TATALAKSANA SINDROM

CUSHING
DEFINISI
 Insufisiensi aksis HPA (hipotalamus-pituitari-
adrenal) dan gangguan pada ritme sekresi
sirkadian kortisol
 Sindrom Cushing (sesuai etiologi glukokortikoid)
 eksogen
 kelebihan kortisol karena memakai steroid dari luar tubuh
 endogen
 kelebihan kortisol BUKAN karena steroid dari luar tubuh
 Sindrom Cushing (sesuai etiologi ACTH)
 ACTH-dependen
 ACTH disekresi o/ adenoma hipofisis
 penyebabnya berasal dari kelebihan ACTH (diproduksi o/
adenoma hipofisis)  merangsang produksi kortisol
berlebihan di adrenal = Penyakit Cushing
 ACTH berasal dari tumor non-hipofisis (ektopik)

 CRH (dari tumor atau ektopik)

 MAH (macronodular adrenal hyperplasia)

 ACTH-independen
 kortisol diproduksi otonom o/ kel. adrenal (adenoma,
karsinoma, hiperplasia adrenal masif)
 Sindrom McCune-Albright

 Sindrom Cushing iatrogenik (eksogen)

 Pseudo-Cushing’s Syndrome
 • ACTH dependen / independen
Penyebab
• eksogen / endogen

Penyakit
dasarnya

• adenoma.. hipofisis? adrenal?

Lokasi organ • karsinoma? hiperplasia?
yg terlibat

• Operasi
• Radioterapi
Pilihan
terapi • Medikamentosa
TSS =
transsphenoidal
selective
adenomectomy
OPERASI
PENYAKIT CUSHING
 Pilihan pertama = operasi transfenoidal
(adenomektomi)
 angka kesembuhan 80-90% pada mikroadenoma,
50% pada makroadenoma
 hipofisis berada di dasar otak  mengakses daerah
mll hidung (sinus sfenoid) dgn endoskopi
 hemihypophysectomy (pengambilan ½ dari kel.
hipofisis) atau hypophysectomy subtotal
(pengambilan ¾ dari kel. hipofisis)
 Dulu sebelum operasi transfenoid (dan sekarang,
bila operasi tsb gagal).. dilakukan adrenalektomi
bilateral
 setelah adrenalektomi  terapi sulih hormon =
hidrokortison, fludrokortison
 why? pengangkatan mikroadenoma  supresi sel
kortikotrofik  plasma kortisol pasca operasi mjd
berkurang <30 nmol  perlu terapi glukokortikoid
pengganti
 dosis perlahan diturunkan (tapering off)  mencapai dosis
maintenance (dalam 3-7 hari)  LIHAT DI SLIDE
ADRENOKORTIKOSTEROID BELAKANG
 hari ke-5, kadar kortisol jam 9 pagi harus diperiksa (terapi
hidrokortison dihentikan sementara selama 24 jam)
 komplikasi = sindrom Nelson (hiperpigmentasi
postadrenalektomi) + tumbuhnya tumor hipofisis 
hilangnya feedback negatif setelah adrenalektomi
SINDROM CUSHING ACTH-DEPENDEN
EKTOPIK
 Harus tahu penyebabnya dulu, dimana tempat ACTH
diproduksi dgn lebay
 Bila tumor belum metastasis (karsinoid bronkial, timoma)
 prognosis baik 
 Bila sudah metastasis (karsinoma small-cell)  prognosis
buruk 
 Bila tidak ditemukan fokus tempat tumornya 
adrenalektomi bilateral  monitoring penderita pasca
operasi, karena tumor primer bisa muncul bertahun2
kemudian
 Hipokalemia berat, ditangani dgn:
 terapi pengganti K+ dgn dosis besar
 Spironolakton u/ m’hambat efek mineralokortikoid
 Anti-steroidogenesis (ketokonazol, metyrapone)
 efek samping = hipoadrenalisme
 dosis ketokonazol = 400-800 mg/hari dgn dosis terpisah
SINDROM CUSHING ACTH-INDEPENDEN
(ADRENAL CUSHING)
 Pilihan pertama = operasi
 adrenalektomi unilateral
 prognosis baik  angka kesembuhan 100%
 teknik minimal invasif (adrenalektomi per laparoskopi )

