Farmakoterapi

Obat Anti Epilepsi

Andri Tilaqza, M.Farm., Apt

Epilepsi

Gangguan Penyakit SSP berupa bangkitan yang timbul spontan

dan berulang dengan episode singkat, dengan gejala utama
kesadaran menurun sampai hilang, dan bangkitan dapat
disertai konvulsi, hiperaktivitas otonomik, gangguan sensori,
atau psikis
Fisiologi Normal
• Sinap normal pada fase
inhibitori
• Sel saraf akan menghasilkan
neurotransmitter GABA dengan
mengubah Glutamat
Dekarboksilase dengan bantuan
vit. B6. Kemudian Gaba akan
dikeluarkan ke celah sinaps
dan akan diterima oleh
reseptor GABA di post sinaps.
Perlekatan GABA dengan
reseptor menyebabkan
pembukaan kanal Cl- dan
penutupan kanal Ca2+ sehingga
terjadi repolarisasi.
• Eksitatori sel saraf
• Glutamat dikeluarkan ke celah
sinaps saat CA2+ masuk ke
dalam sel saraf, glutamate di
celah sinaps akan menempel
ke pada reseptornya yaitu
AMPA dan NMDA.
• Reseptor AMPA berfungsi untuk
memblok fungsi Mg2+ yang
menyebabkan peningkatan Na+
yang masuk ke post sinaps.
• reseptor NMDA permeable
terhadap Ca2+ dan
menyebabkan lebih banyak
lagi Ca2+ yang masuk sehingga
menyebabkan depolarisasi sel
saraf.
P
A
T
O
F
I
S
I
O
L
O
G
I
Etiologi
Kejang disebabkan karena ada
ketidakseimbangan antara pengaruh
inhibisi dan eksitatori pada otak secara
bersamaan / sincronized
terjadi karena :
• Kelainan membran sel
• Gangguan keseimbangan elektrolit (Na
K) (Hiponatremia, Hipercloridemia)
• Meningkatnya aksi eksitatori 
• meningkatnya aksi & jumlah
glutamat atau aspartat
• NMDA reseptor banyak dan aksinya
lebih panjang
• Kurangnya transmisi inhibitori
– Rendahnya jumlah GABA
– Mutasi genetik (GABA reseptor)
 EPILEPSI Jenis jenis
epilepsi
PRIMER/
UMUM PARSIAL

SEDERHANA KOMPLEKS
TONIK KLONIK (GRAND MAL)
ABSENS/ PETIT MAL
ATYPICAL ABSENS
a. Lobus motor frontal Lobus temporalis
(tonik,klonik,jacshoans) (epilepsi psikomotor)
b. Somatosensoris (visual,
auditorik, olfaktorius,
vertiginosa)
c. Autonom
d. Psikis murni
Jenis jenis Epilepsi 
 Mekanisme terjadinya bangkitan
epilepsi dan farmakodinamik obat
• Patofisiologi
Con't
• Hipoksia, demam, kurang tidur, luka (gangrene parut), tumor,
perdarahan,abses, keracunan (alcohol), inflamasi menyebabkan :
• Pembukaan kanal Ca 2+ dan Na+ dan penutupan kanal K+ dan Cl-. Hal tersebut
menyebabkan peningkatan Ca2+ dan Na+ di intrasel sehingga terjadi depolarisasi.
• Magnesium mengalami penurunan, dan menyebabkan Ca2+ lebih mudah masuk ke
intrasel.
• Peningkatan ikatan glutamate ke reseptornya, menyebabkan peningkatan Ca 2+ dan
Na+ ymasuk ke intrasel
• Penurunan O2 yang menyebabkan perubahan permeabilitas membrane dan
menyebabkan pertukaaran ion Na+ dan K+, Na+ banyak yang masuk ke intra sel
• Penurunan Vit. B6 sehingga Gaba yang dihasilkan sedikit dan tidak mampu
menghambat aktivitas depolarisasi system saraf
• Mekanisme ini menyebabkan hiperaktivitas sel saraf pada fungsi motoric, sensorik,
otonom, dan kognisi,dan emosi yang merupakan gejala dari epilepsy.
Mekanisme
kerja OAE
• Inhibitor glutamate release:
• Phenitoin
• Lamotrigin
• phenobarbital

