VALIDASI RANCANGAN FORMULA

KRIM KETOKENAZOL
OLEH KELOMPOK 1
Master Formula
Kenazol®cream
No. Nama bahan Kegunaan
1. Ketokonazole Zat aktif
2. Propilenglikol Humektan, pengawet
3. Cetyl alkohol Emulsifying agent,
stiffening agent
4. Span 80 Agen pengemulsi, surfaktan
nonionik
5. Tween 80 Agen pengemulsi, surfaktan
nonionik
6. Disodium EDTA Chelating agent
7. Butyl hidroksi toluena Antioksidan
8. Aquadest Fase air
DEFINISI SEDIAAN KRIM
 Farmakope Indonesia Edisi III, krim adalah bentuk sediaan setengah padat, berupa
emulsi mengandung air tidak kurang dari 60% dan dimaksudkan untuk pemakaian
luar.

 Farmakope Indonesia Edisi IV, krim adalah bentuk sediaan setengah padat
mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar
yang sesuai.

 Formularium Nasional, krim adalah sediaan setengah padat, berupa emulsi kental
mengandung air tidak kurang dari 60% dan dimaksudkan untuk pemakaian luar.

 Secara Tradisional istilah krim digunakan untuk sediaan setengah padat yang
mempunyai konsistensi relatif cair di formulasi sebagai emulsi air dalam
minyak(a/m) atau minyak dalam air (m/a) (Budiasih, 2008).
Dasar formula
1. Alasan pemilihan zat aktif (ketokonazole)

Ketokonazole merupakan antifungi golongan imidazole yang digunakan

secara topikal atau oral. Pengobatan infeksi jamur dengan pemberian
Ketokonazole oral paling sering menyebabkan efek samping gastrointestinal,
seperti mual, muntah, dan nyeri perut. Penggunaan ketokonazole lebih dari 2
minggu dapat menyebabkan resiko hepatitis, dan efek samping lain yang
merugikan tubuh (Sweetman, 2009).

Oleh karena itu, pada formulasi ini ketokonazole akan dibuat dalam
bentuk sediaan krim yang digunakan secara topikal untuk meminimalkan efek
samping yang terjadi pada pemberian oral dan untuk memberikan efek terapi
yang lebih efektif.
2. Alasan Pemilihan Zat Tambahan
1. Propilenglikol

Propilenglikol merupakan cairan jernih, tidak berwarna, cairan tidak berbau, dengan rasa
manis. Propilenglikol dapat digunakan sebagai humektan dengan konsentrasi 0,15% pada
penggunaan topikal, dan sebagai pengawet dengan konsentrasi 15-30 %, dan juga dapat sebagai
kosolvent 5-80 % (Rowe, 2006).

Digunakan sebagai humektan dalam sediaan topikal dimana humektan adalah bahan yang
memiliki sifat mengikat air dan udara yang lembab serta dapat mempertahankan air yang ada dalam
sediaan sehingga dapat melembabkan kulit (Dian, 2006).

Propilenglikol juga dapat digunakan sebagai pengawet pada sediaan solid, semi solid,
parenteral. Dimana propilenglikol memiliki sifat sebagai anti mikroba (Rowe, 2006). Propilenglikol
digunakan dalam banyak preparat untuk obat sebgai pengawet (Ansel, 2008). Propilenglikol sebagai
sebagai pengawet untuk aktivitas anti mikroba pada sediaan semi solid 15-30 % (Marriot, 2010)
2. Cetyl alcohol
Cetyl alcohol berbentuk partikel pipih berwarna putih, atau berbentuk granul
dan mempunyai rasa yang lembut. Cetyl alcohol dalam sediaan krim dapat
digunakan sebagai emollient dengan konsentrasi 2-5 %, agen pengemulsi 2-5 % dan
sebagai stiffening agent 2-10 % sebab cetyl alcohol dapat meningkatkan stabilitas,
memperbaiki texture, dan mampu meningkatkan konsistensi, dalam emulsi minyak
dalam air dinyatakan bahwa cetyl alcohol yang dikombinasikan dengan agen
pengemulsi yang larut air (tween 80) akan meningkatkan kestabilan sediaan (Rowe,
2006).

Cetyl alcohol sering kali digunakan dalam sediaan krim karena memiliki
sifat emollient yang sangat baik dan penetrasinya pada kulit berlangsung cepat serta
resisten terhadap oksidasi (Anwar, 2012).
3. Span 80 dan tween 80

Krim dengan surbitan ester akan memiliki tekstur yang halus dan stabil. Span
80 digunakan dalam emulsi, krim, salep dan dapat membentuk emulsi tipe M/A atau
A/M bersama dengan polyscorkate (Kusuma Wardani, 2010).