 adrenal yg tidak diambil (kontralateral) butuh waktu

berbulan-bertahun u/ normal lagi  terapi sulih hormon
 terapi hormon = dosis suboptimal deksametason 0.5 mg
pagi hari  dilanjutkan dgn:
 pengukuran berkala kadar kortisol plasma pagi (sebelum

minum deksametason)
 bila kadar kortisol plasma pagi >180 nmol/L  hentikan
deksametason
 kartu pengguna steroid
 edukasi u/ peningkatan dosis steroid bila ada stress atau

sakit lainnya
 adrenalektomi bilateral  pasca operasi: substitusi
hormonal glukokortikoid & mineralkortikoid
 karsinoma
 prognosis buruk  meninggal 2th setelah diagnosis
 walaupun sudah metastasis  pengangkatan tumor tetap
dilakukan  u/ meningkatkan respon thd terapi mitotane
 dosis mitotane = 6-12 gr/hari oral dalam 3 atau 4 dosis
terpisah
 terapi kombinasi = etoposide, doxorubicine, dan mitotane
(+cisplatin atau +streptozotocin)
ADRENOKORTIKOSTEROID
SINTETIK
BIOSINTETIK
 Hormon adrenokortikal natural dilepaskan dari
korteks adrenal, dikontrol o/ ACTH
(kortikotropin; dari hipofisis).
 Kortikosteroid yg natural dan sintetik  u/
diagnosis (dexamethasone suppresion test) dan
talak penyakit adrenal
MEKANISME KERJA
 Kortikosteroid memengaruhi kecepatan sintesis
protein
 Memasuki sel (mll membran plasma, difusi pasif)
 hanya di jaringan target, bereaksi dgn
reseptor protein spesifik dlm sitoplasma sel 
m’bentuk kompleks reseptor-steroid  kompleks
berubah konformasi  bergerak menuju nukleus
 berikatan dgn kromatin
 Ikatan ini m’stimulasi transkripsi RNA dan
sintesis protein spesifik  induksi sintesis
protein  efek fisiologis steroid
FARMAKODINAMIK
 Kortikosteroid memengaruhi metabolisme
karbohidrat, protein, lemak, fungsi CVS, ginjal,
otot lurik, sist. saraf
 Dibedakan mjd 2:
 glukokortikoid
 penyimpanan glikogen hepar
 efek anti-inflamasi

 efek thd keseimbangan air dan elektrolit kecil

 mineralokortikoid
 keseimbangan air dan elektrolit
 efek penyimpanan glikogen hepar kecil
 Efek kortikosteroid berhubungan dgn besarnya
dosis = >> dosis, >> efek didapat
 Ada juga keterkaitan kerja kortikosteroid dgn
hormon lain = permissive effects
 cth: otot polos bronkus tidak berespon thd
katekolamin bila gaada kortikosteroid  pemberian
kortikosteroid dosis fisiologis mengembalikan respon
tsb
 efek lipolitik katekolamin, ACTH menghilang bila
gaada kortikosteroid
METABOLISME LEMAK
 Penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka
panjang (atau Sindrom Cushing)  gangguan
distribusi lemak tubuh khas
 lemak terkumpul berlebihan pada depot lemak
(leher belakang / buffalo hump, daerah
supraklavikula, wajah / moon face)
 glukokortikoid  hiperglikemia  insulin meningkat 
insulin berefek lipogenik dan antilipolitik pada jaringan
lemak daerah batang tubuh  akumulasi lemak pada leher
belakang, supraklavikula, wajah
 lemak di daerah ekstremitas menghilang
 lemak daerah ekstremitas kurang sensitif thd insulin (lebih
sensitif thd efek lipolitik dari katekolamin, GH)
FARMAKOKINETIK (DARI FARMAKOTERAPI
UI)
 Kortisol (hidrokortison) pada:
 pemberian oral = absorbsi cukup baik
 IV = u/ m’capai kadar tinggi dgn cepat dlm cairan
tubuh
 IM = u/ m’dapat efek yg lama

