DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN

NEUROPSIKIATRI
SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
(NP-SLE)

Dini Desviana Rahmayanti

I4A011005

Pembimbing:

Dr. I Nyoman Suarjana, Sp,PD-KR

BAG/SMF ILMU PENYAKIT DALAM

FK UNLAM-RSUD ULIN
BANJARMASIN
April, 2015
 TINJAUAN PUSTAKA
 Systemic lupus erythematosus
(SLE)
 Penyakit autoimun multi sistem
organ dengan banyak
manifestasi klinis dan
imunologis
 Melibatkan kulit, sendi, ginjal,
sel darah, SSP
 Pendahuluan

Lingkungan

Sistemik
Lupus
Eritematosus
(SLE)
Genetik Hormon

3
Salma O. Masalah dalam diagnosis dan tata laksana lupus eritematosus. Maj Kedokt Indon 2010; 60(10): 435-436
 What is NPSLE?

= CNS Lupus
= Lupus Cerebritis

 Diagnostic and therapeutic challenge

 Diagnostic work up remain unclear
 Prognosis after NPSLE difficult to determine
 TINJAUAN PUSTAKA
 Diagnosis Kriteria
1. Ruam malar
2. Ruam diskoid
3. Fotosensitif
4. Ulserasi oral
5. Radang sendi
6. Serositis
7. Gangguan ginjal
8. Gangguan saraf
9. Gangguan darah SLE jika ada 4 atau lebih,
serial atau bersamaan,
10. Gangguan imun
selama pengamatan.
11. Ab antinuklear
 Prevalensi
Suku Afro-Karibia, 17-48 per 100.000 penduduk.
Di Eropa Utara, prevalensi penyakit lupus
berkisar 40 kasus per 100.000 penduduk1

Tahun 2002 RSCM Jakarta1,4% kasus SLE dari total kunjungan

pasien di poliklinik Reumatologi Penyakit Dalam.
Di RS Hasan Sadikin Bandung terdapat 291 pasien SLE atau
10.5% dari total pasien yang berobat ke poliklinik
reumatologi selama tahun 20102

1.Salma O. Masalah dalam diagnosis dan tata laksana lupus eritematosus. Maj Kedokt Indon 2010; 60(10): 435-436.
6
2.Anonymous. Diagnosis dan pengelolaan lupus eritematosus sistemik. Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi 2011
7
 Terbentuk autoantibodi kompleks

Patogenesis imun gejala inflamasi atau kerusakan

jaringan. manifestasi klinis
Antibodi yang terbentuk : antinuclear
Pembentuka antibody (ANA), anti double stranded DNA
n sitokin
yang (dsDNA), anti-ss A (Ro), anti-ss B (La), RNP,
berlebihan antiribosomal P antibody, anti-Sm, Sd-70.5

Menurunnya
Faktor kemampuan
Pencetus mengendalikan
apoptosis
(Abnormalit
as respon
Hilangnya toleransi imun:
imun)
Hilangnya sel T mengenali molekul
Sel T dan B kontrol tubuh sebagai antigen
menjadi regulasi karena adanya mimikri
otoreaktif pada sistem molekular
imun
Hilangnya kemampuan
membersihkan antigen di
kompleks imun maupun
sitokin didalam tubuh
8
Yuliasih dan S Joewono. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Surabaya, Airlangga University Press, 2007
 = CNS Lupus
= Lupus Cerebritis
 Inflammatory
vascular Antibody to neuron
mediater

aPL NPSLE

Focal Diffuse
 What is NPSLE

 Neuropsychiatric events in patients with SLE

 Primary NPSLE-directly attribute to active disease less
than 40%
 Secondary NPSLE- complication of disease or its therapy

 Wide variety of neurologic and psychiatric features

 Involve both CNS and PNS/focal and diffuse
 Range from overt manifestrations – stroke, seizure,
psychosis to subtle- cognitive impairment
 Incidence

 Events occur in 30–40% of patients with SLE

 At disease onset or within the first 2 years after
diagnosis, commonly in the present of generalized
disease
 Conclusion-1
Encephalopathy in Lupus

Metabolic? Drug-induced?
 NSAIDs (esp. aseptic meningitis)
Active Lupus?  Immunosuppressive Drugs (posterior
reversible encephalopathy syndrome)
Co-morbid:
 Steroids
 Vascolopathy from premature
 Antibiotics (Betalactams,
 atherosclerosis Quinolones, metronodazole, etc)
 Sinus thrombosis  Antiepileptics
 Antiphospholipid syndrome