Tween 80 disebut juga polysorbate, dimana polysorbate menghasilkan emulsi

tipe M/A dengan tekstur yang halus dan berguna untuk pembuatan krim dimana
dapat digunakan sebagai emulsifying agen dan surfaktan nonionic. Konsentrasi
penggunaannya yaitu 1-10 % 9 (Rowe, 2006).

Span 80 merupakan sarbitan ester dengan bentuk cairan kental berwarna

kuning dengan bau khas yang sangat tajam. Dimana dapat digunakan sebagai
emulsitying agent dan surfaktan nonionic. Konsentrasi penggunaannya yaitu 1-10 %
(Rowe, 2006).
4. Disodium EDTA

Disodium EDTA merupakan serbuk Kristal putih, tidak berbau, dan rasa
sedikit asam, Disodium EDTA digunakan sebagai agen pengkhelat pada pembuatan
sediaan farmasi seperti sediaan obat kumur, sediaan optalmik dan pada sediaan
topikal, konsentrasi penggunaannya antara 0,005-0,1 % (Rowe, 2006).

Disodium EDTA membentuk ikatan stabil dengan ion logam dalam air.
Disodium EDTA berfungsi mencegah reaksi yang terjadi antara sediaan krim
ketokonazole dengan tube yang digunakan yang mengandung ion logam yaitu
aluminium tube yang digunakan berasal dari aluminium sebab ketokonazole tidak
stabil terhadap cahaya (Sweetman, 2009). Disodium EDTA juga memiliki kelarutan
seperti ketokonazole (Rowe, 2006).
5. Butyl Hidroksi Toluena (BHT)

Butyl Hidroksi Toluena merupakan serbuk Kristal padat berwarna putih

hingga kuning pucat dan karakteristik bau seperti fenol. BHT digunakan sebagai
antioksidan. Pada kosmetik, makanan dan sediaan farmasetik BHT dapat digunakan
sebagai antioksidan pada sediaan topikal dengan konsentrasi 0,0075-0,1 % (Rowe,
2006).

Antioksidan digunakan untuk mencegah reaksi oksidasi yang terjadi yang

dapat menyebabkan ketengikan. Adanya cahaya atau pada basis yang digunakan
konsentrasi yang digunakan antara 0,0075-0,1 % (Jones, 2008).
Perhitungan
Syarat Mutu Bentuk Sediaan Krim
 Syarat mutu bentuk sediaan krim mengacu pada salah satu SN
I yang berlaku di Indonesia
yaitu SNI sediaan tabir surya seperti ditampilkan pada Tabel 2
.
Cara Kerja
 Pembuatan krim dilakukan dengan menggunakan metode
peleburan (Fusion)
 Uji Mutu Krim
Prosedur Kerja
 Uji Organoleptik
 Uji Homogenitas
 Uji pH
 Uji Viskositas
 Uji Sentrifugasi
 Uji Daya Lekat
 Uji Daya Sebar
Hasil Pengujian
1. Uji Organoleptik

Berdasarkan hasil pengamatan diatas dapat disimpulkan bahwa sediaan krim

ketokonazol sudah memenuhi syarat dengan hasil bentuk setengah padat,
berwarna putih dan memiliki aroma mawar
2. Uji Homogenitas
Hasil pengamatan uji homogenitas sediaan krim
ketokonazoldapat dilihat pada tabel di bawah ini :

