

Sekali sehari Tiga kali sehari Rasio Risiko Rasio Risiko

Studi atau subkelompok acara total acara total Bobot M–H, tetap, 95% CI Tahun M–H, tetap, 95% CI

Rozdzinski (1993) 2 61 2 55 41,2% 0,90 (0,13, 6,19) 1993

Solorzano-Santos (1996) 1 27 2 26 39,9% 0,48 (0,05, 4,99) 1996
Sung (2003) 1 29 1 31 18,9% 1,07 (0,07, 16,31) 2003
Torfos (2007) 0 88 0 86 Tidak dapat diperkirakan 2007

Jumlah (95% CI) 205 198 100,0% 0,77 (0,21, 2,78)

Jumlah acara 4 5
Heterogenitas:c² = 0,24, df = 2 (P= 0,89);Saya² = 0%

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

0,01 0.1 1 10 100
Uji untuk efek keseluruhan:Z= 0,41 (P= 0,68)
Suka ODD Nikmat MDD

Gambar 3.RR dari semua penyebab kematian untuk ODD versus MDD pada populasi ITT. Garis vertikal, titik 'tidak ada perbedaan' antara kedua rejimen; kotak, RR; garis
horizontal, 95% CI; berlian, RR gabungan untuk semua RCT.

untuk infeksi Gram-negatif yang terdokumentasi (17 pasien-episode) RR yang
dikumpulkan adalah 1,67 (95% CI: 0,80, 3,49), sedangkan untuk infeksi Gram-
positif (39 pasien-episode) adalah 0,83 (95% CI: 0,37, 1,88 ).
Data lengkap tentang semua penyebab kematian dilaporkan hanya
dalam empat RCT yang memenuhi syarat (403 episode pasien; Gambar3),
menunjukkan tidak ada perbedaan antara rejimen yang dibandingkan.28-
31RR yang dikumpulkan adalah 0,77 (95% CI: 0,21, 2,78) untuk populasi
ITT. Juga tidak ada perbedaan dalam durasi pengobatan antara kelompok
ODD dan MDD. Terakhir, kami melakukan analisis sensitivitas mengenai
keberhasilan pengobatan pada populasi CE. Kami mengamati bahwa RCT
berkualitas tinggi28,30,31melaporkan perbedaan yang sedikit lebih rendah
antara ODD dan MDD [RR: 1,15 (95% CI: 0,89, 1,49)] daripada RCT
berkualitas rendah26,29[RR: 1,24 (95% CI: 0,99, 1,54)].
Analisis keamanan
Data nefrotoksisitas diekstraksi dari tujuh RCT (1643
pasien-episode; Angka4).23-25,27-29,31Tiga RCT memiliki populasi imunokompeten. Mempertimbangkan mengecualikan pasien yang
telah diobati dengan potensi lain Sebuah meta-analisis menyarankan bahwa aminoglikosida hanya boleh
biasanya agen nefrotoksik,24,28,31satu percobaan melaporkan data pada
semua pasien, serta subset yang menerima agen tersebut secara
terpisah (untuk penelitian itu, kami mengekstrak data pada pasien yang
tidak menerima agen nefrotoksik lainnya),23dua percobaan25,27
mendaftarkan pasien yang menerima obat tersebut, tetapi melaporkan
distribusi yang sama di kedua lengan, dan percobaan yang tersisa tidak
menentukan.29RR gabungan untuk nefrotoksisitas adalah 0,74 (95% CI:
0,36, 1,50), menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara
rejimen ODD dan MDD.
Untuk menilai pengaruh potensial dari pemberian agen
nefrotoksik tambahan dalam temuan kami, kami melakukan analisis
eksplorasi. Kami mengevaluasi secara terpisah uji coba tidak
termasuk23,24,28,31atau termasuk23,25,27pasien yang telah menerima
agen nefrotoksik tambahan, tetapi kami tidak menemukan
perbedaan antara rejimen ODD dan MDD di kedua analisis
[kumpulan RR: 0,62 (95% CI: 0,27, 1,40) dan 1,43 (95% CI: 0,67, 3,05),
masing-masing] . Kami juga melakukan analisis sensitivitas untuk
nefrotoksisitas dan diamati tidak ada perbedaan; berkualitas tinggi seperti munculnya strain bakteri resisten yang dilemahkan, RCT23,28,31
memiliki RR gabungan 0,62 (95% CI: 0,27, 1,40), sedangkan RCT berkualitas
mengurangi
Data ototoksisitas diekstraksi dari enam RCT (862 episode pasien;
Gambar4).23-25,28,30,31RR gabungan dari enam percobaan adalah 1,05 (95%
CI: 0,51, 2,19). Tiga dari percobaan (466 episode pasien)24,28,31melaporkan
tidak ada ototoksisitas sama sekali. Satu studi melaporkan bahwa
beberapa pasien juga menerima agen ototoksik lainnya;23dari pasien
yang tidak menerima agen tersebut, tiga (ODD) versus empat (MDD)
pasien mengembangkan ototoxicity (tidak ada rincian lebih lanjut yang
diberikan).
Diskusi
Temuan kami menunjukkan bahwa pemberian aminoglikosida ODD
untuk pengobatan pasien dengan demam neutropenia setidaknya sama
efektif dan amannya dengan pemberian MDD, dalam kombinasi dengan
b-laktam. Hal ini sesuai dengan temuan penelitian sebelumnya;3-12
sebagian besar meta-analisis telah mengamati kecenderungan ke arah
efektivitas yang lebih baik dari rejimen ODD pada populasi CE, dan tidak
ada perbedaan dalam populasi ME atau ITT, dalam
digunakan pada pasien demam neutropenia dengan neutropenia yang
mendalam atau berkepanjangan,15akan sangat penting untuk fokus pada
subset pasien ini; namun, tidak ada uji coba yang kami identifikasi
memberikan data yang relevan.
Aminoglikosida menunjukkan aktivitas yang bergantung pada
konsentrasi terhadap bakteri.32-34Selain itu, kelas antibiotik ini
memberikan efek pasca-antibiotik (PAE), yang menyiratkan
penekanan pertumbuhan bakteri bahkan ketika tingkat serum
antibiotik turun di bawah MIC;35efek yang mungkin dikaitkan
dengan pengikatan ireversibel aminoglikosida ke subunit 30S
ribosom bakteri.36Oleh karena itu, pencapaian konsentrasi
puncak tinggi yang lebih cepat melalui pemberian ODD mungkin
bermanfaat, terutama karena konsentrasi serum puncak optimal
di awal pengobatan telah terbukti berkorelasi dengan hasil klinis
yang menguntungkan.33,34,37
Secara teori, pemberian aminoglikosida interval panjang
melalui ODD menunjukkan beberapa keuntungan tambahan,
rendah24,25,27,29
memiliki
nefrotoksisitas danRR gabunganbiaya
menurunkan 1,32pengobatan.
(95% CI: 0,30, 5,77).
Konsentrasi
obat serum puncak tinggi awal dalam hubungannya dengan interval bebas
obat yang diperpanjang membantu mengurangi paparan pertama

