FARMASETIKA SEDIAAN SOLIDA

PRAFORMULASI

Bambang Widjaja
Departemen Farmasetika
Fak. Farmasi Univ. Airlangga
 WHY ? WHO ?

HOW ? WHEN ?

WHAT ? WHERE ?

CURIOSITY
 OUTLINE

• Pendahuluan
• Tahapan pengembangan produk
• Praformulasi
• Formulasi
• Evaluasi
• Unit proses
• Masalah-2 pada proses manufaktur
 PENDAHULUAN

• What is pharmaceutics ?
the general area of study concerned with
formulation, manufacture, stability and
effectiveness of pharmaceutical dosage
forms (Ansel H.C, 1995)
CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) /
cGMP (current Good Manufacturing Practices)
Tujuan : menjamin obat dibuat secara konsisten,
memenuhi persyaratan yang ditetapkan
dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pe-
ngendalian mutu.
Edisi I : 1988
Edisi II : 2001
Edisi III : 2006
“ Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar
lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih
penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke
dalam produk tersebut “.

Mutu obat tergantung pada bahan awal, bahan

pengemas, proses produksi dan pengendalian
mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan
personil yang terlibat.
Badan
POM
Discovery

Development

Manufacturing

Marketing

Sales
Pharmaceutical R&D :
Objective: converting ideas into candidate drugs for
development.
 Pharmaceutical Development & Product Lifecycle:
Objective : converting candidate drugs into products for
registration and sale.

Product Design & Development

Process Design & Development

Manufacturing Development

Continuous Improvement

Candidate Product
Selection Approval
TAHAPAN PENGEMBANGAN PRODUK

1. Desired product performance

- Target Product Profile (TPP)
2. Preformulation study
3. Product design
- dosage form, formulation, stability, etc.
4. Process design
- unit process, control strategy, etc.
5. Process performance/validation
- Cpk, robustness, etc.
1. Target Product Profile (TPP)
- rute pemberian
- bentuk sediaan
- ukuran
- dosis minimum dan maksimum
- pharmaceutical elegance/appearance
- target pasien (pediatri, geriatri, etc)
- marketing
2. Studi praformulasi
2.1. Pendahuluan
• Definisi :
penelitian sifat-sifat fisika dan kimia suatu
bahan obat baik sendiri maupun dalam
campurannya dengan eksipien.

• Tujuan :
mendapatkan informasi yang bermanfaat untuk
mengembangkan sediaan yang berkhasiat,
aman, stabil dan akseptabel yang dapat
diproduksi secara “mass production”
2.2. Latar belakang bahan obat

• Nama
• Nama kimia
• Struktur kimia
• BM
• No. lot
• Pelarut rekristalisasi
• Kemurnian
• Efek terapeutik
• Perkiraan dosis
Kemurnian.

• Perbandingan antar batch

• Dapat mempengaruhi :
1. Stabilitas ( misalnya : logam-logam )
2. Penampilan/warna
3. Toksisitas ( senyawa amina aromatik
bersifat karsinogenik )
• Cara deteksi :
1. TLC/HPLC/GC
2. DTA/DSC/TG
3. Hot-stage microscope
4. Phase-solubility analysis
Efek terapeutik.

• Untuk keadaan-keadaan akut, pada umumnya

diperlukan absorbsi bahan obat yang cepat.
Contoh : analgetika, hipnotika

• Untuk keadaan-keadaan yang kronis, absorbsi yang

lambat lebih dikehendaki  fluktuasi kadar bahan
obat dalam darah minimal  respons lebih konstan.
Contoh : antidiabetika, bronkodilator simpatomi-
metika
Perkiraan Dosis.

• Dosis bahan obat dalam tiap sediaan tablet merupakan

salah satu faktor yang harus dipertimbangkan dalam
memilih metode pembuatan tablet.
2.3. Organoleptis
• Warna.
- menunjukkan reprodusibilitas antar batch
- bila warna bahan obat tidak menarik/ber-
variasi : . tambahkan zat warna
. sediaan disalut
- cara deteksi : color detector

• Rasa.
- bila rasa bahan obat tidak enak :
. gunakan bentuk yang kurang larut
. tambahkan flavour yang sesuai
. sediaan disalut
• Bau.
- bila bau bahan obat tidak enak :
. tambahkan flavour yang sesuai
. sediaan disalut/bentuk kapsul
2.4. Mikroskopis.

• Habit kristal
- mempengaruhi aliran bahan
• Polarisasi mikroskop
- isotropik : amorf, kubus.
- anisotropik
Foto SEM beberapa morfologi kristal
Foto polarisasi mikroskop Metiltestosteron
Foto polarisasi mikroskop Asam Nikotinat
Gambar PXRD bahan kristalin dan amorf
2.5. KARAKTERISTIK FISIK / FISIKOMEKANIK

1. Titik lebur
2. Bobot jenis
3. Ukuran dan luas permukaan
4. Aliran
5. Kompresibilitas/kompaktibilitas
6. Higroskopisitas
7. Polimorfisa
1. Titik lebur
- berkaitan dengan kemurnian bahan
- prediksi penyebab tidak larutnya bahan obat

titik lebur pengaruh D-D thd. Kelarutan

<1000C tidak signifikan
>2000C mungkin signifikan
>3000C signifikan

2. Bobot jenis
• BJnyata
• BJmampat
• BJbenar
3. Ukuran dan luas permukaan.
• Mempengaruhi :
- bioavailabilitas
- aliran
- homogenitas
- stabilitas
• Pada umumnya bila d<30um, tidak perlu
dilakukan pengecilan ukuran partikel.