Berdasarkan hasil pengamatan diatas dapat disimpulkan

bahwa sediaan krim yang dibuat merata setiap sisinya tidak
terdapat partikel-partikel kasar memiliki partikel yang seragam
pada kaca objek glass yang digunakan saat pengujian, sehingga
hasil sediaan krim yang dibuat memenuhi syarat parameter mutu
fisik yaitu sediaan krim harus homogen
3. Uji Daya Sebar
Hasil pengamatan uji daya sebar yang telah dilakukan
menunjukan luas penyebarannya 5,3 cm. Dari hasil nilai daya sebar
yang dilakukan menunjukan bahwa nilai daya sebar dari sediaan krim
wajah sudah memenuhi standart. Daya sebar sediaan krim yang baik
antara rentang 5-7 cm (Garg, 2002).
4. Uji Daya Lekat
Hasil pengamatan uji daya lekat sediaan krim wajah dapat dilihat
pada tabel di bawah ini
 Berdasarkan hasil pengamatan diatas dapat disimpulkan bahwa daya lekat
sediaan krim ketokonazol sudah memenuhi parameter daya lekat yang baik dari hasil
pengamatan menunjukan bahwa rata-rata daya lekat krim wortel 55,66 detik. Daya
lekat yang baik yaitu lebih dari 10 detik.
5. Uji pH
Pengujian pH sediaan krim wajah menggunakan pH meter. Hasil pengamatan
uji pH sediaan, krim wajah ketokonazolmemiliki pH yaitu 6,81. Hasil pH sediaan
sesuai dengan persyaratan SNI yang menyatakan bahwa rentang pH sediaan krim yang
memenuhi syarat yaitu 3,5-8 (Rohmah, 2013), nilai pH yang tidak sesuai akan
menyababkan perubahan pH dan kerusakan pada mantel kulit. Rusaknya lapisan
mantel kulit dapat menyebabkan kulit kehilangan keasamannya, lebih mudah rusak,
dan teriritasi.
6. UjiViscositas
Viskositas sediaan krim wajah diukur dengan menggunakan alat viskometer
Brook Field, viskositas kedua sediaan tidak dapat diukur. Hal ini dikarenakan bentuk
atau tekstur yang dimiliki kedua sediaan lightening cream yang terlalu kental dan
cenderung padat.
7.Uji Sentrifugasi
Dari hasil uji sentrifugasi dengan kecepatan 3750 rpm yang dilakukan selama
5 menit, 10 menit, 30 menit, 1 jam di dapatkan hasil krim memadat dan tidak
mengeluarkan busa yang menandakan krim tersebut stabil.
Proses Produksi
PROSES