256
Tinjauan sistematis JAC
Penilaian nefrotoksisitas (populasi ITT)
Sekali sehari Beberapa kali sehari Rasio Risiko Rasio Risiko

Studi atau subkelompok acara total acara total Bobot M–H, tetap, 95% CI Tahun M–H, tetap, 95% CI

Rozdzinski (1993) 3 61 4 55 24,4% 0,68 (0,16, 2,89) 1993

EORTC (1993) 1 336 5 339 28,9% 0,20 (0,02, 1,72) 1993
Solorzano-Santos (1996) 0 25 0 25 Tidak diperkirakan 1996

Charnas (1997) 3 208 1 204 5,9% 2,94 (0,31, 28,05) 1997 Tidak

Arifin (2001) 0 90 0 86 dapat diperkirakan 2001

Torfos (2007) 5 88 5 86 29,3% 0,98 (0,29, 3,26) 2007

Kiel (2008) 1 20 2 20 11,6% 0,50 (0,05, 5,08) 2008

Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022

Jumlah (95% CI) 828 815 100,0% 0,74 (0,36, 1,50)

Jumlah acara 13 17
Heterogenitas:c² = 3,18, df = 4 (P= 0,53);Saya² = 0%
0,01 0.1 1 10 100
Uji untuk efek keseluruhan:Z= 0,83 (P= 0,40)
Suka ODD Nikmat MDD

Penilaian Ototoksisitas (populasi ITT)