Infection-induced?
(meningitis, encephalitis, brain abscess, or
systemic infection with a secondary toxic
encephalopathy)
 Sistem Saraf Pusat Sistem Saraf Perifer
Acute confusional state Polineuropati
Disfungsi kognitif Pleksopati
Psikosis Mononeuropati (tunggal/multipleks)
Gangguan mood Sindrom Guillain-Barre
Gangguan cemas Gangguan otonom
Nyeri kepala (termasuk migraine dan Miestania gravis
hipertensi intracranial ringan)
Penyakit serebrovaskular
Mielopati
Gangguan gerak
Sindrom demielinisasi
Kejang
Meningitis aspetik
Neuropati kranial

14
Prevalence of 12 NP Clinical Syndromes in
CNS lupus (N=300)

1. Headache 24%
2. CVA 18%
3. Mood disorder 17%
4. Cognitive dysfunction 11%
5. Psychosis 8%
6. Seizure disorder 8%
7. Anxiety Disorder 7%
8. Aseptic meningitis 4%
9. Acute confusional state 4%
10. Transverse myelopathy 1%
11. Movement disorder 1%
12. Demyelinating syndrome 1%

Sanna G, et al Journal of Rheumatology 2003:30;985-992

Estimated cumulative incidences of NPSLE
syndromes
 Common (>5%)
 Headache (20–40% in whites, 3–5% in Asians)
 Cognitive dysfunction (10–20% in whites, 1–2% in Asians); severe
forms uncommon (3–5%)
 Mood disorders (10–20% in Caucasians, 1–2% in Asians)
 Seizure disorders (7–10%); recurrent (i.e. ≥2) episodes
(epilepsy) in 12–22%
 Cerebrovascular disease (7–10% in whites/African Americans,
4–8% in Hispanics,2–5% in Asians);
 ischemic stroke/TIA is the most common manifestation (>80%)
 Anxiety disorder (4–8% in whites, 0.5–1% in Asians)
 Estimated cumulative incidences of NPSLE
syndromes
• uncommon (1–5%)
 Acute confusional state (3.0–
4.5%)
 Psychosis (2.5–3.5%)
 Polyneuropathy (2.0–3.0%)
• Rare (<1%)
 Cranial neuropathy (0.5–1.0%)
 Mononeuropathy (single,
multiplex) (0.5–1.0%)
 Aseptic meningitis (0.5–1.0%)
 Movement disorders (0.6%)
 Demyelinating syndrome (0.3%)
 Acute inflammatory
demyelinating
polyradiculoneuropathy (also
known as
 Guillain–Barre syndrome) (0.1%)
 Autonomic disorder (0.1%)
 Myasthenia gravis (0.1%)
 Plexopathy (<0.1%)
 Sitokin/Antibodi Hubungan klinik Mekanisme

ICAM-1 Gangguan jiwa Kerusakan sawar darah otak tehadap

induksi kortikosteroid
Epinefrin dan Gangguan emosional hilangnya neuron selektif dalam amigdala
katekolamin lateral
interferon alfa dan Mekanisme akhir lupus serebral memicu edema, penebalan endotel, dan
interleukin-6 infiltrasi neutrofil dalam jaringan otak

Antibodi antifosfolipid episode berulang dari arteri atau cedera saraf langsung pada pasien yang
(aPL) trombosis vena, aborsi spontan berulang, tidak ada iskemia
atau trombositopenia, gangguan kognitif,
dan mielitis
Antibodi Antikardiolipin penurunan kognitif, pengurangan
IgG psikomotor
Antibodi antikardiolipin Kecepatan dan pengurangan dalam
IgA penalaran dan kemampuan konseptual

Serum antibodi anti-P psikosis dan depresi

ribosom
antibodi anti-endotel-sel manifestasi kejiwaan, seperti psikosis
(AECAs) dan antibodi anti- dan depresi
Nedd-5C
18
NP syndrome CI NP syndrome