PRODUKSI
Untuk alur proses produksi krim diawali pada ruang bahan baku. Pada proses pembuatannya, setiap bahan baku diperiksa
terlebih dahulu oleh tim QC dengan mengambil sampel di ruang sampling, pemeriksaan yang dilakukan oleh tim QC
meliputi pemerian, kelarutan, bilangan asam, dan bilangan penyabunan, dari hasil uji tersebut tim QC dapat memutuskan
apakah bahan baku tersebut memenuhi kriteria yang berstandarkan CPOB atau tidak. Lalu petugas yang bertanggung
jawab terhadap bahan baku menimbang bahan-bahan apa saja yang akan dibutuhkan dalam proses produksi sediaan krim
dan salep. Penimbangan bahan dilakukan untuk produksi sediaan per satu bets. Setelah bahan baku ini dinyatakan lulus uji
kriteria, bahan baku tersebut dicampur dan diolah menjadi produk antara. Kemudian petugas bagian produksi mengambil
bahan baku yang telah ditimbang dengan melakukan serah terima yang disertai dengan dokumen CPB (Catatan
Pengolahan Bets) yang telah melampirkan tanda tangan petugas.
 Proses produksi dilanjutkan di ruang pencampuran. Pada ruang ini, awalnya air ditampung di dalam alat pemanas (Double
Jacket). Air yang digunakan dalam proses produksi menggunakan air Aquadem (Aquademineralisasi). Air yang dipakai
adalah air yang diambil dari pipa yang telah diatur penyalurannya, yang mana sebelumnya air ini telah melewati
serangkaian proses pernyaringan. Kemudian proses dilanjutkan di tangki Oil Pot, tangki ini berfungsi untuk melebur fase
minyak dari sediaan, lalu dilanjutkan proses pencampuran bahan dengan menggunakan alat Vacum emulsifier Mixer. Pada
alat ini proses pencampuran dimulai dari pembuatan basis hingga membentuk masa krim.
 Selanjutnya masa yang telah jadi disimpan dalam wadah kemudian di tempatkan di ruang Ruang karantina produk antara.
Produk yang telah jadi di lakukan kembali proses IPC oleh QC, pemeriksaan pemerian, pH, homogenitas, koefisien
variasi, dan stabilitas krim jika dinyatatakan lulus maka produk tersebut dimasukkan ke dalam wadah. selama proses
pengisian sediaan krim/salep operator melakukan proses penimbangan setiap 15 menit sekali, proses ini bertujuan untuk
memastikan bobot per tube sesuai dengan bobot yang diinginkan dari kemasan. kemudian produk yang telah diisi
ditempatkan di ruang karantina produk ruahan untuk selanjutnya melewati tahap pemeriksaan oleh QC, pemeriksaan itu
meliputi pemerian, identifikasi, pH, kadar zat berkhasiat, homogenitas, koefisien variasi dan keseragaman sediaan,. Waktu
yang dibutuhkan untuk menuggu hasil pemeriksaan ini yaitu 1-2 hari.
In Process Control
 Pengawasan selama proses produksi (in process control) merupakan hal yang yang penting
dalam pemastian mutu produk. Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan
obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau
pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah
dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen
Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk
memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi
penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan.
 Prosedur tertulis untuk pengawasan-selama-proses hendaklah dipatuhi. Prosedur
tersebut hendaklah menjelaskan titik pengambilan sampel, frekuensi pengambilan
sampel, jumlah sampel yang diambil, spesifikasi yang harus diperiksa dan batas
penerimaan untuk tiap spesifikasi.
 Dalam proses produksi produk semisolid, dilakukan pemeriksaan selama proses
produksi (In Process Control) oleh personil produksi. IPC dilakukan pada tahap-tahap
kritis selama proses pembuatan salep dan krim, misal :
1. Mixting Process : pH, homogenitas, kehalusan
2. Filling Process : bobot isi tube, penampilan,termasuk pencetakan expired date dan
nomor bets.
Kontrol Kualitas (Quality Control)
 Produk yang berkualitas dihasilkan dengan melakukan serangkaian pengujianyang dilakukan oleh bagian
Quality Control (QC). QC merupakan bagian yangesensial pada proses pembuatan produk obat agar produk
yang dihasilkan dapatmemenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan. Bagian QC memiliki
kewenangankhusus untuk memberikan keputusan akhir atas mutu obat ataupun hal lain yangmempengaruhi
mutu obat.
 QC dilakukan sejak barang datang, selamaproses, pada produk yang dihasilkan, serta pada masa
penyimpanan produk.QCberperan dalam pemeriksaan bahan awal, pemeriksaan selama proses produksi
danpemeriksaan produk jadi. QC memastikan bahwa bahan, produk, dan metode dalamproses produksi
telah memenuhi kriteria yang telah ditentukan sehingga hasilnyadapat memenuhi persyaratan secara
konsisten. Selain itu juga dilakukan kalibrasi dankualifikasi alat serta validasi terhadap metode analisa dan
proses produksi. Namun, tidak ada jaminan bahwa produk yang dihasilkan akan memiliki kualitas
sebagaimanayang diinginkan. Kualitas produk harus dibangun sejak awal dan dijamin oleh Quality Assurance
(QA).
 Kontrol kualitas dari salep dan krim meliputi :
1. Pemeriksaan kestabilan fisik
2. Sediaan salep diamati organoleptis untuk mengetahui homogenitas, warna, dan bau.
3. Uji pelepasan obat, sesuai kadar obatnya.
4. Uji proteksi.
5. Uji daya lekat.
6. Uji menyebar.
Pengemasan Bahan Pengemas
 Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan
pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi perhatian yang sama
seperti terhadap bahan awal.
 Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan cetak. Bahan cetak tersebut
hendaklah disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai dan orang yang
tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan bahan cetak lepas lain
hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan
campur baur. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada orang yang berhak
sesuai prosedur tertulis yang disetujui.
 Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi yang
spesifik atau penandaan yang menunjukkan identitasnya.
 Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain yang tidak
berlaku lagi atau obsolete hendaklah dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat.
 Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak atau
bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat kodifikasi
pada saat yang sama. Hendaklah ada sekat pemisah yang memadai antar tempat
kodifikasi tersebut.
Kegiatan Pengemasan
 Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk
jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk
menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas.
 Hendaklah ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan identifikasi produk
ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan
bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bahan cetak lain yang akan dipakai adalah
benar, pengawasanselama- proses pengemasan rekonsiliasi terhadap produk ruahan,
bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan.
Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang
diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur
Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam Catatan
Pengemasan Bets.
 Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaan untuk
memastikan bahwa area kerja dan peralatan telah bersih serta bebas dari produk lain, sisa
produk lain atau dokumen lain yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan yang
bersangkutan.
 Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain hendaklah
diperiksa dan diverifikasi kebenarannya terhadap Prosedur Pengemasan Induk atau
perintah pengemasan khusus
Pra-Kodifikasi Bahan Pengemas
 Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang
memerlukan pra- kodifikasi dengan nomor bets/lot, tanggal
daluwarsa dan informasi lain sesuai dengan perintah pengemasan
hendaklah diawasi dengan ketat pada tiap tahap proses, sejak
diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau
dimusnahkan. Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah
dialokasikan untuk prakodifikasi hendaklah disimpan di dalam
wadah yang tertutup rapat dan ditempatkan di area terpisah serta
terjamin keamanannya. Proses pra-kodifikasi bahan pengemas dan
bahan cetak lain hendaklah dilakukan di area yang terpisah dari
kegiatan pengemasan lainnya. Seluruh bahan pengemas dan bahan
cetak lain yang telah diberi prakodifikasi hendaklah diperiksa
sebelum ditransfer ke area pengemasan.
Kesiapan Jalur
 Segera sebelum menempatkan bahan pengemas dan bahan cetak lain
pada jalur pengemasan, personil penanggung jawab yang ditunjuk dari
bagian pengemasan hendaklah melakukan pemeriksaan kesiapan jalur
sesuai dengan prosedur tertulis yang disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), untuk: memastikan bahwa semua
bahan dan produk yang sudah dikemas dari kegiatan pengemasan
sebelumnya telah benar disingkirkan dari jalur pengemasan dan area
sekitarnya memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya: dan
memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai.
 Praktik Pengemasan
1. Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut:
2. Menggunakan label dalam gulungan
3. pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label
4. dengan menggunaan alat pemindai dan penghitung label elektronis
5. label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masingmasing mempunyai tanda khusus untuk
tiap produk yang berbeda; dan
6. di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, hendaklah dilakukan pula
pemeriksaan secara independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.
7. Produk yang penampilannya mirip hendaklah tidak dikemas pada jalur yang berdampingan kecuali ada
pemisahan secara fisik.
8. Pada tiap jalur pengemasan nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah dapat terlihat
dengan jelas.
9. Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru sebagian dikemas, atau sub-bets
hendaklah diberi label atau penandaan yang menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk
tersebut.
10. Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke jalur atau tempat pengemasan dalam keadaan bersih.
11. Semua personil bagian pengemasan hendaklah memperoleh pelatihan agar memahami persyaratan
pengawasanselama- proses dan melaporkan tiap penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka
menjalankan tanggung jawab spesifik tersebut.
12. Area pengemasan hendaklah dibersihkan secara teratur dan sering selama jam kerja dan tiap ada tumpahan
bahan. Personil kebersihan hendaklah diberi pelatihan untuk tidak melakukan praktik yang dapat menye
babkan campur baur atau pencemaran silang.
13. Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan hendaklah diberikan kepada supervisor, yang
selanjutnya ditempatkan di dalam wadah yang disediakan untuk keperluan rekonsiliasi dan kemudian
dimusnahkan pada akhir proses pengemasan.
14. Kemasan akhir dan kemasan setengah jadi yang ditemukan di luar jalur pengemasan hendaklah diserahkan kepada
supervisor dan tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut setelah diperiksa oleh
supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat
mengembalikannya ke jalur pengemasan yang sedang berjalan. Kalau tidak, maka bahan tersebut hendaklah dimusnahkan
