Interaksi Obat

dengan Reseptor
PAUL EHRLICH 1845-1945
Drugs cannot act unless they are bound to receptors
 Reseptor ?
 Suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan
langsung berikatan dengan agonis/ligan (obat, hormon,
neurotransmiter) untuk memicu signaling kimia antara dan
dalam sel  menimbulkan efek
RESEPTOR?

 makromolekul seluler berinteraksi dengan ligan/senyawa kimia

endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter, mediator
kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) dan senyawa eksogen
(Obat dan Toksin) untuk menghasilkan respon seluler

Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara

senyawa kimia endogen atau eksogen dengan reseptor ini, baik
menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis)
 Reseptor fisiologik: Reseptor yang ligannya
senyawa endogen
 Contoh: obat, hormon, neurotransmiter
 Fungsi reseptor ?
 mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan
spesifisitas yang tinggi
 meneruskan signal ke dalam sel melalui:
 perubahan permeabilitas membran
 pembentukan second messenger
 mempengaruhi transkripsi gen
Jenis-jenis Reseptor
1. Lipoprotein atau glikoprotein. Terikat kuat dalam
membran plasma atau membran organel sel
sebagai protein intrinsik

2. Protein murni seperti enzim

3. Asam nukleat
Jenis Ligan yang dapat berikatan
dengan Reseptor
1. Hormon
dihasilkan oleh kelenjar endokrin dan disekresikan melalui peredaran darah menuju
sel target, (contoh insulin, testosteron)

2. Neurotransmiter
dilepaskan oleh ujung saraf sebagi respon dari depolarisasi, (contoh: asetilkolin,
norepineprin)

3. Sitokin
ligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas, (contoh: interferons,
interleukins)

4. Obat
Merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar
Teori interaksi obat reseptor

 1. TEORI PENDUDUKAN: Efek merupakan fungsi

pendudukan reseptor oleh agonis
 2. TEORI LAJU: Efek merupakan fungsi laju
pendudukan reseptor oleh agonis
Beberapa istilah penting:
 Ligan : Molekul spesifik (obat) yang dapat mengikat reseptor
 Afinitas: Kemampuan ligan untuk mengikat reseptor  afinitas besar
= semakin mudah berikatan dengan reseptor (cocok)
 Efikasi: Perubahan/efek maksimal yang dapat dihasilkan oleh suatu
obat

Analogi kunci dan gembok  obat dengan reseptor seperti kunci dan
gemboknya  Kenyataan ?
 Suatu reseptor dapat berikatan dengan sekelompok senyawa kimia
yang sejenis (a family of chemicals or hormones)
 Setiap senyawa tadi akan menunjukkan afinitas yang berbeda
terhadap reseptor (ikatan kuat atau lemah)
 Setiap senyawa akan menghasilkan efikasi yang berbeda
Aksi obat spesifik
Okupasi aktivasi

k1
A + R AR AR*   respon
k2
agonis
afinitas Efikasi/aktivitas intrinsik

B + R BR   tidak ada respon

antagonis

R : Konsentrasi reseptor dalam biofase

k 1 : Konstanta/tetapan laju asosiasi (pengabungan) obat dan reseptor
k 2 : Konstanta / tetapan laju disosiasi (peruraian) komplek obat – reseptor
Aksi obat spesifik (lanjutan)
 Diawali dengan okupasi (pendudukan) obat pada tempat aksinya
 Obat = Ligan
 Agonis  ligan/obat yang dapat berikatan dengan reseptor dan
menghasilkan efek
 Antagonis  ligan yang dapat berikatan dengan reseptor tapi
tidak menghasilkan efek
 Tempat aksi = Reseptor

Efek/respon yang ditimbulkan:

•Sebanding dengan jumlah reseptor yang berinteraksi dengan obat
•Sebanding dengan komplek obat-reseptor yang terbentuk
 SYARAT AGONIS DAPAT MENIMBULKAN RESPON
1. Afinitas 2. Aktivitas intrinsik/efikasi
kemampuan obat untuk berikatan dengan kemampuan suatu obat untuk
reseptornya  menghasilkan efek biologis setelah
membentuk kompleks dengan
Tergantung dari struktur molekul reseptor.
obat dan sisi Reseptor
menentukan besarnya efek maksimum
yang dicapai oleh suatu senyawa

efek maksimum ??
= efek dalam skala respon maksimum
jaringan
Kurva Dosis Obat Vs Respon
 The Therapeutic Index