Sekali sehari Tiga kali sehari Rasio Risiko Rasio Risiko

Studi atau subkelompok acara total acara total Bobot M–H, tetap, 95% CI Tahun M–H, tetap, 95% CI

EORTC (1993) 6 70 5 74 40,6% 1,27 (0,41, 3,97) 1993

Rozdzinski (1993) 0 61 0 55 Tidak dapat diperkirakan 1993
Charnas (1997) 2 109 1 104 8.5% 1,91 (0,18, 20,73) 1997
Arifin (2001) 0 90 0 86 Tidak dapat diperkirakan 2001
Sung (2003) 4 17 7 22 50,9% 0,74 (0,26, 2,12) 2003
Torfos (2007) 0 88 0 86 Tidak dapat diperkirakan 2007

Jumlah (95% CI) 435 427 100,0% 1,05 (0,51, 2,19)

Jumlah acara 12 13
Heterogenitas:c² = 0,77, df = 2 (P= 0,68);Saya² = 0%
0,01 0.1 1 10 100
Tes untuk efek keseluruhan:Z= 0,14 (P= 0,89)
Suka ODD Nikmat MDD

Gambar 4.RR nefrotoksisitas dan ototoksisitas untuk ODD versus MDD pada populasi ITT. Garis vertikal, titik 'tidak ada perbedaan' antara kedua rejimen; kotak,
RR; garis horizontal, 95% CI; berlian, RR gabungan untuk semua RCT.

efek dan mengatasi timbulnya resistensi adaptif bakteri.38Selanjutnya,
peningkatan interval bebas obat memungkinkan profil pembersihan obat
yang lebih aman, karena menghasilkan penurunan akumulasi obat di
tubulus proksimal.39-41Meskipun penelitian kami, di samping sebagian
besar penelitian lain yang relevan, tidak menemukan perbedaan dalam
kejadian nefrotoksisitas, ada kemungkinan bahwa efek seperti itu akan
terlihat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dasar (kebanyakan
RCT mengecualikan pasien tersebut dari pendaftaran) . Terakhir, rejimen
ODD lebih disukai dalam hal biaya pengobatan, karena memerlukan
administrasi yang lebih jarang dan pemantauan konsentrasi serum.24,42
Telah diperdebatkan apakah PAE aminoglikosida cukup untuk
ODD pada subjek neutropenia.43Pada model hewan, durasi PAE
aminoglikosida pada inang hewan neutropenia dilemahkan, jika
dibandingkan dengan inang normal.35,44-46Namun, ketika
aminoglikosida interval diperpanjang dikombinasikan denganb-
laktam pada inang hewan neutropenia, karenain vivosinergisme,
rejimen ODD setidaknya sama efektifnya dengan MDD.45,47
Aminoglikosida saat ini
hanya digunakan dalam kombinasi denganb-laktam pada pasien
neutropenia, yang mungkin menjadi faktor yang bertanggung jawab atas
(setidaknya) efektivitas yang sama dari ODD dengan rejimen MDD,
meskipun PAE seharusnya dilemahkan.
Penelitian kami memiliki keterbatasan tertentu, yang harus
dipertimbangkan dalam interpretasinya. Pertama, populasi uji coba yang
disertakan tidak sepenuhnya homogen (seperti yang dinyatakan di atas,
lima dari sembilan uji coba mendaftarkan pasien dengan ANC ,500/mm3,
tiga percobaan mendaftarkan pasien dengan ,1000 neutrofil/mm3dan
sidang yang tersisa tidak menentukan; nefrotoksisitas didefinisikan
sebagai peningkatan kreatinin serum≥50% dalam empat percobaan,
peningkatan 0,45mmol/L dalam dua lainnya dan salah satu dari
keduanya dalam percobaan yang tersisa). Selain itu, karena sedikitnya
jumlah percobaan yang disertakan, penilaian bias publikasi dengan
metode plot corong Egger tidak akan akurat dan potensi efek signifikan
ODD mungkin tidak terlihat karena ukuran sampel yang relatif kecil.
Selain itu, virulensi yang berpotensi maju dari bakteri resisten multi-obat
kontemporer dapat menimbulkan tantangan dalam adaptasi temuan
kami dalam pengaturan saat ini,