• NMDA antagonist
• Felbamate
• Asam valproate

• T-type Ca channel blocker:

• Ethosiximide
• Valproic acid

• Gabamimetics
• Benzodiazepine
• Barbiturats
• v

• Inaktivasi Channal Na+:

• Carbamazepine
• Valproic acid
• Phenitoin
RINGKASAN
 Kategori mekanisme kerja obat
antiepilepsi
1. Inhibisi kanal Na⁺ pada membran sel akson
2. Inhibisi kanal Ca 2⁺ pada talamus
3. Meningkatkan GABA dan hambat degradasi GABA
 Voltage Gate Sodium Channels

Membuka kanal Na+ masuk (↑)

Glutamat bangkitan
Na K+ keluar (↓)

memblok kanal Na+

Hambat kerja
Glutamat

NMDA AMPA

Hambat Ca+
Na + sel (↓)
masuk intrasel

Hambat
depolarisasi
• NB :
 OAE yang bekerja pada voltage-gated sodium channel sering
disebut dengan sodium channel blockers, bekerja baik pada
epilepsi dengan bangkitan fokal maupun umum, yaitu
phenytoin, carbamazepin, lamotrigine, oxcarbazepine, dan
lacosamide. Kelompok obat lebih poten menghambat aksi
potensial frekuensi tinggi yang muncul berturut-turut
daripada aksi potensial tunggal atau yang frekuensinya
rendah.
Obat tersebut juga menghambat pelepasan sejumlah
neurotransmiter termasuk glutamat. Sehingga menghambat
respon AMDA & NMDA yang nantinya dpt menghambat
terbukanya kanal Calsium dan Natrium sehingga menghambat
depolarisasi
T-Type Viltage Gated Calsium Channels

Calsium Berperan dalam Pada saat NREM sirkuit

osilasi Thalamokortikal talamokortikal berubah dari
intrinsik yang menyebabkan letupan tonik jadi osilasi
letupan (spike wave) sehingga dapat terjadi
absans

Calsium channels
bloker
: ethosuximide,
zonisamide,
pregabalin,
gabapentin
Low voltage-activated (T-type) calcium channels berperan dalam
osilasi talamokortikal intrinsik yang mendasari letupan spike-wave
pada bangkitan absans general.
Pada tidur NREM, sirkuit talamokortikal berubah dari letupan tonik
menjadi osilasi. Pada epilepsi absans perubahan ini muncul secara
acak bahkan saat terjaga. Kanal kalsium tipe T di talamus dan
korteks berperan pada abnormalitas sirkuit ini, dengan
menimbulkan spike ambang rendah sehingga berkembang menjadi
burst firing dan osilasi.
Ethosuximide sangat bermanfaat dalam terapi bangkitan absans.
Obat ini menghambat kanal kalsium tipe T di sirkuit talamokortikal.
Hambatan ini meningkat saat depolarisasi dan bila kanal kalsium
tipe T terinaktivasi. Jadi obat ini memiliki kekhususan pada
patologi sirkuit talamokortikal, dimana terjadi depolarisasi neuronal
dan inaktivasi kanal kalsium tipe T
 Modulator GABA Reseptor
Modulator reseptor
Ex: Diazepam,
GABA-A
lorazepam, clonazeoam,
barbiturat/fenobarbital),
valproat

Meningkatkan
pembukaan kanal K⁺

Meningkatkan sinap
inhibisi
GABA-A sebagai modulator allosterik positif. Pada konsentrasi tinggi barbiturat
dapat mengaktivasi reseptor GABA-A secara langsung meskipun tidak terdapat GABA.
Hal ini tidak dapat dilakukan oleh benzodiazepine. Benzodiazepine spesifik untuk
sinap reseptor GABA-A yang mengandung subunit γ2 dan secara alosterik
memodulasi reseptor tersebut sehingga meningkatkan frekuensi pembukaan kanal
(kalium & klorida),dan akhirnya meningkatkan sinap inhibisi.