dan jumlahnya dicatat.
15. Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi label hendaklah dipisahkan dan diberi penandaan
untuk menghindari campur baur.
16. Bagian peralatan pengemas yang biasanya tidak bersentuhan dengan produk ruahan tapi dapat menjadi tempat
penumpukan debu, serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke dalam produk atau
mencemari atau dapat menjadi penyebab campur baur produk yang sedang dikemas, hendaklah dibersihkan dengan
cermat
17. Hendaklah diambil tindakan untuk mengendalikan penyebaran debu selama proses pengemasan khususnya produk kering.
Area pengemasan yang terpisah diperlukan untuk produk tertentu misalnya obat yang berdosis rendah dan berpotensi
tinggi atau produk toksik dan bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara bertekanan tidak boleh digunakan untuk
membersihkan peralatan di area kegiatan pengemasan di mana pencemaran silang dapat terjadi.
18. Pemakaian sikat hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya pencemaran dari bulu sikat dan/atau partikel yang
menempel pada sikat.
19. Personil hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut
hendaklah dibawa dengan tangan atau di dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang jelas.
20. Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas, perekat, tinta, cairan pembersih, dan sebagainya,
hendaklah disimpan di dalam wadah yang jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai untuk pengemasan produk
dan hendaklah diberi penandaan yang jelas dan mencolok sesuai dengan isinya.
 Penyelesaian Kegiatan Pengemasan
 Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir diperiksa dengan cermat untuk
memastikan bahwa kemasan produk tersebut sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk.
Hanya produk yang berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada
satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan hendaklah dituliskan pada karton
tersebut.
 Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan yang akan
disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi
syarat saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut
hendaklah diberi penandaan yang jelas.
 Supervisor hendaklah mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan pengemas dan produk ruahan yang
tidak dapat lagi dikembalikan ke gudang. Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi
tidak terpakai hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dicatat pada
catatan pengemasan bets.
 Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat jumlah pemakaian neto semua bahan pengemas dan
produk ruahan.
 Tiap penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan untuk memenuhi spesifikasi
hendaklah diselidiki secara teliti dengan mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin juga
terpengaruh.
 Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi hendaklah ditempatkan di area karantina produk jadi sambil
menunggu pelulusan dari kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).
Pengawasan Selama Proses
 Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan
sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah
dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian
Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja
dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan.
 Prosedur tertulis untuk pengawasan- selama-proses hendaklah dipatuhi. Prosedur tersebut hendaklah
menjelaskan titik pengambilan sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah sampel yang diambil, spesifikasi
yang harus diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap spesifikasi.
 Di samping itu, pengawasan-selamaproses hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada prosedur umum
sebagai berikut:
 semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk hendaklah diperiksa pada saat awal dan selama
proses pengolahan atau pengemasan; dan kemasan akhir hendaklah diperiksa selama proses pengemasan
dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua
komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk.
 Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan akhir proses
oleh personil yang ditunjuk.
 Hasil pengujian/inspeksi selama proses hendaklah dicatat, dan dokumen tersebut hendaklah menjadi bagian
dari catatan bets.
 Spesifikasi pengawasan-selama-proses hendaklah konsisten dengan spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut
hendaklah berasal dari hasil rata-rata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil estimasi
variasi proses dan ditentukan dengan menggunakan metode statistis yang cocok bila ada
Bahan Dan Produk Yang Ditolak, Dipulihkan Dan Dikembalikkan
 Bahan Dan Produk Yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah di “area terlarang”
(restricted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu,
diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apapun yang diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.
 Pengolahan ulang produk yang ditolak hendaklah merupakan suatu kekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika
mutu produk akhirnya tidak terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan
prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin timbul. Catatan
pengolahan ulang hendaklah disimpan.
 Pemulihan semua atau sebagian dari bets sebelumnya, yang memenuhi persyaratan mutu, dengan cara
penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang sama pada suatu tahap pembuatan obat, hendaklah diotorisasi
