MEKANISME KERJA OBAT

REGULATION OF RECEPTOR ACTIVITY BY

CONFORMATION-SELECTIVE DRUGS.
KERJA OBAT PADA RESEPTOR
RESEPTOR: AKTIF (RA) ATAU TDK AKTIF (RI)
O Agonis penuh
Ri Ra

O agonis parsial
Ri Ra

O senyawa tdk aktif
Ri Ra Antagonis kompetitif

O agonis inverse
Ri Ra
POTENSI DAN EFIKASI RELATIF
Karakter dari interaksi O-R ditentukan oleh :
Ikatan O-R (ditentukan oleh afinitas)
Timbulnya respons biologi (ditentukan oleh efikasi)
k
1
O + R OR respons
k
2
Pada keseimbangan :
K
D
= k
2
/k
1
= [O][R] / [OR]

Afinitas > K disosiasi <
K
D
= 1/K
A
Afinitas lebih ditentukan oleh k
2


Fraksi reseptor yang diduduki oleh agonis (f):

f = OR/ R total = [OR]/ [R] + [OR]
f =K
A
O/ 1+ K
A
O = [O]/ [O] + K
D
F =K
A
O/ 1+ K
A
O = [O]/ [O] + K
D

Bila [O] = KD, Obat akan menduduki 50% reseptor
Obat yang poten :
obat yang menimbulkan respons dengan cara
berikatan dg tipe reseptor tertentu pd konsentrasi
rendah (afinitas tinggi) dibandingkan dg obat yg
bekerja pada sistem yang sama dan mempunyai
afinitas < shg dibutuhkan > obat untuk berikatan dg
reseptor yg jumlahnya sama.
EFIKASI
Timbulnya respons akibat dr O-R dipengaruhi oleh
efikasi
Pada agonisme: OR perubahan konformasi
reseptor respons fisiologi/biokimia
Efikasi adalah sifat intrinsik obat yang menentukan
seberapa baik agonisme obat .
Efikasi: konstanta proposional yang
mengkuantifikasi perubahan fungsi yang diperantarai
oleh OR.
EFIKASI
EFIKASI

Efikasi obat tinggi : menimbulkan agonisme penuh,
respons lengkap pd konsentrasi tertentu
Efikasi obat rendah; tidak menimbulkan respons
lengkap pada dosis /konsentrasi tertentu akibat ikatan
dengan reseptor yang sama
Obat yang efikasinya rendah : agonis parsial.
Obat yang berbeda mempunyai kapasitas berbeda
untuk dapat menimbulkan respons (efikasi intrinsik)
Respons yang sebanding (ekual) dapat dicapai
dengan jumlah reseptor yang diduduki berbeda
EFIKASI RELATIF
Efikasi relatif digunakan pada perbandingan efek
obat sbg parameter fisiologis bukan perbandingan
obat yang bekerja pd reseptor yang sama
Efikasi relatif furosemid (loop diuretik) > tiazid
dalam menimbulkan diuresis.
MENILAI KUANTITAS AGONIS ; EC50
Sifat obat yang dapat dinilai pada sistem biologi:
potensi dan kekuatan efek respons biologi.
Potensi dikendalikan oleh 4 faktor:
1. densitas reseptor
2. efisiensi mekanisme
3. afinitas ikatan OR
4. efikasi
Bila potensi relatif 2 agonis yang efikasinya sama diukur
pada sistem biologi yang sama kejadian sama
MENILAI KUANTITAS AGONIS
Penilaian respons agonis dengan konsentrasi
efektif 50% untuk menimbulkan efek (EC50)
Potensi: gabungan antara afinitas dan efikasi.
Metode lain : membandingkan aktivitas agonis
dengan membandingkan maksimal asimtot (hanya
membandingkan)
Potensi
POTENSI
RECEPTOR RESERVE
Kemampuan agonis menghasilkan respons
maksimal dapat dikuantifikasi sebagai receptor
reserve.
Persentasi reseptor tidak dibutuhkan untuk untuk
menghasilkan 100% respons
Receptor reserve agonis 80%: untuk menimbulkan
respons maksimal dibutuhkan 20 % reseptor yang
diaktifkan oleh agonis.
DOSIS EFEKTIF
ANTAGONISM
Agonis dan antagonis berkompetensi pada tempat
ikatan yang sama di reseptor kurva akan bergeser
ke kanan : EC50 agonis meningkat dg meningkatnya
konsentrasi

Agonis dan antagonis berkompetensi pada tempat
ikatan yang sama di reseptor tetapi ikatan antagonis-
reseptor ireversibel/ pseudo-ireversibel (disosiasi
lambat tetapi bukan ikatan kovalen) kurva dosis-efek
bergeser ke kanan disertai penurunan respons
maksimal.

ANTAGONISM
Efek alosterik
Efek ini terjadi bila suatu zat berikatan bukan di tempat
ikatan utama reseptor dan mengubah afinitas reseptor
thd agonis efek yang terjadi dapat menghambat
atau menguatkan.
Contoh yang menguatkan:
benzodiazepin meningkatkan afinitas GABA terhadap
reseptor GABA-A


EFEK ASETILKHOLIN PADA ILEUM MARMOT
+ ATROPIN 0,0002 UG/ML
ANTAGONIS NON KOMPETITIF DIBENAMIN THD
EPINEFRIN PADA LIMPA TIKUS.
ANTAGONIS KOMPETITIF PADA ANJING YG DIANASTESI.
HISTAMIN + ANTIHISTAMIN (DIPENHIDRAMIN)
KURVA KUANTAL DOSIS -% RESPONS
20 MENCIT DI SUNTIK FENOBARBITAL
:
% Animals asleep Dose (g/g) % Animals dead Dose (g/g)
5 80 5 200
20 90 15 220
60 103 40 240
85 110 50 260
100 120 90 280
Kurva efek-dosis kuantal dapat untuk menilai
batas keamanan obat /indeks terapi
Indeks terapi : hubungan antara dosis yang
dibutuhkan untuk menimbulkan efek yg diinginkan
dan dosis yang menimbulkan efek yg tidak
diinginkan.

IT: ED50/TD50
Batas keamanan: LD1-ED99/ED99 x 100