Hubungan Dosis - Respon

Reseptor : komponen dari sel atau

organisme yang berinteraksi dengan obat
dan menginisiasi serangkaian kejadian
yang menunjukkan munculnya efek obat

• Reseptor menentukan hubungan kuantitatif antara

dosis/konsentrasi obat dan efek farmakologi
• Reseptor bertanggungjawab pada selektifitas aksi obat
• Reseptor memediasi aksi farmakologis agonis dan
antagonis
 Fungsi Reseptor
1. Mengikat suatu ligan dengan spesifitas yang
tinggi
2. Meneruskan signal ke dalam sel melalui :
Merangsang perubahan permeabilitas
membran, pembentukan second massenger
misal cAMP, DAG, IP3 dan mempengaruhi
transkripsi gen
 Teori Interaksi Obat-Reseptor
Teori klasik
• Crum, Brown dan Fraser, 1869: aktivitas biologis suatu senyawa
merupakan fungsi dari struktur kimia dan tempat obat berinteraksi
pada sistem biologi
• Langley, 1878; Ehrlich, 1907: obat tidak dapat menimbulkan efek
tanpa mengikat reseptor
Teori Pendudukan
• Clark, 1926: agonis merangsang aktivitas
• Gaddum, 1937: antagonis mengurangi aktivitas
• Ariens, 1954;Stephenson, 1959: interaksi obat reseptor ada tahapan
pembentukan kompleks obat reseptor dan menghasilkan respon
biologis
Teori kecepatan
• Paton, 1961: efek biologis oabt setara dengan kecepatan kombinasi
obat-reseptor bukan jumlah reseptor yang diduduki
 Kinetika Interaksi Obat-
Reseptor
• Interaksi obat-reseptor seperti konsep
kunci (obat) dan gembok (reseptor)
• Interaksi obat-reseptor bersifat terbalikkan
• [D] + [R] [DR] EFEK
 Clark (1926): Teori pendudukan

K1
(D) + (R) (DR) E
K2
K1(D)(R) = k2 (DR)

K2/K1 = Kd

Kd = (D) (R) / (DR)

E = Em X (DR)/[(DR) + (R)]

E = Em (D) / [Kd + (D)]

E = efek biologis yg dihasilkan
Em = Efek maksimum/respon maksimum jaringan
K1 = kecepatan penggabungan obat dengan reseptor
K2 = kecepatan disosiasi kompleks obat reseptor
R = konsentrasi reseptor dalam biofase
Kd = tetapan disosiasi kompleks
Interaksi Obat-Reseptor (Ariens,1954
dan Stephenson,1956)
Memodifikasi interaksi obat-reseptor menjadi dua
tahap :
1) pembentukan kompleks obat-reseptor
2) Menghasilkan respon biologis

Kemampuan ligan berikatan dengan reseptor

 afinitas
Kemampuan ligan menimbulkan respon biologis
 efikasi / aktivitas intrinsik
 Interaksi Obat – Reseptor
Ariens – Stephenson
afinitas
(D) + (R) (DR)

Aktivitas intrinsik
Stimulus

Transmisi inpuls

Efektor

Makromolekul yg ada di efektor Respon

Afinitas = k1/k2
Kd = k2/k1

Jika Kd besar bagaimana afinitasnya??

1. Afinitas
Kemampuan obat untuk berinteraksi dengan
reseptor.
Parameter :

Jika nilai pD2 besar maka afinitas semakin

besar, sensitivitas reseptor terhadap obat
semakin besar
2. Aktivitas Intrinsik (α)
Kemampuan suatu obat untuk menimbulkan
respon jaringan.
α : rasio efek maksimum obat dengan
respon maksimum jaringan

Fungsi ??
Menentukan besarnya efek maksimum yang
dicapai senyawa
Efek maksimum : efek yang dicapai dalam skala
respon maksimum jaringan
Hubungan Kd, Afinitas, dan Aktivitas
Intrinsik/Efektivitas Obat
 Variabel hubungan dosis-respon
• Potensi
• Efikasi/ Efek
Maksimal/
Efektivitas
• Slope/ Kemiringan
log DEC
• Variasi biologis
 POTENSI DAN Emax
• POTENSI
• Kisaran dosis obat yang menimbulkan efek.
 ditentukan sifat farmakokinetika & afinitas
obat
• EFEK MAKSIMAL/ Emax/
EFEKTIVITAS/EFIKASI
• Respon maksimal yang dapat ditimbulkan
obat jika diberikan pada dosis yang tinggi 
ditentukan aktivitas intrinsik
• SLOPE/ KEMIRINGAN LOG DEC
• Menunjukkan batas keamanan obat, slope
yang curam menandakan dosis yang berefek
dengan yang menimbulkan
kematian/toksisitas hanya berbeda sedikit
• VARIASI BIOLOGIS
• Variasi antar individu dalam besarnya respon
terhadap dosis obat yang sama
Mana di antara obat A dan B yang potensinya
paling besar? E maks paling besar?

