ASPEK KUANTITATIF AKSI OBAT

ASPEK KUANTITATIF AKSI OBAT

Efek toksik & terapetik obat mrpkn hsl
interaksi obat dg molekul2 thb px
Umumnya obat bekerja stlh bhub dg
makromolekul spesifik yg mengubah aktivitas
biokimia/ biofisika obt tsb
Reseptor : sel/ organisme yg berinteraksi dg
obat shg mhslkn efek
Obat : senyawa kimia unik yg dpt binteraksi scr
selektif dg sistem biologi
 Obat dpt memicu sistem & menghasilkan efek,
dpt menekan suatu sistem atau tdk
berinteraksi scr lngsung dg sistem tp dpt
memodulasi efek dr obat lain
 Ligan : senyawa
Agonis : ligan yg jk beriktn dg reseptor dpt
menghasilkan efek
Antagonis : ligan yg jk beriktn dg reseptor tdk
menghslkn efek
Agonis memiliki Afinitas (kemampuan beriktan
dg reseptor) & efikasi (kemampuan mhslkn
efek) sdngkan antagonis memiliki afinitas tp
tdk memiliki efikasi
 Konsep reseptor thd proses
pengembangan obat
1. Reseptor-reseptor menentukan hub
kuantitatif dosis/ konsentrasi obat dg efek
farmakologi afinitas reseptor mengikat
obat menentukan berapa konsentrasi obat yg
dbthkn u/ mbtk kompleks O-R & jmlh
reseptor yg ak/ membatasi efek maks yg
dhslkn o/ suatu obat
2. reseptor-reseptor btnggung jwb thd
selektivitas kerja obat ukuran molk, btk &
muatan listrik suatu ikatan menentukn dg
reseptor mn obat ak/ berikatan. Perubhn
struktur kim obt dpt meningkatkn/ mnurkn
afinitas obat thd reseptor yg bakibat perubhn
dlm efek terapetik & toksiknya
3. reseptor-reseptor memperantarai kerja agonis
maupun antagonis farmakologik. Agonis
teriktnya agonis dg reseptor ak/ mengaktifasi
reseptor u/ mengashilkn sinyal. Antagonis
mengganggu agonis u/ biktn dg R shg mblok
aksi biologikny, menekn/mensupresi sinyal dsr
aktivitas reseptor
 Fungsi reseptor obat
1.R sbg faktor determinan (penentu) hub
kuantitatif antara konsentrasi obat dg respon
farmakologiny
2. Reseptor sbg prot regulator & komponen
mekanisme pensinyalan kimiawi yg mjd target
obat2 penting
3. Reseptor sbg elemen utama efek terapetik &
efek toksik obat
 HUB ANTARA KONSENTRASI OBAT &
RESEPTOR
Hubungan antara dosis obat & respons klinik
sangat kompleks
Dalam suatu sistem invitro terkontrol hubungan
antara konsentrasi obat & efeknya ternyata
cukup sederhana dan dapat digambarkan
secara matematis
Hal ini mendasari semua hubungan kompleks
antara dosis obat yang diberikan dengan efek
yang ditimbulkannya
 Contoh uji in-vitro dg :
1. ACE inhibitor
2. Topoisomerase inhibitor
 Kurva konsentrasi efek & ikatan
reseptor dengan agonis
Baik pada hewan maupun manusia respon yg
ditimbulkan oleh suatu obat dalam dosis yang
rendah biasanya ak meningkat berbanding
lurus dg bertambahnya dosis obat
Namun seiring dg bertambahnya dosis obat
peningkatan respon tubuh akan berkurang
hingga peningkatan dosis tidak akan
menimbulkan peningkatan respon lagi
 Dalm sistem in vitro gambaran hubungan antar
konsentrasi obat & efek obat berupa kurva
hiperbola & sesuai dengan persamaan :