257
Tinjauan sistematis
karena beberapa uji coba dilakukan lebih dari satu dekade lalu.
Terakhir, tinjauan kami mengalami keterbatasan inheren yang
ditimbulkan oleh metodologi meta-analisis.48
Kesimpulannya, meta-analisis ini menunjukkan bahwa ODD
aminoglikosida setidaknya sama efektifnya dengan MDD pada pasien
dengan demam neutropenia (ada kecenderungan efektivitas ODD yang
lebih baik hanya pada populasi CE). Berkenaan dengan keamanan, ODD
tampaknya tidak lebih beracun daripada MDD. RCT yang
membandingkan hasil ODD versus MDD pada pasien dengan bakteremia
dan neutropenia yang mendalam atau berkepanjangan akan menjadi
sangat penting untuk memperkaya pengetahuan kita tentang populasi
pasien tertentu ini.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Dr Dag Torfoss atas penyediaan data nefrotoksisitas
tambahan dari penelitiannya.31
Pendanaan
Studi ini didukung oleh pendanaan internal.
Deklarasi transparansi
MEF berada di dewan penasihat Bayer dan Pfizer, di biro pembicara Merck,
Wyeth, AstraZeneca, Astellas, Cipla, Novartis dan Grunenthal, dan telah
menerima honorarium pembicara dari Merck, Wyeth, AstraZeneca, Astellas,
Novartis, Cipla dan Grunenthal. MNM, KAP dan PIR tidak memiliki konflik
kepentingan untuk dideklarasikan.
Referensi
1Leibovici L, Vidal L, Paul M. Aminoglikosida obat dalam praktek klinis:
pendekatan berbasis bukti.Kemoterapi Antimikroba J2009;63:246–51. 2
Durante-Mangoni E, Grammatikos A, Utili Rdkk.Apakah kita masih
membutuhkan aminoglikosida?Agen Antimikroba Int J2009;33:201–5.
3Ali MZ, Goetz MB. Sebuah meta-analisis dari kemanjuran dan toksisitas relatif dari
dosis harian tunggal versus beberapa dosis harian aminoglikosida.Clin Menginfeksi
Dis1997;24:796–809.
4Bailey TC, Little JR, Littenberg Bdkk.Sebuah meta-analisis dosis
diperpanjang-interval versus beberapa dosis harian aminoglikosida.Clin
Menginfeksi Dis1997;24:786–95.
5Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JCdkk.Dosis harian tunggal atau ganda
aminoglikosida: meta-analisis.BMJ1996;312:338–45.
6Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa DVdkk.Pemberian
aminoglikosida interval diperpanjang untuk anak-anak: meta-analisis.
Pediatri 2004;114:e111–8.
7Ferriols-Lisart R, Alos-Alminana M. Efektivitas dan keamanan
aminoglikosida sekali sehari: meta-analisis.Am J Health Syst Pharm 1996;
53:1141–50.
8CD Freeman, Strayer AH. Mega-analisis meta-analisis: pemeriksaan
meta-analisis dengan penekanan pada uji komparatif aminoglikosida
sekali sehari.Farmakoterapi1996;16: 1093-102.
9Galloe AM, Graudal N, Christensen HRdkk.Aminoglikosida: dosis harian tunggal
atau ganda? Sebuah meta-analisis tentang kemanjuran dan keamanan.Eur J Clin
Pharmacol1995;48:39–43.
10Hatala R, Dinh T, Masak DJ. Dosis aminoglikosida sekali sehari pada
orang dewasa imunokompeten: meta-analisis.Ann Intern Med1996;124:
717–25.
258
11Hatala R, Dinh TT, Cook DJ. Dosis harian tunggal aminoglikosida pada orang
dewasa immunocompromised: tinjauan sistematis.Clin Menginfeksi Dis1997;
24:810–5.
12Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. Sebuah meta-analisis studi tentang
keamanan dan kemanjuran aminoglikosida diberikan baik sekali sehari atau sebagai
dosis terbagi.Kemoterapi Antimikroba J1996;37:645–63.
13Aiken SK, Wetzstein GA. Aminoglikosida sekali sehari pada pasien dengan demam
neutropenia.Pengendalian Kanker2002;9:426–31.