Mana di antara obat C dan D yang potensinya

paling besar? E maks paling besar?
Mana yang paling poten? Bagaimana
dengan potensi Aspirin?
Kurva Dosis obat vs Efek/respon
• E = efek yang teramati
• C = konsentrasi obat
• Emax = respon maksimal yang dapat
diproduksi obat
• EC50 = konsentrasi obat yang menghasilkan
50% efek maksimal
• B = ikatan obat reseptor
• Bmax = konsentrasi total pada tempat
reseptor
• Kd = tetapan disosiasi
• C = konsentrasi obat bebas
 Kurva hubungan dosis-respon
• Hubungan dosis-respon : hubungan
antara % individu yang memberikan suatu
efek pada dosis tertentu
ED50, LD50, TD50
AGONIS DAN ANTAGONIS
AGONIS DAN ANTAGONIS
 Respon biologi terjadi karena:
• Rangsangan aktivitas  AGONIS
(Clark,1926)

• Pengurangan aktivitas  ANTAGONIS

(Gaddum, 1937)
 Ariens – Stephenson
• Respons Biologis =
aktivitas intrinsik x (DR)

• AGONIS
Afinitas besar, aktivitas intrinsik 1

• ANTAGONIS
Afinitas besar, aktivitas intrinsik 0
 Klasifikasi Agonis
• Agonis penuh
Aktivitas intrinsik =1
• Agonis parsial
Aktivitas intrinsik <1
Agonis penuh dan agonis parsial
Logarithmic transformation of the dose axis and experimental demonstration of spare receptors, using
different concentrations of an irreversible antagonist. Curve A shows agonist response in the absence
of antagonist. After treatment with a low concentration of antagonist (curve B), the curve is shifted to the
right. Maximal responsiveness is preserved, however, because the remaining available receptors are
still in excess of the number required. In curve C, produced after treatment with a larger concentration
of antagonist, the available receptors are no longer "spare"; instead, they are just sufficient to mediate
an undiminished maximal response. Still higher concentrations of antagonist (curves D and E) reduce
the number of available receptors to the point that maximal response is diminished. The apparent EC50
of the agonist in curves D and E may approximate the Kd that characterizes the binding affinity of the
agonist for the receptor.
ANTAGONIS berdasar farmakodinamikanya

• Antagonis Kompetitif
• Antagonis Non-Kompetitif
 A. Antagonis kompetitif
• Antagonis berikatan dengan Reseptor pada tempat ikatan agonis,tetapi
tdk menyebabkan efek
• Jumlah ikatan Agonis-Reseptor berkurang.
• Afinitas Agonis-Reseptor tetap.
• Efek antagonis kompetitif dapat diatasi dengan peningkatan konsentrasi
agonis, sehingga meningkatkan proporsi reseptor yang dapat diduduki
oleh agonis

Agonis Reseptor Agonis - Reseptor

Antagonis Reseptor Antagonis - Reseptor

 Antagonis Kompetitif:
Kurva Agonis + Antagonis vs Efek/respon

B1 dan B2 : antagonis
 B. Antagonis Non Kompetitif
Suatu antagonis yang dapat mengurangi efektifitas suatu
agonis melalui mekanisme selain berikatan dengan tempat
ikatan agonis pada reseptor
• Menurunkan afinitas

• Menurunkan aktivitas

• Menghalangi transmisi impuls

• Berinteraksi dengan makromolekul

 Antagonis non kompetitif
afinitas
(O) + (R) (OR)

Aktivitas intrinsik
Stimulus
O*
Transmisi inpuls

Efektor

Makromolekul yg ada di efektor Respon

 Antagonis non kompetitif
• Antagonis berikatan dengan Reseptor
pada tempat yg berbeda dengan ikatan
agonis.
• Jumlah ikatan Agonis-Reseptor tetap
• Afinitas Agonis-Reseptor turun

