PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI

SILDENAVIL
Disusun oleh :
Herlan Azzahra Salsabila 10060316197
Rizky Febrianti 10060316199
Luthfi Afdhalul Ihsan 10060316200
Gheavanya Azhari Tamim 10060316202
Risa Apriani Hilyah 10060316203
Dilla Nurul Aiyah 10060316216
 1

PENDAHULUAN
LATAR BELAKANG TUJUAN

• Sildenafil adalah terapi oral

pertama yang disetujui oleh US-
FDA untuk pengobatan disfungsi
ereksi.
Melakukan uji bioekivalensi
• Sildenafil telah dikembangkan
(BE) Sildenafil® tablet 100 mg
untuk pengggunaan klinis dengan
produksi perusahaan sebagai
harga yang lebih rendah
obat uji dengan Viagra
dibandingkan dengan merek
aslinya atau obat inovatornya

• Studi bioekivalensi perlu

dilakukan untuk membuktikan
kesamaan dan menkonfirmasi
perbedaan obat uji sildenafil
dengan obat reference Viagra
pada manusia.
 2

TINJAUN PUSTAKA
 MONOGRAFI

Rumus Molekul : C28H38N6O11S

Pemerian : Serbuk hablur putih hingga hampir putih, berbau khas lemah dan tidak berasa.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol, dalam metanol,
dalam aseton dan dalam chloroform serta sukar larut dalam etil asetat
BM : 206.28
Stabilitas : Stabil pada suhu 4°C dan 25°C
 FARMAKOLOGI

• MEKANISME
Sildenafil meningkatkan efek dari NO dengan menghambat fosfodiesterase tipe-5 (PDE -5) yang
bertanggung jawab untuk degradasi cGMP dalam corvus cavernosum

• INDIKASI
Disfungsi ereksi dan hipertensi arteri pulmonary

• KONTRAIDIKASI
Tidak boleh digunakan untuk pengobatan disfungsi ereksi pada pria yang aktivitas seksual tidak
disarankan karena status kardiovaskular yang mendasarinya

• EFEK SAMPING
sakit kepala, dyspepsia, dan juga potensial menyebabkan abnormalitas penglihatan yang meliputi
penglihatan kabur, nyeri pada organ saluran kemih, urin yang keruh atau berdarah, pusing.

• DOSIS
Dosis awal 50 mg (manula 25 mg), kira-kira 1 jam sebelum aktivitas seksual, dosis lanjutan
disesuaikan menurut responsnya.
 FARMAKOKINETIKA
Absorbsi Distribusi Eliminasi

• Bioavibilitas : Luas akan • Metabolisme : Dimetabolisme di

• Luas akan hati terutama oleh CYP3A4 dan
didistribusikan secara luas didalam didistribusikan secara pada tingkat lebih rendah oleh
luas didalam tubuh. CYP2C9
tubuh. terdistribusi ke exterit terbatas terdistribusi ke exterit
terbatas dalam semen • Rute eliminasi : diekresikan
dalam semen
sebagai metabolit dalam feses
• Durasi : kira-kira 2 jam (sekitar 80%) dan urin (sekitar
13%)
• Onset : 14-20 menit
• Waktu paruh elimiasi : 4 jam
• Makanan : makanan tinggi lemak
• Klirens : untuk pasien ≥65
mengurangi penyerapan Gastro tahun berkurang dibandingkan
dengan pada usia dewasa
Intestinal.
 DESAIN PENGUJIAN
3
Dosis Tunggal Acak
Terbuka

Open Label Cross Over 2 Arah

 SUBJEK UJI
4 Kriteria Inklusi
 Subjek uji terdiri daari 15 relawan
pria sehat yang berusia 18-55 tahun
dengan indeks massa tubuh (IMT)
18-24
 Subjek harus dinyatakan sehat
secara fisik dan uji laboratorium
klinis baku
 Bukan perokok
Kriteria Ekslusi
 Subjek tidak memiliki kontraindikasi
terhadap sildenafil atau zat
tambahan lain di dalam formula
 Subjek yang positif hepatitis B,
perokok berat, ketergantungan
alkohol, dan konsumsi obat apapun.
 Relawan yang mendonorkan darah
sebelum berpartisispasi dalam
penelitian
 Penderita HIV-AIDS wanita hamil dan
menyusui, wanita haid
 Prakondisi