sebelumnya. Pemulihan ini hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan setelah dilakukan
evaluasi terhadap risiko yang mungkin terjadi, termasuk kemungkinan pengaruh terhadap masa edar produk.
Pemulihan ini hendaklah dicatat.
 Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah mempertimbangkan perlunya pengujian tambahan
untuk produk hasil pengolahan ulang, atau bets yang mendapat produk yang dipulihkan.
 Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah semua bets asal produk pulihan yang
bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
 Produk yang dikembalikan dari peredaran dan telah lepas dari pengawasan industri pembuat hendaklah
dimusnahkan. Produk tersebut dapat dijual lagi, diberi label kembali atau dipulihkan ke bets berikut hanya bila tanpa
ragu mutunya masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi secara kritis oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi
penyimpanan khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk serta lamanya produk dalam peredaran. Bilamana
ada keraguan terhadap mutu, produk tidak boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi, walaupun
pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan aktif dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil
hendaklah dicatat dengan baik
Karantina Dan Penyerahan Produk Jadi
 Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk
didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk
memastikan produk dan catatan pengemasan bets memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.
 Prosedur tertulis hendaklah mencantumkan cara penyerahan produk jadi ke area karantina, cara penyimpanan sambil
menunggu pelulusan, persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara pemindahan selanjutnya ke
gudang produk jadi.
 Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), seluruh bets/lot yang sudah dikemas
hendaklah ditahan dalam status karantina.
 Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang diambil dari suatu bets/lot selama produk
tersebut masih ditahan di area karantina.
 Area karantina merupakan area terbatas hanya bagi personil yang benar-benar diperlukan untuk bekerja atau diberi
wewenang untuk masuk ke area tersebut.
 Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah diberi penandaan jelas yang menyatakan kondisi
penyimpanan yang diperlukan, dan produk tersebut hendaklah disimpan di area karantina dengan kondisi yang sesuai.
 Pelulusan akhir produk hendaklah didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling tidak hal sebagai
berikut:
 Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan
 Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk pengujian di masa mendatang
 Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu
 Rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima; dan
 Produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen penyerahan barang.
 Setelah pelulusan suatu bets/lot oleh bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), produk tersebut hendaklah
dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi.
 Sewaktu menerima produk jadi, personil gudang hendaklah mencatat pemasukan bets tersebut ke dalam kartu stok
yang bersangkutan.
 Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Pengemas, Produk
Antara, Produk Ruahan Dan Produk Jadi
 Semua bahan dan produk hendaklah disimpan secara rapi dan teratur untuk mencegah risiko campur baur atau
pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan.
 Bahan dan produk hendaklah tidak diletakkan langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup terhadap
sekelilingnya.
 Bahan dan produk hendaklah disimpan dengan kondisi lingkungan yang sesuai. Penyimpanan yang memerlukan
kondisi khusus hendaklah disediakan.
 Kondisi penyimpanan obat dan bahan hendaklah sesuai dengan yang tertera pada penandaan berdasarkan hasil
uji stabilitas.
 Data pemantauan suhu hendaklah tersedia untuk dievaluasi. Alat yang dipakai untuk pemantauan hendaklah
diperiksa pada selang waktu yang telah ditentukan dan hasil pemeriksaan hendaklah dicatat dan disimpan. Semua
catatan pemantauan hendaklah disimpan untuk jangka waktu paling tidak sama dengan umur bahan atau produk
yang bersangkutan ditambah 1 tahun, atau sesuai dengan peraturan pemerintah. Pemetaan suhu hendaklah dapat
menunjukkan suhu sesuai batas spesifikasi di semua area fasilitas penyimpanan. Disarankan agar alat pemantau
suhu diletakkan di area yang paling sering menunjukkan fluktuasi suhu.
 Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas dalam wadah yang kedap (misalnya drum
logam) dan mutunya tidak terpengaruh oleh suhu atau kondisi lain.
 Kegiatan pergudangan hendaklah terpisah dari kegiatan lain.
 Semua penyerahan ke area penyimpanan, termasuk bahan kembalian, hendaklah didokumentasikan dengan baik.
 Tiap bets bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang disimpan di area
gudang hendaklah mempunyai kartu stok. Kartu stok tersebut hendaklah secara periodik direkonsiliasi dan bila
ditemukan perbedaan hendaklah dicatat dan diberikan alas an bila jumlah yang disetujui untuk pemakaian
berbeda dari jumlah pada saat penerimaan atau pengiriman. Hal ini hendaklah didokumentasikan dengan
penjelasan tertulis.
Penyimpanan Bahan Awal Dan Bahan
Pengemas
 Pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi (misalnya cara elektronis) hendaklah disediakan untuk
penyimpanan bahan atau produk yang ditolak, daluwarsa, ditarik dari peredaran atau obat atau bahan kembalian.