 ED50 = dosis yang diperlukan agar menghasilkan efek

terapi pada 50% populasi
 LD50 = dosis yang yang menyebabkan kematian pada 50%
populasi
 Rasio dosis letal (LD50) dengan dosis efektif (ED50)
disebut indeks terapi
 Definisi formal :
TI=LD50/ED50
Kurva Perhitungan IT
Kurva (Lanjutan)
• Semakin tinggi indeks terapi (IT) semakin baik. Hal ini
merupakan ukuran keamanan suatu senyawa obat,
makin tidak berbahaya suatu obat makin besar luas
terapetiknya

• IT bervariasi dari 1,0 hingga >1000

• Obat yang bekerja pada reseptor atau enzim yang

sama biasanya mempunyai nilai IT yang sama.
 Agonis
 Suatu ligan yang
memiliki baik
afinitas dan
aktivitas intrinsik

Agonis terbagi 2:
 Full agonis
 Partial agonis
Aktivitas intrinsik = 1 Aktivitas intrinsik < 1
Kurva Dosis-Respon
Kurva Dosis Respon (Lanjutan)
 Obat a dan b dengan nilai ED50 berbeda
memperlihatkan kerja obat dalam deretan yang
sama yang bekerja terhadap sisi reseptor yang
sama tapi dengan aktivitas intrinsik berbeda.
Afinitas Obat b lebih rendah dari a sehingga
memerlukan dosis yang semakin besar untuk
mencapai Efek yang sama
 Kurva ketiga (a) adalah kerja obat a dengan
penambahan Antagonis
 Kurva c adalah kerja Agonis Parsial
Apabila dibuat plot antara dosis obat vs efek/respon, maka kurva yang
dihasilkan :

1 Emax
Respon (% max)

O,5

ED50
Log dosis obat
LD50/ED50 = Indeks terapi
 Obat A, B, dan C adalah seri agonis, semua dapat mencapai
Emax. Obat mana yang paling poten ? Bagaimana dengan
obat D ?
hidromorfin morfin kodein Emax
B C
aspirin
Respon (% max)

D
O,5

Istilah:
•Efikasi ?
0.1 1.0 10 100 •Potensi ?
Dosis obat
 Konsep Reseptor cadangan (spare receptor)

Pada obat-obat tertentu yang sangat poten dan efikasi tinggi:

 Emaks dapat diproduksi oleh agonis dalam jumlah kecil saja dari
reseptor yang didudukinya.
 Obat yang berbeda dapat mempunyai kapasitas yang berbeda untuk
menginisiasi respon dan menduduki proporsi yang berbeda dari
reseptor ketika memproduksi respon yang seimbang
 efek maksimum dapat dicapai tanpa harus menduduki semua jumlah
reseptor yang tersedia
 Sisa reseptor dinamakan spare reseptor atau reseptor cadangan
ANTAGONIS
• Adalah suatu senyawa yang menurunkan atau mencegah
sama sekali efek agonis
• Mempunyai Afinitas besar tetapi Aktivitas intrinsik = 0