14Hughes WT, Armstrong D, Bodey GPdkk.2002 pedoman penggunaan agen
antimikroba pada pasien neutropenia dengan kanker.Clin Menginfeksi Dis
2002;34:730–51.
15Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monoterapi atau kombinasi yang
mengandung aminoglikosida untuk pengobatan antibiotik empiris pasien
Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022
neutropenia demam: meta-analisis.Lancet Menginfeksi Dis2002;2:231–42.
16de Naurois J, Novitzky-Basso I, Gill MJdkk.Manajemen neutropenia
demam: Pedoman Praktik Klinis ESMO.Ann Oncol2010;21 Suppl 5: v252–6.
17Rosmarakis ES, Soteriades ES, Vergidis PIdkk.Dari abstrak konferensi
hingga makalah lengkap: perbedaan antara data yang disajikan dalam
konferensi dan jurnal.FASEB J2005;19:673–80.
18Moher D, Pham B, Jones Adkk.Apakah kualitas laporan uji coba secara acak
mempengaruhi perkiraan kemanjuran intervensi yang dilaporkan dalam meta-
analisis? Lanset1998;352:609–13.
19Viscoli C, Bruzzi P, Glauser M. Pendekatan desain dan implementasi uji
klinis terapi antibiotik empiris pada pasien kanker demam dan
neutropenia.Kanker Eur J1995;31:2013–22. 20Egger M, Davey Smith G,
Schneider Mdkk.Bias dalam meta-analisis dideteksi dengan tes grafis
sederhana.BMJ1997;315:629–34.
21DerSimonian R, Laird N. Meta-analisis dalam uji klinis.Kontrol Uji Coba
Klin1986;7:177–88.
22Mantel N, Haenszel W. Aspek statistik dari analisis data dari studi
retrospektif penyakit.Institut Kanker J Natl1959;22:719–48.
23Kelompok Koperasi Terapi Antimikroba Internasional dari Organisasi
Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker. Khasiat dan toksisitas
dosis harian tunggal amikasin dan ceftriaxone versus beberapa dosis
harian amikasin dan ceftazidime untuk infeksi pada pasien dengan
kanker dan granulositopenia.Ann Intern Med1993;119: 584–93.
24Ariffin H, Arasu A, Mahfuzah Mdkk.Ceftriaxone satu hari ditambah amikasin
versus ceftazidime tiga kali sehari ditambah amikasin sebagai pengobatan
empiris neutropenia demam pada anak-anak dengan kanker.J Pediatri
Kesehatan Anak2001;37:38–43.
25Charnas R, Luthi AR, Ruch W, Komite Penulisan untuk Kolaborasi
Internasional tentang Pengobatan Antimikroba dari Neutropenia Demam
pada Anak. Ceftriaxone sekali sehari ditambah amikasin vs. tiga kali sehari
ceftazidime ditambah amikasin untuk pengobatan anak-anak neutropenia
demam dengan kanker.Pediatr Menginfeksi Dis J1997;16:346–53.
26Hansen M, Achen F, Carstensen Cdkk.Dosis netilmisin sekali versus tiga kali sehari
pada pasien demam dengan penurunan kekebalan tubuh: studi acak terkontrol
tentang kemanjuran dan keamanan.J Drug Dev1988;1:119–24.
27Kiel PJ, Lo M, Stockwell Ddkk.Evaluasi nefrotoksisitas amikasin pada
populasi hematologi/onkologi.Apakah J Ada2008; 15:131–6.
28Rozdzinski E, Kern WV, Reichle Adkk.Dosis netilmisin sekali sehari
versus tiga kali sehari dalam kombinasi denganb-antibiotik laktam
sebagai terapi empiris untuk pasien demam neutropenia.Kemoterapi
Antimikroba J1993;31:585–98.
29Solorzano-Santos F, Miranda-Novales MG, Diaz-Pena Rdkk. [Amikasin dalam dosis
harian tunggal pada anak-anak dengan demam].Rev Invest Klin1996;48:13–8.
30Sung L, Dupuis LL, Bliss Bdkk.Uji coba terkontrol secara acak dari tobramycin
sekali versus tiga kali sehari pada anak-anak neutropenia demam yang menjalani
transplantasi sel induk.Institut Kanker J Natl2003;95:1869–77.
Tinjauan sistematis