Bahan atau produk, dan area penyimpanan tersebut hendaklah diberi identitas yang tepat.
 Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area penyimpanan hendaklah diperiksa kebenaran
identitas, kondisi wadah dan tanda pelulusan oleh bagian Pengawasan Mutu.
 Bila identitas atau kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan
identitas atau kondisinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihak Pengawasan
Mutu hendaklah menentukan status bahan tersebut.
 Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak hendaklah tidak disimpan bersama-sama dengan bahan yang sudah
diluluskan, tapi dalam area khusus yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak.
 Bahan cetak hendaklah disimpan di “area penyimpanan terlarang” (restricted storage area) dan penyerahan di bawah
pengawasan yang ketat.
 Stok tertua bahan awal dan bahan pengemas dan yang mempunyai tanggal daluwarsa paling dekat hendaklah
digunakan terlebih dahulu (prinsip FIFO dan FEFO).
 Bahan awal dan bahan pengemas hendaklah diuji ulang terhadap identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuai
kebutuhan, misalnya setelah disimpan lama, atau terpapar ke udara, panas atau kondisi lain yang mungkin
berdampak buruk terhadap mutu.
Penyimpanan Produk Antara, Produk
Ruahan Dan Produk Jadi
 Produk antara, produk ruahan dan produk jadi hendaklah
dikarantina selama menunggu hasil uji mutu dan penentuan status.
Tiap penerimaan hendaklah diperiksa untuk memastikan bahwa
bahan yang diterima sesuai dengan dokumen pengiriman. Tiap
wadah produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang
diserahkan ke area penyimpanan hendaklah diperiksa kesesuaian
identitas dan kondisi wadah. Bila identitas atau kondisi wadah
produk antara, produk ruahan dan produk jadi diragukan atau
tidak sesuai dengan persyaratan identitas atau kondisinya, wadah
tersebut hendaklah dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihak
Pengawasan Mutu hendaklah menentukan status produk tersebut.
Pengiriman Dan Pengangkutan
 Bahan dan obat hendaklah diangkut dengan cara sedemikian rupa sehingga tidak merusak keutuhannya dan
kondisi penyimpanannya terjaga.
 Perhatian khusus hendaklah diberikan bila menggunakan es kering dalam rangkaian sistem pendinginan. Di
samping itu, tindakan pengamanan hendaklah memastikan agar bahan atau produk tidak bersentuhan langsung
dengan es kering tersebut, karena dapat berdampak buruk terhadap mutu produk, misalnya terjadi pembekuan.
 Bilamana perlu, dianjurkan penggunaan alat untuk memantau kondisi, misalnya suhu, selama pengangkutan.
Hasil pemantauan tersebut hendaklah dicatat untuk pengkajian.
 Pengiriman dan pengangkutan bahan atau obat hendaklah dilaksanakan hanya setelah ada order pengiriman.
Tanda terima order pengiriman dan pengangkutan bahan hendaklah didokumentasikan.
 Prosedur pengiriman hendaklah dibuat dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan sifat bahan dan obat
yang akan dikirim serta tindakan pencegahan khusus yang mungkin diperlukan.
 Wadah luar yang akan dikirim hendaklah memberikan perlindungan yang cukup terhadap seluruh pengaruh luar
serta diberi label yang jelas dan tidak terhapuskan.
 Catatan pengiriman hendaklah disimpan, yang menyatakan minimal:
 tanggal pengiriman
 nama dan alamat pelanggan
 uraian tentang produk, misalnya nama, bentuk dan kekuatan sediaan (bila perlu), nomor bets dan jumlah; dan
 kondisi pengangkutan dan penyimpanan.
 Semua catatan hendaklah mudah diakses dan tersedia bila diminta
Perhitungan nilai kadaluwarsa
Menurut USP (797) ada tiga metode yang tepat yang digunakan untuk
menetukan beyond use date yaitu dari sumber literature yang tepat, tes secara
langsung, dan menurut USP (795) (Kupiec, 2003).
1. Sumber literature yang tepat
Menurut USP (795), apoteker dapat menggunakan naskah publikasi untuk
mengetahui informasi mengenai stabilitas, kompaktibilitas, dan degradasi
suatu obat. Prediksi beyond use date berdasarkan hasil publikasi, diagram,
tabel, dan sebagainya dapat digunakan untuk mengetahui beyond use date
teoritis. Prediksi beyond use date secara teori dapat menyebabkan asimsu
yang berbeda, kesalahan, atau ketidakakuratan. Besarnya kesalahan atau
ketidakakuratan tergantung pada perbedaan antara karakteristik produk
hasil racikan seperti komposisi, konsemtrasi, volume, tipe kemasan, bahan
dari kemasan, dan karakteristik dari data stabilitas produk yang akan
digunakan. Semakin besarnya ketidakpastian dari penentuan beyond use date
secara teori menyebabkan perlunya penentuan beyond use date secara
eksperimental dari suatu racikan (Kupiec, 2003).
2.Tes secara langsung
Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid hanya dapat
diperoleh melalui studi stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif
yang dapat menggunakan HPLC (High Performance Liquid
Cromatography) dan GC (Gas Chromatography) untuk preparasi
campuran tertentu (Kupiec, 2003).
3. USP (795)
Menurut USP (795) untuk sediaan racikan berbentuk nanoqueos liquid
dan padat, dimana obat hasil dari produksi pabrik merupakan bahan
untuk zat aktifnya, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari
25% dari sisa waktu kadaluwarsa obat aslinya atau 6 bulan, dipilih
yang lebih singkat. Sediaan yang mengandung air yang dibuat dari
sediaan padat, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari 14
hari dengan penyimpanan pada suhu dingin (Kupiec, 2003).
Contoh Kemasan Sediaan Krim
Kemasan Sekunder Kemasan Primer
TERIMA KASIH