Cerebrovascular 5-10%  7–10% in Caucasians/African-Americans, 4–8% in

disease Hispanics, 2–5% in Asians
 Type: ischemic stroke/TIA (>80%), multifocal disease
(7–12%), intra-cerebral hemorrhage (3–5%), sinus
thrombosis (2%)
 Increased risk compared to general population (RR
for stroke 7.9; PMR 1.8 in individuals aged <45 years)
not explained by traditional cardiovascular risk
factors
 50–60% occur within 2–4 years after diagnosis in
presence of high disease activity or damage
Seizure disorder 7-10%  Increased risk compared to general population
(OR4.0)
 Type: generalized tonic-clonic (67–88%),
partial (complex)
 Most single seizures; recurrent (≥2) episodes
(epilepsy) in 12–22%
 54–63% within the first year after diagnosis in
 NP syndrome CI comment
Cognitive 10-20%  More common in Caucasians (10–20%) than in Asians
dysfunction (1–2%)
 Most cases mild-to-moderate degree; severe
cognitive dysfunction uncommon (3–5%)
 Higher rates (average 36%) when
neuropsychological tests are used (42% moderate-
to-severe)
 Increased risk compared to matched healthy
individuals and RA patients (39–46% versus 16–18%)
 Affected domains: attention, visual/verbal memory,
psychomotor speed
Movement 0.6%  Often (60–70%) the earliest signs of CNS
disorder involvement; mean age of presentation 20–30 years
 Chorea is the most frequent; hemiballism and
parkinsonian disorders rare
 Most commonly (55–65%) bilateral and symmetrical
ACS 2.9%  Rates ranging 1.8–4.7% (including ‘organic brain
syndrome’ cases)
 Often in presence of generalized disease activity
Type: hypo- or hyper-aroused states, ranging from
delirium to coma
NP CI NP syndrome
syndrome
psychosis 2.5-3.5%  60–80% of episodes at onset or within the first
 Characteristics: delusions (false beliefs refuted by
objective evidence), hallucinations (perceptions in the
absence of external stimuli)
Mood disorder 6-12%  More frequent in Caucasians (10–20%) than in Asians (1-2%)
 Higher rates reported in some case-control studies (25–
40% versus 0–22% in healthy individuals or RA patients)
 Type: major depression–like episodes, mood disorder with
depressive and/or manic features
Anxiety 4-6%  More frequent in Caucasians (4–8%) than in Asians (0.5–1%)
disorder
Headache 10-20%  Increased frequency in Caucasians (20–40%) than in Asians
(3–5%)
 Higher rates (32–95%) reported in studies specifically
studying headache
 Increased frequency compared to healthy individuals or
RA patients (32–61% versus 17–44%) reported by some
studies; not confirmed by a meta-analysis
 Type: migraine, tension, cluster, associated with
NP syndrome CI NP syndrome

Myelopathy 1-1.5% • 40–50% as initial presentation or within the first 2–4

years after diagnosis
• Type: acute transverse myelopathy (most common),
longitudinal myelopathy (>4 spinal cord segments
affected, continuous or separate)

Cranial neuropathy 1%
(ischemic/thrombosis)
 Most common: optic neuropathy (≤1%); CNVIII and (III,
IV, VI) palsy
 Co-exist with other NPSLE syndromes (especially
ischemic CVD and peripheral neuropathytransverse
myelitis and/or seizure disorder)
 Bilateral and may co-exist with

PNS disorder 2-3%  Higher rates when EMG studies performed (16–28%
versus 6–11% in healthy individuals)
 Often co-exists with other NPSLE syndromes
• Type: polyneuropathy (2–3%), mononeuropathy (single,
multiplex) (0.5–1%), acute or chronic inflammatory
demyelinating polyradiculoneuropathy (0.1%),
myasthenia gravis (0.1%), plexopathy (<0.1%)
 Penggunaan steroid dalam jangka lama juga dapat
menyebabkan gangguan psikosis karena kerusakan
pada blood brain barrier di otak sehingga
menyebabkan kerusakan saraf pada bagian lateral
amigdala sehingga terjadi gangguan emosi pada
epinefrin
pasien SLE. juga dapenyebabkan gangguan neurologis
pada pasien SLE.
 Diagnosis
 W/U as non-SLE
 Exclude non-SLE relate conditions
 Investigation
 H&P
 Routine lab
 Serologic testing
 CSF profile
 Electrodiagnosis EEG, EMG, visual evoked potential
 Imaging
 Diagnosis

 Penegakan NPSLE dapat dilihat dengan menggunakan

MRI untuk melihat gambaran kerusakan Sistem Saraf
Pusat (SSP) yang lebih luas. Gejala neurologis fokal
biasanya dapat dilihat dengan menggunakan MRI
dengan gambaran perubahan perfusi atau gangguan
neurometabolik pada penderita NPSLE. Sebanyak 40%
hingga 80% kelainan pada pasien NPSLE merupakan
lesi multiple pada daerah periventrikel dan
subkortikal
Gambar 5. Algoritma tatalaksana
NPSLE
Prednison dan Methylprednisolon