31Torfoss D, Hoiby EA, Tangen JMdkk.Tobramycin sekali versus tiga kali
sehari, diberikan dengan penisilin G, kepada pasien kanker neutropenia
demam di Norwegia: percobaan prospektif, acak, multisenter.
Kemoterapi Antimikroba J2007;59:711–7.
32MacArthur RD, Lolans V, Zar FAdkk.Pembunuhan bakteri bifasik, bergantung
pada konsentrasi dan kecepatan terbatas, tidak bergantung pada konsentrasi
oleh antibiotik aminoglikosida.J Menginfeksi Dis1984;150:778–9.
33Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Asosiasi kadar aminoglikosida
plasma dengan hasil terapi pada pneumonia Gram-negatif. Am J Med
1984;77:657–62.
34Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Hubungan kadar aminoglikosida plasma
dengan kematian pada pasien dengan bakteremia Gram-negatif. J Menginfeksi
Dis1984;149:443–8.
35Craig WA. Efek pasca-antibiotik dalam model infeksi eksperimental:
hubungan dengan fenomena in-vitro dan pengobatan infeksi pada
manusia.Kemoterapi Antimikroba J1993;31Suppl D: 149–58.
36Spivey JM. Efek pascaantibiotik.Farmasi Klinik1992;11: 865–75.
37Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Respon klinis terhadap terapi
aminoglikosida: pentingnya rasio konsentrasi puncak dengan konsentrasi
penghambatan minimal.J Menginfeksi Dis1987;155:93–9.
38Daikos GL, Lolans VT, Jackson GG. Resistensi adaptif paparan pertama terhadap
antibiotik aminoglikosida in vivo dengan arti untuk penggunaan klinis yang optimal.
Kemoterapi Agen Antimikroba1991;35:117–23.
39Nicolau DP, CD Freeman, Belliveau PPdkk.Pengalaman dengan
program aminoglikosida sekali sehari yang diberikan kepada 2.184
pasien dewasa.Kemoterapi Agen Antimikroba1995;39:650–5.
JAC
40Rougier F, Claude D, Maurin Mdkk.Nefrotoksisitas aminoglikosida:
pemodelan, simulasi, dan kontrol.Kemoterapi Agen Antimikroba2003; 47:
1010–6.
41Verpooten GA, Giuliano RA, Verbist Ldkk.Dosis sekali sehari
menurunkan akumulasi ginjal dari gentamisin dan netilmisin.Clin
Pharmacol Ada1989;45:22–7.
42Nicolau DP, Wu AH, Finocchiaro Sdkk.Dosis aminoglikosida sekali sehari:
dampak pada permintaan dan biaya untuk pemantauan obat terapeutik. Ada
Pengawasan Narkoba1996;18:263–6.
43Kumana CR, Yuen KY. Terapi aminoglikosida parenteral. Seleksi,
administrasi dan pemantauan.Narkoba1994;47:902–13.
44Fantin B, Ebert S, Leggett Jdkk.Faktor-faktor yang mempengaruhi durasi
efek postantibiotik in-vivo untuk aminoglikosida terhadap basil Gram-negatif.
Diunduh dari https://academic.oup.com/jac/article/66/2/251/720610 oleh tamu pada 10 Oktober 2022
Kemoterapi Antimikroba J1991;27:829–36.
45Kapusnik JE, Hackbarth CJ, Chambers HFdkk.Dosis tunggal, besar, harian
versus dosis intermiten tobramycin untuk mengobati pneumonia
pseudomonas eksperimental.J Menginfeksi Dis1988;158:7–12.
46McDonald PJ, Wetherall BL, Pruul H. Peningkatan leukosit
pascaantibiotik: peningkatan kerentanan bakteri yang diobati dengan
antibiotik terhadap aktivitas leukosit.Rev Infect Dis1981;3:38–44.
47Gerber AU, Kozak S, Segessenmann Cdkk.Pemberian netilmisin sekali
sehari versus tiga kali sehari dalam terapi kombinasi Pseudomonas
aeruginosainfeksi pada model hewan neutropenia yang diadaptasi
manusia.Mikrobiol Eur J Clin Menginfeksi Dis1989;8:233–7.
48Falagas ME, Vardakas KZ, Samonis G. Penurunan kejadian dan dampak
infeksi pada pasien neutropenia: bukti dari meta-analisis uji coba
terkontrol secara acak.Curr Med Res Opini2008; 24:215–35.
259