Reseptor GABA-A α3 di nukleus retikular talamus seperti Barbiturat tidak spesifik

untuk sub unit tersebut, sehingga tidak berperan aktif dalam terapi epilepsi
absans, bahkan mungkin dapat memperburuk bangkitan. Barbiturat juga tidak
meningkatkan frekuensi pembukaan kanal klorida yang diinduksi GABA, akan
tetapi lebih pada modulasi sistem kanal ion seperti kanal kalsium dan natrium
 Inhibitor transporter GABA GAT-1
Setelah GABA selesai Uptake ke neuron da sel
bekerja Tranporter GABA GAT-1
glia

Inhibitor GABA GAT-1 Persiapan eksositosis

Ex: Tiagabine sinap
Setelah  GABA  selesai  bekerja  akan  mengalami uptake    ke 
dalam  neuron  dan  sel  glia  melalui transporter GABA yang
terletak di membran (GAT). Vesicular  GAT    berfungsi  dalam
transpor  GABA  daslam  vesikel  sinaptik sebagai persiapan 
pelepasan  eksositosis  sinaptik. 
Tiagabine  merupakan  inhibitor  GAT-1 neuron dan glia yang
sangat spesifik. Inhibisi GAT-1 oleh  tiagabine  mensupresi 
translokasi  GABA ekstrasel  menuju  kompartemen  intraseluler,
sehingga  meningkatkan  kadar  GABA  ekstrasel. Secara 
fungsional,  tiagabine  memperpanjang respon  inhibisi  sinap 
yang  diperantarai  oleh GABA
 Inhibitor GABA Transminase

GLUTAMAT
GABA dan GABA transminase ( 4-aminobutyrate Succini
2-oxoglutarate aminotransferase) semialdehyde

Inhibitor GABA
transminase:
Ex: vigabtrin
GABA transaminase (4-aminobutyrate aminotransferase) merupakan enzim yang mengkatalisir

perubahan GABA dan 2-oxoglutarate menjadi succinic semialdehyde dan glutamat.

Inhibisi GABA transaminase dengan vigabatrin (GABA γ-vinyl) akan menyebabkan peningkatan

GABA dalam otak yang bermakna.

 Vigabatrin tidak meningkatkan atau memperpanjang respon sinaptik yang diperantarai oleh

reseptor GABA-A. Vigabatrin meningkatkan arus tonik non sinaptik reseptor GABA-A. Kadar

GABA intrasel yang tinggi akan menurunkan transporter GABA sehingga kadar GABA ekstrasel

meningkat dan meningkatkan arus tonik reseptor GABA-A.

Vigabatrin memiliki efek bifasik, yaitu prokonvulsan dan antikonvulsan. Efek prokonvulsan

berhubungan dengan supresi neurotransmisi sinap GABAergik, sedangkan efek antikonvulsan

disebabkan oleh kelebihan GABA di ruang ekstrasel dan aktivasi reseptor GABA-A ekstrasinaptik.
 Antagonis reseptor AMPA

Membuka kanal
GLUTAMAT Reseptor AMPA Natrium

Inhibitor reseptor
depolarisasi
NMDA
Ex: perampanel

Hambat depolarisasi
Perampanel merupakan antogonis reseptor AMPA non
kompetitif yang tidak mempengaruhi respon reseptor NMDA
dan kanal ion lain pada konsentrasi terapetik.
 AMPA merupakan kanal kation yang bekerja sebagai mediator
utama untuk eksitasi sinaptik cepat (dalam waktu milidetik).
Sehingga apabila diberikan parampanel yang bersifat sebagai
antagonis AMPA akan menghambat terbukanya kanal Natrium
sehingga akan menghambat terjadinya repolarisasi
 Grand mal / tonik klonik