 Steroid untuk beberapa keadaan seperti keadaan bingung akut,

meningitis aseptik, Sindrom seperti MS dan beberapa khususnya
gambar psikotik yang parah.
 Dosis tinggi prednisolon (PDN) (1-2 mg / kg / hari) secara oral
atau puls methylprednisolone (MP, 500-1000 mg per hari selama
3 hari berturut-turut). CSS berguna untuk mengobati meningitis
aseptik dan psikosis responsive konvensional anti-psikotik.
Terapi dianjurkan untuk transversemielitis. Penggunaan steroid
juga dimaksudkan untuk defisit kognitif.
 Sebuah studi terkontrol placebo menunjukkan peningkatan
kinerja kognitif pada 50% subyek (total 10 pasien) dengan
gangguan kognitif yang diberikan PDN 0,5 mg / kg / hari (9).
 CYC

 National Institutes of Health : administrasi CYC bulanan

intravena (0,75-1 g / m2 permukaan tubuh) untuk minimal 2
bulan.
 Skema diadopsi di Rumah Sakit St Thomas 'di London,
menyediakan administrasi dengan dosis rendah dari CYC
(500 mg bolus) setiap 2 minggu untuk pertama 3 kali, maka
setiap bulan setelahnya untuk 6 bulan sisa. Skema ini
terbukti efektif dan aman daripada yang diusulkan oleh
kelompok NIH, dengan signifikan insiden efek samping
lebih rendah (Terutama Herpes Zoster dan kegagalan
ovarium).
 CYS vs MP

 A Cochrane. Ulasan membandingkan MP dan CYC

untuk pengobatan NPSLE tersedia tetapi hanya acak
tunggal dikontrol klinis sidang dipilih termasuk 32
pasien. Penelitian ini menunjukkan superioritas dari
CYC vs MP pada 24 bulan dengan respon terdeteksi
terhadap pengobatan di 94,7% (18/19) dari pasien yang
diobati dengan CYC dibandingkan dengan 46,2% (6/13)
diamati pada kelompok MP (RR 2.05, 95% CI 1,13, 3,73).
 PEX + CYC

 Sebuah rejimen kombinasi dengan PEX dan puls berikutnya CYC

telah diusulkan oleh beberapa penulis untuk pengobatan SLE
berat atau tidak responsive steroid dan / atau CYC. Remisi rata-
rata hampir 6 tahun diamati pada 12/14 pasien yang diobati
dengan regimen ini.
 PEX dapat dianggap sebagai pengobatan adjuvant bila
dikombinasikan dengan terapi imunosupresif (CYC, sendiri atau
berhubungan dengan steroid dosis tinggi), sehingga efektif dan
ditoleransi dengan baik jika digunakan untuk menginduksi lebih
cepat dan efek terapeutik intensif. Pada 6 dari 7 kasus, PEX
dilakukan 24 jam sebelum pemberian immunosuppressan
menurut "Protokol sinkronisasi" yang disarankan oleh Grup Studi
Plasmaferesis Lupus
 IVIG

 Administrasi IVIg dosis tinggi juga dilaporkan dalam

perjalanan NPSLE. Beberapa Studi terkontrol telah
menunjukkan kegunaan untuk manifestasi neuropsikiatri
akut, termasuk psikosis. Penggunaan IVIg harus
dipertimbangkan pada semua pasien dengan peristiwa NP
akut difus dalam kasus kegagalan untuk merespon
pengobatan konvensional, dalam kasus ibu hamil, dalam
kasus toksisitas yang terjadi dalam perjalanan terapi
imunosupresif lainnya. Dalam pengalaman kami,
administrasi IVIg, digunakan 4 kasus, menghasilkan hasil
yang baik terutama pada neuropati perifer
 AZA

 Azathioprine (AZA) digunakan untuk pengobatan

spektrum yang luas dari manifestasi NPSLE dan perannya
sebagai "steroid-sparing" diterima secara luas.
Keberhasilan terapi dalam perjalanan NPSLE berat telah
anekdot dilaporkan oleh beberapa penulis. Dalam
pengalaman kami AZA digunakan dalam 5 kejadian: 2 kasus
sakit kepala, 1 CVD, 1 miastenia gravis dan 1 neuropati
perifer, dalam kasus terakhir ini sebagai terapi
pemeliharaan. Alasan untuk pilihan terapi ini terutama
dipengaruhi oleh pola presentasi NP atau terkait
manifestasi sistemik yang mendasari (Terutama kulit dan /
atau ginjal).
 MMF

 Mycophenolate yang mofetil (MMF) dilaporkan untuk

pengobatan NPSLE. Grisanti dan rekan menerbitkan
pengalaman awal mereka pada 10 pasien: suatu
perbaikan gejala dan pola hipoperfusi serebral pada
SPECT dilaporkan di lebih dari dua pertiga pasien
setelah satu tahun pengobatan dengan dosis 1 g / hari
 MMF

