Mekanisme obat

Gabapentin
Mekanisme OBAT ANTI EPILEPSI
• Mengingat bahwa mekanisme dasar rangsangan neuron adalah potensi aksi, keadaan hiperekskabel dapat dihasilkan dari
peningkatan neurotransmisi sinaptik rangsang, penurunan penghambat neurotransmisi, perubahan ion gated-voltage, atau
perubahan konsentrasi ion intra atau ekstra seluler yang mendukung depolarisasi membran. Keadaan hyperexcitable juga dapat
terjadi ketika beberapa rangsangan rangsang subthreshold sinkron terjadi, memungkinkan penjumlahan temporal mereka di
neuron post synaptic.
• Potensi aksi terjadi karena depolarisasi membran neuron, dengan depolarisasi membran merambat ke akson untuk menginduksi
pelepasan neurotransmitter di terminal akson. Potensi aksi terjadi dengan cara all-or-none sebagai akibat dari perubahan dalam
potensi membran yang disebabkan oleh fluks ion positif kedalam. Potensi membran bervariasi dengan aktivasi saluran ligand-
gated, yang konduktansinya dipengaruhi oleh pengikatan neurotransmiter; atau dengan aktivasi saluran volted-gated, yang
konduktansinya dipengaruhi oleh perubahan potensial transmembran; atau dengan perubahan dalam kompartementalisasi ion
intraseluler.
• Neurotransmitter adalah zat yang dilepaskan oleh terminal saraf presinaptik pada sinaps dan kemudian mengikat reseptor
postinaptik spesifik untuk ligan itu. Ikatan ligan menghasilkan aktivasi saluran dan keluarnya ion ke dalam atau ke luar sel.
Neurotransmiter utama di otak adalah glutamat, asam gamma-amino-butyric (GABA), asetilkolin (ACh), norepinefrin, dopamin,
serotonin, dan histamin. Molekul lain, seperti neuropeptida dan hormon, memainkan peran modulasi yang memodifikasi transmisi
neurot dalam periode waktu yang lebih lama.
• Neurotransmitter rangsang utama adalah asam amino glutamat. Ada beberapa subtipe reseptor glutamat. Reseptor glutamat
dapat ditemukan pascasinaps pada sel-sel utama rangsang serta pada interneuron penghambat, dan telah ditunjukkan pada
beberapa jenis sel glial. Subkelas ionotropik adalah asam alpha-amino-2,3-dihydro-5-metil-3-oxo-4-isoxazolepropanoic (AMPA),
reseptor kainate, dan N-metil-D-aspartat (NMDA); ini memungkinkan masuknya ion pada saat aktivasi oleh glutamat. Mereka
dibedakan dari satu sama lain dengan permeabilitas kation serta sensitivitas diferensial terhadap agonis / antagonis farmakologis.
Semua reseptor glutamat ionotropik dapat ditembus oleh Na + dan K +, dan itu adalah masuknya Na + dan aliran K + melalui
saluran-saluran ini yang berkontribusi pada depolarisasi membran dan menghasilkan potensial aksi. Reseptor NMDA juga memiliki
saluran Ca ++ yang diblokir oleh ion Mg ++ dalam keadaan istirahat, tetapi di bawah kondisi depolarisasi membran lokal, Mg ++
dipindahkan dan saluran menjadi permeabel terhadap Ca ++; masuknya Ca ++ cenderung untuk mendepolarisasi sel lebih lanjut,
dan diperkirakan juga berkontribusi terhadap cedera neuron yang dimediasi oleh Ca ++ dalam kondisi aktivasi neuron yang
berlebihan (seperti status epilepticus dan iskemia), yang berpotensi menyebabkan kematian sel, sebuah proses yang disebut
eksitotoksisitas. Jenis utama lain dari reseptor glutamat adalah reseptor metabotropik, yang berfungsi dengan cara transduksi
sinyal yang diaktifkan reseptor yang melibatkan protein G terkait-membran. Setidaknya ada 3 subtipe reseptor metabotropik,
berdasarkan potensi agonis diferensial, mekanisme transduksi sinyal, dan lokalisasi pra-versus pasca-sinaptik.

VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS
• Kanal ini berperan penting dalam inisiasi dan
propagasi aksi potensial neuron. Depolarisasi
neuronal beberapa milivolt dapat sebabkan oleh
aktivasi reseptor glutamat, terutama reseptor
AMPA, selanjutnya mengaktifkan kanal natrium
sehingga kanal terbuka dan natrium masuk ke
dalam sel.
Low voltage-activated (T-type) calcium
channels
• berperan dalam osilasi talamokortikal intrinsik
yang mendasari letupan spike-wave yang terjadi
pada bangkitan absans general. Semua tipe kanal
kalsium terlibat dalam sirkuit talamokortikal.
Cav3.1 banyak diekspresikan pada neuron talamik
relay di dorsal talamus. Kanal ini banyak berperan
pada bangkitan absans. Cav3.2 diekspresikan lebih
banyak di neuron retikuler talamik dibanding
dengan Cav3.3. Semua isoform tipe kanal kalsium
tipe T diekspresikan di korteks, Cav3.2 terutama di
lamina V. Pada tidur NREM, sirkuit talamokortikal
berubah dari letupan tonik menjadi osilasi. Pada
epilepsi absans perubahan ini muncul secara acak
bahkan saat terjaga. Kanal kalsium tipe T di
talamus dan korteks berperan pada abnormalitas
sirkuit ini, dengan menimbulkan spike ambang
rendah sehingga berkembang menjadi burst firing
dan osilasi. Neuron GABAergik di nukleus retikular
talamik juga berperan besar dalam bangkitan
absans, melalui hiperpolarisasi neuron GABAergik
dan selanjutnya mengaktifkan kanal kalsium tipe T.
VOLTAGE-GATED POTASSIUM
CHANNELS
• Pembukaan kanal kalium akan
menyebabkan potensial membran
menjadi hiperpolarisasi sehingga
akan terjadi repolarisasi setelah
depolarisasi, dengan hasil akhirnya
adalah penurunan eksitabilitas.
RESEPTOR GABA
• Reseptor GABA-B merupakan
reseptor heterodimer G protein-
coupled yang mengaktivasi kanal
kalium dan menghambat kanal
kalium. GABA-B berbeda baik
fungsi dan strukturnya dengan
GABA-A, dan bukan merupakan
target dari OAE. Jumlah neuron
GABA hanya seperlima dari seluruh
neuron, akan tetapi kelompok
tersebut berperan penting dalam
mengontrol firing rate dan waktu
eksitasi neuron, serta sinkronisasi
neuron yang menuju ke arah
epileptik.
MEKANISME GABAPENTIN
• Gabapentin mempunyai mekanisme kerja alternatif dalam sistem saraf pusat dengan
berikatan pada subunit 2 voltage dependent calcium channels (VDCC), menghambat
influk Ca2+ pada postsinaps atau menghambat influk Ca2+ presinaps, selanjutnya
menghambat pelepasan neurotransmiter eksitatori sehingga menumpulkan transmisi
sinaptik. Penurunan pelepasan neurotransmiter eksitatori pada neuron yaitu
neurotransmiter glutamate dan neurotransmiter noradrenalin. Glutamate merupakan
neurotransmiter eksitatori paling penting dalam sistem saraf pusat. Penurunan glutamat
menyebabkan penurunan aktivasi reseptor alpha-qmino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole
propionic acid (AMPA) di otak. Noradrenlin merupakan neurotransmiter dalam SSP dan
sebagai hormon ketika dilepaskan dari glandula medula adrenal. Noradrenergik pathways
menghubungkan kortek serebal, sistem limbik dan batang otak. Noradrenalin berperan
dalam menentukan tingkat kewaspadaan dan mengatur sekresi glandula pituitary.