• JENIS ANTAGONISME
(Berdasarkan mekanisme thd makromolekul reseptor agonis)
1. Antagonisme tanpa melibatkan makromolekul reseptor
agonis
2. Antagonis memelibatkan makromolekul reseptor agonis
Aksi Agonis dan Antagonis
MEKANISME ANTAGONISME YANG TIDAK MELIBATKAN
MAKRO MOLEKUL RESEPTOR
1.Antagonisme kimiawi
Antagonisme yang terjadi pada dua senyawa mengalami reaksi kimia
pada suatu larutan atau media sehingga mengakibatkan efek obat
berkurang
Contoh: tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3
(Ca, Mg, Al)  efek obat berkurang
2. Antagonisme farmakokinetika Antagonisme ini terjadi jika suatu
senyawa secara efektif menurunkan konsentrasi obat dalam bentuk
aktifnya pada sisi aktif reseptor
Contoh: fenobarbital induksi enzim pemetabolisme warfarin 
konsentrasi warfarin berkurang  efek berkurang
3. Antagonisme fungsional atau fisiologi
Antagonisme akibat dua agonis bekerja pada dua macam reseptor yang berbeda dan
menghasilkan efek saling berlawanan pada fungsi fisiologik yangsama
 Antagonisme fungsional  jika dua macam reseptor yang berbeda tersebut
berada dalam sistem sel yang sama
 Contoh: antagonisme antara senyawa histamin dengan obat α1 adrenergik
(fenilefrin) pada pembuluh darah  vasodilatasi vs vasokonstriksi
 Antagonisme fisiologi --> jika dua macam reseptor tersebut berada pada sistem
yang berbeda.
 Contoh: antagonisme glikosida jantung (kenaikanTD) dengan dihidralazin
(penurunanTD
 MEKANISME ANTAGONISME YANG MELIBATKAN MAKRO
MOLEKUL RESEPTOR
1.Antagonis kompetitif :
 agonis dan antagonis memperebutkan kedudukannya pada reseptor pada sisi ikatan yang
sama dengan agonis, atau
 sisi agonis dan antagonis pada reseptor berdekatan, ikatan antagonis pada sisi aktifnya
mengganggu secara fisik interaksi agonis dengan sisi aktifnya, atau
 Sisi agonis dan antagonis berbeda, namun ikatan antagonis pada sisi aktifnya
mempengaruhi reseptor agonis sehingga memungkinkan agonis dan antagonis tidak dapat
secarabersamaan berinteraksi dengan reseptor.
 Mempunyai afinitas terhadap reseptor, tapi aktivitas intrinsik = 0
 Efek antagonis kompetitif dapat diatasi dengan peningkatan konsentrasi agonis, sehingga
meningkatkan proporsi reseptor yang dapat diduduki oleh agonis

Tipe antagonisme ini ada dua yaitu

a. antagonis kompetitif terbalikkan (reversibel)
b. antagonis kompetitif tak-terbalikkan (irreversibel)
Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya
Penambahan Antagonis Kompetitif
Keterangan Kurva (Lanjutan)
• 0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis kompetitif
• 1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis
Kompetitif dalam jumlah tertentu
• Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya
Pergeseran sejajar ke kanan kurva Agonis dan
mengurangi afinitas Agonis
• Semakin besar pergeseran, semakin kuat Afinitas
antagonis dan semakin besar konsentrasi Agonis untuk
menggeser Antagonis
2. Antagonis non-kompetitif
• Antagonis ini melemahkan agonis pada tempat kerja lain pada
reseptor yang berbeda dengan tempat ikatan Agonis. Reseptor yang
mempunyai beberapa tempat ikatan disebut Alosterik
• Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin
mencapai efek maksimal
 Sebagian proses antagonisme non-kompetitif bersifat tak
terbalikkan oleh agonis, meskipun beberapa ada yang bersifat
terbalikkan.

 Contoh adalah aksi papaverin terhadap histamin pada reseptor

histamin-1 otot polos trakea
Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya
Penambahan Antagonis Non Kompetitif
Keterangan Kurva (Lanjutan)
 0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis non kompetitif
 1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis non Kompetitif
dalam jumlah tertentu

 Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya

Penurunan kemiringan kurva
 Semakin besar kemiringan kurva, Efek maksimum (Aktivitas
intrinsik) menurun
 Contoh pada Papaverin
Antagonis kompetitif
Antagonis nonkompetitif atau irreversibel
 Toleransi dan sensitisasi
Efek suatu obat mungkin berubah dengan pemberian yang
berulang
Toleransi
 Penurunan respon pada pemberian obat yang berulang,
atau
 Dosis lebih tinggi dibutuhkan untuk mendapatkan efek
yang sama (kurva bergeser ke kanan)
Chronic drug use: Can result in drug tolerance:a diminished
response to the drug after repeated exposure to that drug.
That is, larger doses are needed to obtain same magnitude
of response. Tolerance to a drug can cause cross-
toleranceto another drug.
Toleransi dan sensitisasi
Sensitisasi
 Peningkatan respon pada penggunaan yang berulang,
atau
 Diperlukan dosis yang lebih kecil untuk menghasilkan
efek yang sama (kurva bergeser ke kiri)
Jenis Reseptor Berdasarkan tranduksi
Signal
1. Reseptor terkait dengan kanal ion – ionotropic receptor
2. Reseptor terkait dengan aktivitas kinase
3. Reseptor terkopling protein G- G Protein-coupled receptors
(GPCRs)
4. Reseptor yang berhubungan dengan reseptor nuklear