 Dalam satu-satunya kasus yang ditangani oleh kami, MMF,

dengan dosis 2 g / hari cukup efektif tapi ditoleransi buruk.
Namun, itu harus ditentukan bahwa pasien dengan
penyakit subakut dan gambar NP polimorfik (Gangguan
kognitif, depresi berat, kejang parsial, gangguan kognitif
vascular otak) dengan campuran patogenesis (kerusakan
dimediasi imun, sindrom APL, penyakit pembuluh darah,
depresi reaktif) dan nilai yang tinggi dari aktivitas penyakit
yang persisten. Dalam hal ini MMF menunjukkan aksi
steroid-sparing yang baik
 RTX

 Lupus adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh

adanya lesi yang disebabkan oleh sel T diri aktivasi
dan produksi anti-B sel auto-antibodi. Mekanisme ini
menyarankan ide untuk mengusulkan Rituximab
untuk pengobatan NPSLE
 RTX

 Rituximab (RTX), antibodi anti-CD20 monoklonal chimeric telah

berhasil digunakan dalam beberapa kasus yang refrakter NP-SLE
berat dengan perawatan standar. Weide et al. baru-baru ini
melaporkan respon baik dari 2 pasien dengan keterlibatan NP
buruk setelah pemberian RTX (375 mg / m2, 4 kali pada interval
mingguan, diikuti dengan terapi pemeliharaan dengan infus
kuarter) dan pada satu pasien yang sebelumnya diobati tidak
berhasil dengan steroid, AZA, CYC dan MMF.
 Percobaan yang lain menunjukkan khasiat dari RTX dalam 10
kasus refrakter terapi induksi konvensional. Kami
memperlakukan dua pasien dengan RTX (menggunakan
protokol jadwal yang sama) dan keduanya memiliki perbaikan
gejala dan Gambar NP signifikan
 DEXA + MTX

Penggunaan bolus intratekal Deksametason dengan Methotrexate

dilaporkan dalam beberapa seri dengan hasil klinis yang baik.
Penggunaan plasmapheresis direkomendasikan ketika pengobatan
konvensional (kortikosteroid terkait dengan terapi imunosupresif)
gagal. Pengalaman menunjukkan bahwa pertukaran plasma pada
pasien refrakter terhadap terapi konvensional memicu remisi
lengkap pada 7 dari 13 pasien. Antikoagulan direkomendasikan
dalam proses trombotik, khususnya sindrom antifosfolipid.
 NON FARMAKOLOGI

 Selain dari pengobatan farmakologis, diberikan juga

pengobatan non-farmakologi berupa rehabilitasi
kognitif atau intervensi psikologis pada pasien
dengan gangguan psikiatri seperti depresi, ansietas,
disfungsi kognitif, konsentrasi dan memori.
 Prognosis in NPSLE

 Mortality: 7 to 19%

 Cause of death is usually not the NPSLE itself but infections, cardiovascular
disorders and drug induced complications

 It is also important to control risk factors like hypertension and diabetes

(often corticoinduced in these patients) and to add acetylsalicyl acid.

 Treatment in older people

 Challenging because of drug interactions, the frailty of older people and
side effects of treatment (like sarcopenia, malnutrition, bedsore and
decreased healing processes, impaired renal function, decreased
immune function, osteoporosis, etc.)

Compte, Nathalie, et al. "Cognitive decline in an old woman: Do not miss a rare etiology!." Experimental
gerontology 47.7 (2012): 534-535.
 Conclusion
Before give an Diagnostic for NPSLE
Exclude non-SLE relate conditions
1. Complication from treatment
1. Steroid induced psychosis
2. Immunosuppressive drug-posterior leukoencephalopathy
3. CNS infection
2 Metabolic disorder
3 Drug side effect – sedative drugs, antipsychotic drugs
 Conclusion

Metabolic? Drug-induced?
 NSAIDs (esp. aseptic meningitis)
Active Lupus?  Immunosuppressive Drugs (posterior
reversible encephalopathy syndrome)
Co-morbid:
 Steroids
 Vascolopathy from premature
 Antibiotics (Betalactams,
 atherosclerosis Quinolones, metronodazole, etc)
 Sinus thrombosis  Antiepileptics
 Antiphospholipid syndrome

Infection-induced?
(meningitis, encephalitis, brain abscess, or
systemic infection with a secondary toxic
encephalopathy)
 Conclusion- management

Use corticosteroid and immunosuppressive drug

 Optic neuritis
 Transverse myelitis
 Peripheral neuropathy
 Refractory seizure
 Psychosis
 ACS
 Presence of generalized lupus activity

Antiplatelet/anticoagulant-APS
Thank you for your attention