Agonis Reseptor Agonis - Reseptor

Antagonis Reseptor Agonis

 Antagonis Non Kompetitif:
Kurva Agonis + Antagonis vs Efek/respon
 Inverst Agonist
Obat yang memiliki efek yang
berlawanan dengan agonis,
jika berikatan dengan reseptor
yang sama dengan agonis
Inverse agonis tetap bisa
mengaktifkan reseptor, tetapi
efeknya adalah kebalikan dari
agonis
Contoh β karbolin pada
reseptor GABA
APA BEDANYA DENGAN
ANTAGONIS ???
 PENGUKURAN
KUANTITATIF AKTIVITAS
BIOLOGIS
 TIPE PENGUKURAN EFEK
• EFEK INDIVIDU
mengukur dosis efektif individu thd hewan coba

• EFEK BERTINGKAT/GRADUAL
mengukur efek obat terhadap tiap-tiap hewan coba dalam
1 kelompok uji, dengan dosis bervariasi

• EFEK KUANTAL
mengukur respon “semua atau tidak” dari suatu kelompok
hewan coba, dengan menentukan persen respon
– ALL OR NONE
– PENGUKURAN LD 50%
 ED50, LD50& TD50
DOSIS EFEKTIF UNTUK MEMBERIKAN EFEK PADA 50% HEWAN COBA

100
% RESPONS HEWAN

50

ED50 LD50 /TD50

0
X 2X 3X 4X 5X 6X

LOG DOSIS
 Indeks Terapeutik
Indeks terapeutik : rasio dosis yang menghasilkan
toksisitas dengan dosis yang menghasilkan respon yang
efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi
individu
Ukuran keamanan obat, batas antara dosis yang efektif
dengan yang toksik.

Indeks Terapetik = LD50/ED50

Mana obat yang paling aman ?
 Kisar/ Rentang Terapeutik
• Dosis, frekuensi dan cara pemberian obat
dimaksudkan agar kadar obat dalam darah
berada di dalam kadar terapetik
• Kadar obat dalam darah berkorelasi dengan
kadar terapetik
• Kadar obat dibawah kadar efek minimum
(KEM)/nilai ambang efek disebut kadar
subterapetik
• Kadar obat melebihi kadar toksik minimum/nilai
ambang toksik akan muncul gejala toksik
Contoh obat yang memiliki kisar
terapeutik sempit
Obat Penyakit Kisar terapeutik (mg/L)
Fenitoin Epilepsi 10-20
Asam valproat Epilepsi 40-100
Karbamazepin Epilepsi 4-12
Fenobarbital Epilepsi 10-30
Asam salisilat Nyeri 20-100
Artritis 100-300
Digoksin Disfungsi jantung 0,01-0,02
Digitoksin Disfungsi jantung 0,0006-0,002
Kloramfenikol Bakteriostatik 5-15
Teofilin Asma 6-20
Warfarin tromboembolisme 1-4
HUBUNGAN WAKTU-
KERJA
 Hubungan Waktu-kerja
mengetahui:
• waktu awal efek terapi/toksik mulai (onset)
• tingkat efektifitas/toksisitas
• lama efek terapi/toksik (durasi)
– melakukan tindakan penanganan
pertolongan dalam keracunan
 Toleransi
• Efek suatu obat mungkin berubah
dengannpemberian yang berulang
• Toleransi
Penurunan respon pada pemberian obat
yang berulang, atau dosis lebih tinggi
dibutuhkan untuk mendapatkan efek yang
sama (kurva bergeser ke kanan)
• Cross-tolerance
Kurva dosis –respon bergeser ke kanan
 Jenis toleransi
• Toleransi farmakokinetika
Perubahan distribusi dan metabolisme obat setelah
pemberian berulang yang membuat dosis obat yang
diberikan menghasilkan kadar obat dalam darah semakin
berkurang
Contoh: barbiturat
• Toleransi farmakodinamika
Perubahan adaptif yang dipengaruhi obat sehingga respon
tubuh berkurang setelah pemakaian berulang, reseptor
mengalami desensitisasi
Contoh: benzodiazepin
 Sensitisasi
• Sensitisasi
Peningkatan respon pada penggunaan yang
berulang, atau diperlukan dosis yang lebih
kecil untuk menghasilkan efek yang sama
(kurva bergeser ke kiri)
• Cross sensitization
Kurva dosis –respon bergeser ke kiri
ANY QUESTION???
TERIMA KASIH