Penurunan noradrenalin diotak akan menurunkan tingkat kewaspadaan dan
berkurangnya kemampuan untuk bereaksi terhadap stres. Gabapentin menghambatan
pelepasan glutamate, aspartat, substansi P dan calcitonin gene - related peptide dari
medulla spinalis tikus
Efek samping
• nyeri punggung, nyeri perut, demam, infeksi virus, lelah, pusing, vasodilatasi, konstipasi,
abnormalitas pada gigi, peningkatan nafsu makan, diare, mulut kering, dispepsia, mual
dan muntah, leukopenia, penurunan sel darah putih, udem perifer, peningkatan berat
badan, fraktur, myalgia, mengantuk, ansietas, cara berjalan tidak normal, depresi,
ataksia, bingung, nistagmus, tremor, astenia, paraestesia, amnesia, disartria,
ketidakstabilan emosi, hiperkinesia, batuk, faringitis, rinitis, abrasi, jerawat, pruritus,
ruam kulit, diplopia, ambliopia, impotensi, pada anak juga dapat terjadi bronkitis, infeksi
saluran pernapasan, hiperkinesia, somnolen, kejang, anoreksia, otitis media, malaise,
hipertensi, gingivitis, vertigo, pneumonia, infeksi saluran kemih, gangguan penglihatan,
artralgia, ruam purpura, flatulen, peningkatan fosfokinase kreatin darah, rabdomiolisis,
reaksi alergi termasuk urtikaria, alopesia, angiodema, fluktuasi glukosa darah pada
pasien diabetes, hipertropi payudara, nyeri dada, ruam kulit disertai eosinofilia dan
gejala sistemik, peningkatan tes fungsi hati, eritema multiforme, ginekomastia,
halusinasi, hepatitis, diskinesia, distonia, mioklonus, pankreatitis, ikterus, inkontinensia
urin tipe urgensi, disfungsi seksual, sindroma Stevens-Johnson, hilang kesadaran,
palpitasi, gangguan bergerak, trombositopenia, tinnitus dan gagal ginjal akut.
Dosis
• Dosis:
• Epilepsi. 300 mg pada hari ke-1, kemudian 300 mg 2 kali sehari pada hari
ke-2, dan 300 mg 3 kali sehari (kira-kira setiap 8 jam) pada hari ke-3.
Selanjutnya dinaikkan sesuai respons, bertahap 300 mg sehari (dalam 3
dosis terbagi) sampai maksimal 2,4 gram sehari, dosis lazim 0,9-1,8 g
sehari. ANAK 6-12 tahun (hanya diberikan oleh spesialis saja) : 10 mg/kg bb
pada hari ke-1, kemudian 20 mg/kg bb pada hari ke-2, kemudian 25-35 mg
sehari (dalam 3 dosis terbagi, kira-kira setiap 8 jam sekali). ANAK 3-5 tahun
40 mg/kg/hari (dalam 3 dosis terbagi). Dosis dapat ditingkatkan hingga 50
mg/kg/hari. Interval waktu penggunaan antar dosis tidak lebih dari 12
jam. Nyeri neuropatik. 300 mg pada hari ke-1, kemudian 300 mg 2 kali
sehari pada hari ke-2, 300 mg 3 kali sehari (kira-kira setiap 8 jam) pada hari
ke-3, kemudian ditingkatkan sesuai respons bertahap 300 mg per hari
(dalam dosis terbagi 3) sampai maksimal 1,8 g sehari.
Sediaan
• Alpentin kapsul 100 mg, 300 mg
• Epiven kapsul 300 mg
• Gabapentin kapsul 300 mg
• Gabexal kapsul 100 mg
• Ganin kapsul 300 mg
• Nepatic kapsul 300 mg
• Neurotin kapsul 300 mg
• Neurotin tablet salut selaput 600 mg
• Sipentin kapsul 300 mg