Tranduksi Sinyal adalah suatu proses penyampaian pesan luar

sel yang dibawa oleh Ligan, kemudian berikatan dengan
Reseptor di dalam sel atau membran sel yang mengakibatkan
ada suatu perubahan aktivitas biologi.
Tranduksi Signal Obat-Reseptor
Jenis Reseptor yang memberikan Efek
Selular
 Perbedaan utama empat kelompok reseptor yang digolongkan
berdasarkan transduksi signalnya
Reseptor Reseptor Reseptor Reseptor
Kanal ion tergandeng tirosin intraseluler
protein G kinase
Lokasi Membran Membran Membran Intraseluler
nukleus.

Efektor Kanal Enzim atau Enzim Transkripsi gen

Kanal

coupling langsung Protein-G Langsung atau Melalui DNA

tidak langsung

Reseptor Reseptor Reseptor Reseptor

asetilkolin Asetilkolin growth factor steroid
nikotinik muskarinik
Reseptor adrenoceptor Reseptor Reseptor
Contoh GABAA cytokine estrogen

Reseptor Reseptor Reseptor Reseptor

glutamate dopamin insulin PPARy
Reseptor terhubung Kanal Ion
• Kanal ion adalah suatu protein membran yang terdapat pada lapisan lipid
membran sel.

• Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik.

• Reseptor membran yang langsung terhubung suatu kanal ion dan
memperantarai aksi sinaptik yang cepat
• Respon terjadi dalam hitungan milidetik.

• Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA, reseptor ionotropik glutamat

dan reseptor 5-HT3
Contoh Reseptor Terhubung Kanal Ion
Reseptor terkait dengan aktivitas
kinase
 Reseptor tirosin kinase (RTK) merupakan reseptor
membran sel terbanyak kedua setelah reseptor tergandeng
protein G.
 Dinamakan karena memiliki aktivitas kinase pada protein
tirosin, yaitu mengkatalis transfer ion fosfat dari ATP ke
gugus hidrosil (HO) tirosin pada protein target.
 Merupakan reseptor single transmembran, (sekali
melintasi membran) yang memiliki aktivitas kinase dalam
transduksi signalnya
 Contoh: reseptor sitokin, reseptor growth factor, reseptor
insulin
Reseptor terkopling protein G
 GPCR (G Protein Couple Reseptor) berada di sel membran
dan responnya terjadi dalam hitungan detik
 Reseptor membran yang tergandeng dengan sistem efektor
yang disebut protein G
 Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G
kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau
fungsi kanal
 Contoh; Reseptor Histamin1, Reseptor Muskarinik,
Adrenoreseptor
Ringkasan
Reseptor terhubung Transkripsi Gen
(Reseptor Nuklear)
• Lokasi intreaseluler , nukleus
• Beberapa ada di sitosol dan merupakan reseptor sitosolik yang
kemudian bermigrasi ke nukleus setelah
• Mekanisme:
1. Pengaktifan Reseptor di sitoplasma
2. Alih tempat kompleks Ligan-Reseptor ke dalam inti
3. Pengikatan kompleks pada sisi akseptor pada kromatin
4. Pengaktifan Transkripsi
• Contoh reseptor glukokortikoid seperti reseptor kortikosteroid,
reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.
 Reseptor Intraseluler
sebagai target aksi obat
 Macam-macam reseptor intraseluler beserta ligannya masing-masing
Jenis kelompok ligan Contoh ligan Nama reseptornya

Hormon Hormon tiroid Thyroid hormone receptor (TR)

Estrogen Estrogen receptor (ER)
Androgen Androgen receptor (AR)
Glukokortikoid Glucocorticoid receptor (GR)
Vitamin Vitamin D Vitamin D receptor
Trans-retinoic acid Retinoic acid receptor
9-cis-retinoic acid Retinoid X receptor (RXR)
Produk antara dan produk Bile acids Bile acids receptor (BAR)
metabolisme
Asam lemak Peroxisome proliferators-
activated receptor (PPAR)
Oxysterols Liver X receptor (PXR)
xenobiotic Pregnan X receptor (PXR)
Constitutive androstane
receptor (CAR)