 Glukokortikoid diabsorbsi mll kulit, sakus

konjungtiva, ruang sinovial
 Setelah IV, steroid dalam 72 jam diekskresi dlm
urin (di feses dan empedu hampir gaada)
 70% kortisol (hidrokortison) diekskresi mengalami
metabolisme di hepar
 masa paruh eliminasi kortisol 1.5jam
INDIKASI (DARI FARMAKOTERAPI UI)
 U/ tiap penyakit, dosis efektif ditetapkan dgn
trial and error, harus dievaluasi sesuasi
progresivitas penyakit
 Dosis tunggal besar umumnya tidak berbahaya
 Penggunaan u/ bbrp hari tanpa kontraindikasi
spesifik tidak membahayakan (kecuali dosis
sangat besar)
 Bila pengobatan diperpanjang >/ 2 minggu
hingga melebihi dosis substitusi, insidens efek
samping akan bertambah
 dosis ekivalen hidrokortisol 100mg/hari yg melebihi >
2 minggu  hampir selalu menimbulkan Sindrom
Cushing iatrogenik  gejala bisa timbul dlm 2 bulan
terapi glukokortikoid
 Penghentian pengobatan tiba2 pada terapi
jangka panjang dgn dosis besar  risiko
insufisiensi adrenal hebat
U/ SINDROM CUSHING
 Sindrom Cushing kebanyakan dari keberadaan
tumor (adenoma)  ditalak dgn operasi removal
tumor, radiasi, reseksi adrenal
 Saat dan setelah prosedur operasi:
 pasien harus mendapat dosis kortisol yg banyak
 dosis 300 mg hidrokortison IV  harus dikurangi
secara bertahap (tapering off)
 bila tapering off terlalu cepat, bisa mengakibatkan
gejala withdrawal (demam, nyeri sendi)
 kenapa harus tapering off? (lihat di slide berikutnya)
 Tubuh butuh waktu 2-12 bulan u/ recovery aksis
HPA, dan kadar kortisol baru kembali normal 6-
9 bulan setelahnya  dosis terapi pengganti
steroid scr bertahap dikurangi (tapered off)
sesuai dgn kondisi pasien masing2 (rasa nyeri,
mual, fatigue saat tubuh ‘terbiasa’ dgn kadar
steroid rendah)
 gejala withdrawal ini lebih terasa ‘gaenak’ daripada
Sindrom Cushing itu sendiri
 Kebanyakan dokter lebih prefer hidrokortison
(Cortef; short-acting) daripada prednisone
(intermediate-acting) atau dexamethasone (long-
acting)
MEDIKAMENTOSA SINDROM CUSHING
(DARI MEDSCAPE)
 Terapi pengganti
 pada keadaan:
 supresi adrenal
 withdrawal glukokortikoid

 tujuan: mencegah gejala insufisiensi adrenal (akut

atau kronik) dan memberi waktu u/ recovery aksis
HPA
 pilihan: kortikosteroid (hidrokortison; short-acting)
dgn half-life yg pendek  u/ maksimalisasi waktu
recovery aksis HPA
 Adrenalektomi bilateral
 tidak ada kesempatan u/ recovery aksis HPA
 tujuan: mengganti hormon glukokortikoid dan
mineralokortikoid yg tidak ada
 pilihan lini pertama: hidrokortison (short-acting;
karena memiliki efek growth-suppressing yg paling
rendah)
 intermediate-acting (sbg lini kedua) tapi harus hati2 karena
ada efek growth-suppressing
 ACTH-dependen (ACTH berasal dari tumor non-
hipofisis (ektopik))
 menekan produksi glukokortikoid
Exogenous Cushing’s Syndrome and Glucocorticoid Withdrawal (Endocrinology
and Metabolism Clinics of North America)
tepat setelah operasi, ganti dgn hidrokortison 60-80 mg/hari selama 2 minggu  mulai dikurangi mjg
10-20 mg setiap 10-14 hari  mencapai dosis fisiologis

dosis fisiologis 5-7.5

mg/hari (prednison), 15-20
mg/hari (hidrokortison)

banyak dokter b’ganti ke

hidrokortison (karena half-life yg
lebih pendek)  aksis HPA bisa
lebih cepat recover px kortisol pagi kira2 jam 8 pagi

b’ganti ke terapi alternate-day dgn

prednison (intermediate-acting)
single-dose pagi tiap 48 jam
Prednison
tapering off
Prednison
tapering off
 Hidrokortison
tapering off