 Sebelum berpartisipasi dalam penelitian ini, subjek diperiksa tekanan darah dan
denyut jantung, EKG dan tes laboratorium rutin untuk fungsi ginjal dan hati
dilakukan
 Semua subjek dipuasakan selama 10 jam sebelum pemberian obat

 Volume air yang diminum bersama obat sebanyak 240 mL. Air boleh diminum
kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian obat.
 Makanan dan minuman diberikan diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah
pemberian obat
 Subyek tidak boleh makan obat lain apapun selama 14 hari selama pengujian.
 5

CARA PENGUJIAN
Pemberian Obat
• Semua relawan dipuasakan selama 10
jam sebelum diberi 1 tablet obat uji
atau obat inovator. Kemudian diberikan
obat dosis tunggal, secara acak, open
label, 2 periode.. Analisis Obat
Perlakuan setelah pemberian obat
dan saat setelah penelitian • konsentrasi sildenafil dalam plasma
dianalisis dengan cara menggunakan
• Setelah pemberian dosis tunggal obat metode kromaratografi cair kinerja
sampel darah diambil sebanyak 8 mL. tinggi (KCKT) pada λ 256 nm
Kemudian sampel dimasukkan kedalam
tabung yang mengandung heparin
sebagai antikoagulan menggunakan
kateter untuk 12 kali pengambilan
sampel pada waktu tertentu. Lalu
divortex dan disentrifuga. Lalu plasma
dipisahkan dari supernatan disimpan
pada suhu -80°C sampai akan dilakukan
analisis
 6

SAMPEL UJI DAN WAKTU

SAMPLING
Sampel Uji Waktu Sampling
Plasma Darah yang mengandung heparin Sampel sebanyak 12 kali

Sentrifugasi
Waktu 0, 10, 20, 40 menit, 1, 1.5,
2, 2.5, 4, 6, 9, dan 12 jam setelah
pemberian obat.

Disimpan pada suhu -80oC

 7

SENYAWA YANG AKAN DITENTUKAN

DAN METODE ANALISISNYA
Senyawa Metode analisis Sampel
Sildenafil KCKT Sampel plasma diambil dengan
detektor UV-Visible ekstraksi cair-cair.
spektrofotometer yang diatur Standar internal: Recoxib
pada λ 256 nm. pemisahan kolom fase terbalik.

Waktu retensi Kurva Standar

Waktu retensi untuk sildenafil Kurva standar dibuat dari
dan standar internal yang konsentrasi seri sildenafil
berada 3,9 dan 6,5 menit berkisar dari 10-1,500 µg / mL
 8

PENGOLAHAN DATA DAN PERHITUNGAN

Parameter Farmakokinetik

Untuk dosis tunggal Untuk studi kadar tunak:

• AUCt • AUCt
• Cmaks • Cmin
• Tmaks • Cmax
• Ke • Cav
• t1/2 • Fluktuasi = (Cmax - Cmin) / Cav
• AUC= AUC0-t∞ • Swing = (Cmax – Cmin) / Cmin
• AUC∞
 9

ANALISIS STATISTIKA DAN

INTERPRETASI DATA
Parameter primer bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC0-t, AUC0-,
Cmax dan tmax. Data tersebut akan diolah menggunakan statistik

1. Data AUC dan Cmax dibuat dalam bentuk logaritmik (ln) sebelum melakukan analisis statistik, kemudian
dihitung dengan ANOVA dengan α = 5%
2. Ketiga parameter tersebut dihitung: 90% confidence intervals juga dihitung nilai rmedian (untuk tmax),
minimum dan maksimum.
3. Kriteria bioekivalen
• Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)uji / (AUC)pembanding =1.00 dengan 90% confidence intervals 80 –
125%.
• Untuk obat dengan indeks terapi sempit nilai confidence intervals dapat menjadi 90-110%.
• Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)uji / (Cmax)R juga = 1.00 dengan 90% confidence intervals 80-
125%.
• Batas untuk confidence intervals pada Cmax dapat lebih lebar intervalnya misal 75-133% atau 70-143%,
dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya.
• Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau
kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat. 90% confidence
intervals dari perbedaan tmax harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.
Hatur Nuhun