Abnormalitas Abnormalitas
pembukaan kanal Inhibisi tidak adekuat
eksitator/inhibitor
Na⁺/ K ⁺

hipereksitasi
Ihibisi kanal Na ⁺
Ex: phenitoin,
carbamazepin,
Lamatrogin,
Lacosamid
Kejang grand mal disebabkan karena terjadi abnormalitas eksitator atau inhibitor, ion
Natrium dan Kalsium yang berlebih, sehingga inhibitor tidak adekuat, Dan
menimbulkan bangkitan epilepsi yang menyeluruh di korteks yang mengakibatkan
kejank tonik klonik. Sehingga pada kejang ini di anjurkan untuk menggunakan
golongan penghambat Natrium, sebab Natrium yang dihambat akan terjadi hambatan
pula pada kerja Glutamat sehinga diharapkan terjadi penurunan Natrium dan Kalsium
sehingga terhindar dari hipereksitasi, dan terjadi repolarisasi dengan seimbang

Kejang tonik klonik yaitu kejang dengan kehilangan kesadaran dan saat tonik, kaku
umum pada ototekstremitas, batang tubuh dan wajah yang berlangsung kurang dari 1
menit. Dapat disertai hilangnya kontrol usus dan kandung kemih. Saat tonik diikuti
klonik pada ekstrenitas atas dan bawah. Letargi, konvulsi, dan tidur dalam fase
postictal
 Absans / epilepsi petit mal

Abnormalitas jaras Aktivasi ritmik kortek

Abnormalitas (mutasi)Ion
talamokortikal saat REM (tipikal fase
Ca
tidur Non REM)

Klinis : bengong, kesadaran

menurun sementara namun
Blok reseptor Ca
kendali postur tubuh masih baik
voltage channel
(terjadi pada anak (4-8 th)
Ex: Ethosuximide
Perubahan pada sirkuit antara thalamus dan korteks serebri. Pada
absans terjadi sirkuit abnormal pada jaras thalamo-kortikal akibat
adanya mutasi ion calsium sehingga menyebabkan aktivasi ritmik
korteks saat sadar, dimana secara normal aktivitas ritmik pada
korteks terjadi pada saat REM (tipikal fase tidur/ Non REM)

Pada epilepsi absans dapat diberikan bloker kanal Calsium tipe T

sehingga diharapakan terjadinya re uptake ion Natrium. Sehingga
terjadi keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi
 Kejang Mioklonik
Lonjakan
eksitasi secara Terdapat
cepat antagonis GABA

hipereksitasi Modulator GABA:

Benzodiazepin

Klinis: gerakan kepala seperti

Myoclonus terjatuh tiba-tiba , dan
menjatihkan benda yang
dipegang
Kejang mioklonik disebabkan karena hypereksitasi yang
memengaruhi sistem motorik. Pada mioklonik terdapat
antagonis GABA seperti bicullin yang dapat menginduksi
mioklonus.
Kejang mioklonus secara klinis ditandai dengan gerakan kepala
seperti terjatuh tiba-tiba , dan menjatihkan benda yang
dipegang.
Sehingga pengobatan ini cocok diberikan obat yang
menstimulasinpeningkatan aktifitas GABA,agar inhibiotr dapat
seimbang dengan jumlah eksitator yang ada (antagonis GABA)
diharapkan kerja GABA meningkat dan tidak terjadi eksitasi
 Kejang Parsial Sederhana
GABA
Abnormalitas K ⁺ di pompa
Cl⁻ masuk membuka
depolarisasi ( letupan keluar
M kanal K ⁺
Na⁺ & Ca)

modulator Reseptor GABA: Inhibisi Na:

Barbiturat (fenobarbital), Lonjakan K ⁺ di
Karbamazepin
valproat fenitoin membran sel

Na⁺ & Ca ⁺ Umpan balik

Tidak terjadi
semakin Menginduksi NMDA lonjakan Na⁺ &
inhibisi (↓ GABA)
meningkat Ca

Menyebar ke Lobus frontal : parsial sedehana

korteks Korteks sensoris: sistem indra
Cont kejang parsial sederhana
• Pada bangkitan parsial meliputi 2 mekanisme:

a. Fase inisiasi : terdiri dari letupan depolarisasi tinggi yg melibatkan ion Calsium dan Natrium sehingga
terjadi uptake ion kalium dan klorida dan terjadi hiperpolarisasi

b. Fase propagasi: pada saat terjadi hiperpolarisasi berlebih,terjadi induksi terhadap NMDA sehingga
akan meningkatkan kalsium sehingga tidak terjadi inhibisi di daerah sekitarnya,lalu menyebar ke
kortex bagisan yang sesuai dengan gejala bangkitan. Seperti pada bagian kortex occipital maka akan
terjadi gangguan penglihatan, di temporal terjadi gangguan psikomotor