Prednison tapering off

DEXAMETHASONE TAPERING OFF (KASUS
GLIOMA)
 U/ edema vasogenik dan peningkatan TIK pada pasien
dgn tumor otak  terlalu lama bisa menekan fungsi
aksis HPA  harus di taper saat gejala membaik
 Kortikosteroid pilihan u/ kasus glioma, kenapa? =
aktivitas mineralokortikoid yg minimal, half-life yg
panjang, potensi tinggi
 Jadwal taper yg direkomendasikan:
 Slow taper: mulai 4 mg 2x/hari selama 7 hari  2 mg 2x/hari
selama 7 hari  1 mg 2x/hari selama 7 hari  1 mg 1x/hari
selama 7 hari
 Fast taper: di taper lebih cepat  dihentikan 3 hari setelah
operasi tumor
 Individualized taper: gunakan jadwal yg sudah
terindividualisasi khusus u/ spesifik pasien sesuai keputusan
dokter
KONTRAINDIKASI
 Glucocorticoids must be used with great caution
in patients with peptic ulcer, heart disease or
hypertension with heart failure, certain infectious
illnesses such as varicella and tuberculosis,
psychoses, diabetes, osteoporosis, or glaucoma.
EFEK SAMPING
 Akibat =
 penghentian pemberian scr tiba2
 insufisiensi adrenal akut (gejala demam, mialgia, malaise)
 pemberian terus menerus dgn dosis besar
 gangguan cairan dan elektrolit
 hiperglikemia, glikosuria

 habitus Sindrom Cushing

 osteoporosis

 pasien tukak peptik mengalami perdarahan, perforasi

 tukak peptik = komplikasi dari pengobatan

kortikosteroid (berkepanjangan  mengiritasi as.
lambung, m’stimulasi pompa H+)  diberikan
Ranitidine (mengurangi produksi asam lambung)
ANTAGONIS GLUKOKORTIKOID /
ANTI-STEROIDOGENESIS
ORANG SERING LUPA, BILA...
 sudah terdiagnosis Sindrom Cushing ACTH-
dependen  sebaiknya diberi anti-
steroidogenesis dulu sebelum operasi
 anti-steroidogenesis = agen penghambat sintesis
kortisol
 cth ketokonazol, mifepristone, mitotane, metyrapone

 komplikasi Sindrom Cushing = rentan

bangkitnya pneumicystic carinii  sebaiknya
diberi kotrimoxazole (profilaksis)
METYRAPONE
 paling banyak digunakan
 mekanisme kerja = m’hambat 11-hidroksilase
(11-deoxykortisol  kortisol)  merangsang
sekresi ACTH  merangsang sekresi 11-
deoxykortisol  kadarnya meningkat di plasma
 uji diagnostik (tes Metyrapone)
 Digunakan u/ menurunkan kadar kortisol
plasma..
 sebelum terapi definitif diberikan, atau
 sambil menunggu efek radioterapi yg belum muncul
 Dosis harian disesuaikan dgn pengukuran kadar
kortisol bebas plasma atau urine
 target terapi = kadar kortisol plasma rerata 300
nmol/L siang hari ATAU kadar kortisol bebas urin
normal
 dosis 250 mg 2x/hari – 1 gr/6 jam
 efek samping = mual (diatasi dgn minum obat bareng
susu)
AMINOGLUTETHIMIDE
 Pilihan obat yg lebih toksik
 dosis tinggi  m’hambat enzim steroidogenesis
 Mekanisme kerja = m’hambat konversi kolesterol
mjd α-5-pregnenolon  gangguan produksi
kortisol, aldosteron, androgen
 Dosis 1.5 gr – 3 gr/ hari, diawali 25 mg/8 jam

 Terapi kombinasi dgn Metyrapone

 Efek samping = mual, lethargi, ruam pada kulit

KETOCONAZOLE
 Derivat imidazol dipakai sbg anti-jamur
 Mekanisme kerja = m’hambat enzim sitokrom P-
450-dependen steroidogenik  menurunkan
kadar kortisol
 Dosis 400-800mg/hari
MITOTANE
 obat adrenolitik diserap o/ jaringan adrenal
normal dan adrenal maligna
 Hanya u/ karsinoma adrenal

 Dosis 5gr/hari u/ mengatasi kelebihan

glukokortikoid
 hanya 35% u/ pengecilan tumor
 Kekurangan = OA lambat, efek samping
berbahaya
 Efek samping = defisiensi mineralokortikoid
(diatasi dgn terapi pengganti mineralokortikoid),
fatigue, ruam kulit, neurotoksik, gangguan GIS
REFERENSI
 IPD Interna Publishing
 Farmakologi dan Terapi FKUI edisi 5

 Katzung edisi 12

 Greenspan

 ncbi

 csrf.net