E : efek yg timbul pd konsentrasi C

Emax : respon mak yg dpt dhslkn o/ suatu obat
EC 50 : konst obat yg mhslkn 50% efek maks
 Kopling reseptor-efektor & reseptor
sisa
Bila reseptor diduduki suatu agonis tjd perubahan
konformasi yg mrpkn langkah pertama dr
serangkaian tahap yg akhirnya mhsilkn respon
farmakologik
Proses transduksi yg tjd sejak reseptor diduduki
hingga timbulnya respon obat disebut kopling
Efisiensi kopling ditentukan oleh peristiwa
biokimia yg mentransduksi reseptor yg diduduki
menjadi suatu respon selular
Kadang efek biologis obat berbanding lurus dg
banyaknya reseptor yang terkait
 Reseptor disebut sisa bila suatu konsentrasi agonis
tdk menduduki seluruh reseptor yg tersedia n sdh
cukup menimbulkn respon biologik yg maksimal
Misal : suatu respon inotropik maksimal otot jantung
terhadap katekolamin dapat diperoleh walaupun 90%
reseptor sedang diduduki oleh suatu antagonis
Respon maksimal dpt timbul mell aktivasi bbrp
reseptor saja krn respon yg timbul akibat terikatnya
ligan-reseptor berlangsung lebih lama dibanding ikatan
itu sendiri
 ANTAGONIS KOMPETITIF &
ANTAGONIS IREVERSIBEL
Antagonis-reseptor mengikat reseptor ttp tdk
mengaktivasi reseptor tsb
Efek utama antagonis adalah mencegah agonis
terikat dengan reseptor aktif
Beberapa antagonis juga menyebabkan
penurunan aktivitas reseptor jika tidak
terdapat ligan yg terikat
 Antagonis dibagi menjadi 2 kelompok
berdasarkan sifat reversibilitasnya dalam
berkompetisi dg agonis u/ menduduki
reseptor:
1. Antagonis kompetitif (reversibel)
2. Antagonis ireversibel (non kompetitif)
 1. Antagonis kompetitif
Jk tdp agonis dlm konsentrasi ttn peningkatan
konsentrasi antagonis kompetitif scr progresif ak/
menghambat respon agonis, konsentrasi tg antagonis
ak/ mencegah tjdnya respon agonis secara komplit
Sebaliknya konsentrasi agonis yg cukup tg jg dpt
melawan efek antagonis scr komplit, artinya Emax
agonis tetap sama u/ tiap antagonis konsentrasi ttn
Antagonisme bersifat kompetitif maka keberadaan
antagonis ak/ meningkatkan jml konsentrasi agonis yg
dbthkan agar dpt menimbulkan respon ttn shg kurva
konsentrasi bergeser ke kanan
 Konsentrasi (C) agonis yg dbthkan agar dpt
menimbulkan suatu efek saat tdp antagonis
kompetitif dlm konsentrasi ttn ([I]), lebih besar
dr konsentrasi agonis ( C ) yg dibutuhkan agar
dpt mhslkn efek yg sama tanpa adanya
entagonis tsb, persamaan :

Ki : konstanta disosiasi
Jk C=2C maka ([I])= Ki
 Bdsr hub matematik tsb tdp 2 implikasi
terapetik :
1. Derajat inhibisi yg dhslkn o/ suatu antagonis
kompetitif tgtng pd konsentrasi antagonis
Misal : propranolol (penghambat adrenergik)
pd px berbeda dg dosis sama efek berbeda
tgtng Cl obat tiap px akibatnya efek yg timbul
dr antagonis kompetitif-epinefrin dlm dosis
yg sama sangat bervariasi pd setiap Px
2. Respon klinis thd antagonis kompetitif
bergantung pd konsentrasi agonis yg
berkompetisi u/ mengikat reseptor
Contoh : jk antagonis adrenergik (propranolol)
dberikan dlm dosis yg cukup u/ memblok efek
neurotrasnmiter epinefrin dlm kadar basal
denyut jantung saat istirahat ak/ menurun
 2. Antagonis ireversibel
Beberapa antagonis reseptor mengikat
reseptor scr ireversibel dg membtk ik.kovalen
dg reseptor shg praktis reseptor tdk ak/
beriktn dg agonis
Stlh sebagian besar reseptor beriktn dg agonis
mk jml reseptor yg blm diduduki mkn tll
sedikit u/ agonis u/ mhslkn respon yg
sebanding dg respon maksl sblmnya
 Jk tdp reseptor sisa, suatu antagonis ireversibel dlm
dosis yg lbh rendah dpt menyisakan cukup banyak
reseptor bebas shg memungkinkan timbulnya respon
maksimal agonis walaupun diperlukan agonis dalam
konsentrasi yg lbh tinggi
Scr terapetik antagonis ireversibel memerikan
keuntungan & kerugian sekali berikatan dg reseptor,
antagonis ireversibel tdk perlu dlm btk bebas u/ dpt
menginhibisi respon agonis akibatnya lama kerja
antagonis ireversibel tsb scr relatif tdk bergantung pd
kec eliminasinya tp dp kec (turnover) molekul reseptor