 Obat yang digunakan pada epilepsi jenis ini sebaiknya menggunakan modulator reseptor GABA
barbiturat dan valproat yang nantinya akan meningkatan respon inhibisi, dan blokade ion Natrium
seperti fenitoin dan kabamazepin untuk menghambat kerja glutaman sehingga tidak memicu reseptor
untuk meningkatlan faktor eksitasi
 Kejang Parsial Kompleks

Lobus temporal Sklerosis hipokampus di Hiperproliferasi gyrus

sel granula dentatus dentatus
Modulator
Reseptor
Sprouting akson mossy GABA:
fiber Barbiturat
(fenobarbital)

Inhibisi Na:
Perubahan komposisi
Karbamazepin
GABA a (↓)
fenitoin

Epilepsi psikomotor Gangguan inhibisi

Parsial komplek banyak terjadi akibat sklerosis hipokampus. Pada
sklerosis hippokampus terjadi hilangnya neuron di hilus dentatus
dan sel piramidal hipokampus.
Pada sklerosis hippocampus terjadi sprouting akson mossy-fiber
balik ke lapisan molekular dalam (karena sel pyramidalis
berkurang). Mossy fibers yang aberant ini menyebabkan sirkuit
eksitatori yang rekuren dengan cara membentuk sinaps pada
dendrit sel granula dentatus sekelilingnya. Di samping itu
interneuron eksitatori yang berada di gyrus dentatus berkurang
(yang secara normal mengaktivasi interneuron inhibitori), sehingga
terjadi hipereksitabilitas.
Sehingga pada bangkitan jenis ini cocok menggunakan modulator
reseptor GABA agar terjadi peningkatan inhibisi secara kompleks,
dan hambat kanal natrium agar tidak terjadi hipereksitatori
OAE Berdasar Sindroma Epilepsi
Perdossi,
2014
 Pedoman
tatalaksana OAE
menurut PERDOSSI
2014
Kriteria
Pemilihan
OAE Menurut
NICE 2012
1.Absence: 
dipilih terapi lini pertama etosuksimid yang merupakan penghambat kanal kalsium.
diharapakan terjadinya re uptake ion Natrium. Sehingga terjadi keseimbangan antara
eksitasi dan inhibisi
Asam Valproat juga dapat menjadi lini pertama pada kejang absense, sebab asam valproat
yang memiliki sifat modulasi GABA diharapkan dapat meberikan umpan balik positif
terhadap eksitator sehingga tidak terjadi absaens kembali
2. Myoklonik:
Lini pertama lamotrigin : inaktivasi kanal Na, Ca, dan mencegah pelepasan neurotransmiter
glutamat aspartat. Sehingga nantinya dapat mengurangi pengaruh eksitasi dari antagonis
GABA yg ada. Dan diharapkan dapat mengurangi eksitasi yg terjadi
Asam valproat : sebagai aktivasi modulasi GABA diharapkan nantinya terjadi peningkatan
GABA dan memicu terjadinya inhibisi lebih banyak. Sehigga dapat mengimbangi eksitator
akibat dari antagonis GABA yang ada. Sehingga diharapkan trejadi hambatan eksitasi yang
terjadi
3. Tonik Klonik:
Lini pertama karbamazepin: dinjaurkan sebab kerjanya dapat
menghambat kanal natrium dengan inaktivasi cepat sehingga
diharapkan pada kejang tonik klonik yang disebabkan lonjakan
hiperkeksitasi yang cepat dapat ditekan dengan menghambat
kanal natrium dengan cepat. Sehingga tidak terjadi hiper eksitasi
Kategori Keamanan OAE
Kategori Keamanan OAE
Kategori Keamanan OAE
Profil OAE
Dosis
ESO