4. Aliran.
• Penting dalam proses tabletasi
• Berkaitan dengan bentuk dan ukuran par-
tikel.
5. Kompresibilitas/kompaktibilitas.
• Kompresibilitas menyatakan kemampuan serbuk
untuk berkurang volumenya dibawah pengaruh tekanan

• Kompaktibilitas menyatakan kemampuan serbuk

dikompresi menjadi tablet dengan kekerasan tertentu

• Menentukan pemilihan metode pembuatan tablet

6. Higroskopisitas.
• Terutama bentuk garam yang larut air  stabilitas,
aliran

• Dipengaruhi oleh : - R.H, suhu, luas permukaan

- mekanisme adsorbsi
7. Polimorfisme.

• Polimorf
• Pseudopolimorf
• Perbedaan polimorf mempengaruhi :
- kelarutan  bioavailabilitas
misal : kloramfenikol palmitat (A,B,C)
ampisilin (anhidrat >> trihidrat)
- BJ benar
- bentuk kristal
- aliran
- stabilitas
- kompaktibilitas
2.6. KARAKTERISTIK FISIKOKIMIA

1. Kelarutan
2. pKa
3. Profil kelarutan – pH
4. Koefisien partisi
5. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika
6. Laju disolusi
1. Kelarutan

• Untuk pemakaian p.o dengan tujuan sistemik, bahan

obat harus larut agar dapat diabsorbsi.
• Kelarutan bahan obat < 1%  absorbsi jelek
• Alternatif-2 untuk meningkatkan kelarutan :
- bentuk garam
- bentuk polimorf
- bentuk kompleks
2. pKa

Persamaan Henderson-Hasselbach :

(ionized)
- asam lemah : pH = pKa + log ---------------
(unionized)

(unionized)
- basa lemah : pH = pKa + log ----------------
(ionized)
3. PROFIL KELARUTAN - pH

pH Cairan G.I.T berbeda – beda

pers. Henderson – Hasselbach

( ionized )
-------------
( unionized )

Optimal Site of Absorption

4. KOEFISIEN PARTISI
• Menyatakan rasio konsentrasi Unionized yang terdistribusi
dalam solven organik – fase air.
Co
Po/w = -----------
Cw
Solven yang sering digunakan :
- Kloroform
- Amil asetat
- Isopropil miristat
- n – Oktanol (umum digunakan)
> Lipofilitas bahan obat
> Indikator permeabilitas bahan obat thd. membran sel.

N.B. : Tidak selalu Po/w >> - Bioavailabilitas >>

(dipengaruhi oleh luas permukaan absorption site)
5. LAJU DISOLUSI

BHN. OBAT Kd BHN. OBAT BHN. OBAT

Ka
PDT. DLM TERLARUT DLM CAIRAN
Diss Abs.
CAIRAN GIT DLM. GIT SISTEMIK

Kd <<< Ka  Diss. Rate Limited

Absorption Process
dc
= K.A. (Cs – Ct)
dt Bioavailabilitas

Peningkatan A: - pengecilan ukuran, adsorpsi minuskular,

sistem dispersi padat

Peningkatan CS:- pembentukan garam, kompleks.

2.7. KARAKTERISTIK BIOFARMASETIKA
2.8. STABILITAS
• Solid : - terhadap suhu
- terhadap R.H.
- terhadap cahaya
• Larutan : - lar. bufer pH 1 – 8
- pelarut bahan pengikat

• Sebagai Pertimbangan Untuk :

- pemilihan proses pembuatan.

- cara penyimpanan
2.9. KOMPATIBILITAS DENGAN EKSIPIEN

Inkompatibilitas bahan obat-eksipien :

~ perubahan warna/penampilan
~ degradasi bahan obat
~ perubahan kelarutan
~ perubahan disolusi
~ penurunan potensi
Incubation at stressed condition.
Gambar. Termogram DSC glipizide, MCC dan campuran fisik glipizide-MCC
menunjukkan TIDAK ADA INTERAKSI
Gambar. Termogram DSC glipizide, lactose dan campuran fisik glipizide-
lactose menunjukkan ADA INTERAKSI
 DAFTAR PUSTAKA

1. Adeyeye, M.C. and Brittain, H.G., 2008, Preformulation in Solid Dosage Forms,
Informa Healthcare USA Inc., New York
2. Ali, S., 2009, Chemical Principles Applicable to Formulation Development,
ExcipientFest, San Juan
3. Ansel, C.H., Popovich N.G., Allen L.V., 1995, Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery System, Lea&Febiger, Baltimore
4. Badan POM R.I., 2006, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik
5. Chen, W., Moore C., 2006, Role of Statistics in Pharmaceutical Development
Using Quality-by-Design Approach- An FDA Perspective, FDA/Industy Statistics
Workshop, washington D.C.
6. Gibson M., 2004, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical
Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida
7. Qiu Y., Chen Y., Zhang G.G.Z., 2009, Developing Solid Oral Dosage Forms
Pharmaceutical Theory and Practice, Elsevier Inc., New York
8. Tong W.Q., 2007, Excipient Compatibility Study: New Challenges and
Considerations in the Modern Pharmaceutical R&D Paradigm, AAPS Workshop,
Bethesda
Questions?