Definisi

• Menurut USP, Small Volume Parenteral (SVPs) adalah sediaan injeksi

steril yang dikemas dalam wadah berlabel yang berisi 100ml atau
kurang
Wadah SVPs

Vial
Pre filled syringe

Ampul

Botol plastik
Rute Pemakaian
• Rute umum pemberian :
Rute Pemberian Volume Lazim Persyaratan Contoh
(ml)
Subkutan 0,5 – 2 Diusahakan Isotonik Insulin, Vaksin
Intramuskular 0,5 – 2 Dapat berupa larutan, emulsi, Hampir semua
minyak, atau suspensi, golongan obat
diusahakan isotonik
Intravena 1-1000 Larutan, emulsi, liposom Hampir semua
golongan obat
Rute lain
Rute Pemberian Volume Lazim Persyaratan Contoh
(ml)
Intra arterial 2-20 Larutan, emulsi antineoplastik,
antibiotik
Intrathecal 1-4 Harus isotonik Anastesi lokal,
analgesik
intraepidural 6-30 harus isotonik Anastesi lokal,
analgesik
intra articular 2-20 harus isotonik morfin, anastesi
lokal, steroid,
nsaid, antibiotik
Intracardial 0,2-1 Cardiotonik,
kalsium
Intrapleural 2-30 Harus isotonik Anastesi lokal,
kemoterapik
agent
Intradermal 0,05 Harus isotonik Diagnostik agent
 KONSEP FORMULASI
Studi praformulasi
Contoh : pencarian informasi
terkait data sifat fisika kimia
dari bahan yang akan di
formulasikan sangat
Praformulasi memerlukan
Studi praformulasi bertujuan diperlukan pada proses
pertimbangan karakterisasi
untuk mendapatkan semua formulasi (misal :
fisika, kimia dan biologi dari
informasi yang berguna menentukan bahan
semua bahan obat dan
untuk tahap formulasi tambahan yang harus
bahan tambahan yang akan
selanjutnya. digunakan) dan proses
digunakan
produksi (misal :
menentukan prosedur kerja
yang tepat terkait dengan
stabilitas bahan).

5
 Identitas
Bahan
Bentuk Kristal dan
stabilitas (pH,
Struktur molekul
cahaya, suhu dan
oksigen)

Bahan Data yang

Aktif diperlukan
Kelarutan Berat molekul

pKa Titik lebur

6
 SIFAT FISIKO KIMIA
Struktur molekul
Bobot molekul
Struktur menentukan sifat Bentuk kristal : Morfologi kristal mempengaruhi Mempengaruhi
dari zat aktif beberapa aspek seperti sifat alir serbuk, kelarutan,
kompaksi, stabilitas, dan indeks refraksi. keretakan dan
Struktur molekul panjang
→ lebih sukar larut lelehan dari zat
aktif.

Titik lebur Stabilitas

Nilai pKa Kelarutan
Diperlukan untuk Dalam jangka
penentuan cara Untuk mengetahui menentukan jumlah senyawa
panjang, stabilitas
penyimpanan obat sejauh mana yang akan larut dan jumlah
dan mengetahui formulasi akan
molekul terionisasi yang tersedia untuk
kemurnian dari menentukan umur
pada pH tertentu. penyerapan.
suatu zat simpan produk.
Volume pembuatan

Pembawa

Bentuk sediaan

Tonisitas

8
Volume pembuatan
Rute Volume lazim Pembatasan formulasi Tipe pengobatan yang
(ml) diberikan
subkutan 2 Tidak harus isotoni Insulin, vaksin
intramuskular 2 Dapat berupa Hampir semua golongan
larutan,emulsi, minyak, obat
atau suspensi, lebih
disukai isotoni

intravena 50 Larutan dan beberapa Hampir semua golongan

emulsi obat
large volume parenteral  100 (infus) Larutan dan beberapa Hampir semua golongan
emulsi obat
Rute parenteral lainnya
intraarteri 2 – 20 Larutan dan beberapa Media radiopaque,
emulsi antineoplastik,
antibiotik
9
 Rute Volume lazim Pembatasan formulasi Tipe pengobatan yang
(ml) diberikan
Intratekal (intraspikal) 1–4 Harus isotoni Anestesi lokal, analgetik,
senyawa neurolitik.

intraperidual 6 – 30 Harus isotoni Anestesi lokal, narkotik,

2- agonis, steroid

intrasisternal Harus isotoni

intraartikular 2 – 20 Harus isotoni Morfin, anestesi lokal,
steroid, NSAIDs, antibitik

intrakardial 0,2 – 1 Obat-obat kardiotonik,

kalsium
intrapleural 2 – 30 Anastesi lokal, narkotik,
senyawa khemoterapi

10
 Pembawa

Air Non Air

 Jenis Pembawa

• WFI (Commonly use)

Air • Sterile Water For Injection

• Bacteriostatic Water For Injection

• Pelarut Campuran

Non Air • Minyak

12
 NON AIR

 Digunakan apabila tidak dapat larut atau tidak stabil dalam pembawa air, Umumnya
menggunakan minyak untuk injeksi (Olea pro Injectione), meliputi minyak lemak, ester asam
lemak tinggi baik alam ataupun sintetis
 Syarat minyak untuk injeksi :
1. Harus jernih pada suhu 10°C
2. Tidak berbau asing atau tengik
3. Bilangan asam 0,2 sampai 0,9
4. Bilangan iodium 79 sampai 128
5. Bilangan penyabunan 185 sampai 200
6. Harus bebas minyak mineral
FORMULASI SEDIAAN PARENTERAL

BAHAN
AKTIF
BAHAN
FORMULA
TAMBAHAN

PEMBAWA
BAHAN TAMBAHAN

TUJUAN :
1. Meningkatkan kelarutan
2. Mempertahankan stabilitas secara fisik dan kimia
3. Mempertahankan sterilitas larutan
4. Mengurangi rasa sakit atau iritasi jaringan
1. Meningkatkan Kelarutan
a. Pemakaian Co-solvent b. Digunakan Chemical
Seperti : solubilizer, seperti :
- Alkohol - Na benzoat : Coffein
- Propilenglikol - Etilendiamin :
- Polietilenglikol Theophyllin
- Gliserin

c. Metode lain : Pembentukan kompleks, garam, prodrug

2. Mempertahankan Stabilitas

+ Antioksidan
A
Ex. Na metabisulfit

Pengaruh udara Selama pembuatan dan pengisian dialirkan

gas inert (Nitrogen dan CO2)

+ Chelating Agent untuk membentuk

kompleks dengan logam berat
Ex. Na EDTA
 B Pengaturan pH
Perubahan pH dapat terjadi :
1. Selama penyimpanan
2. Pelepasan konstituen
dari wadah dan tutup
3. Larutnya gas/uap
4. Reaksi dalam produk
sendiri
mengatasi perubahan pH
pada penambahan asam
atau basa
Alasan pengaturan pH :
1. Menjamin stabilitas
sediaan
2. Mengurangi rasa sakit dan
iritasi saat injeksi
+ DAPAR 3. Memberikan kondisi yang
tidak sesuai untuk
pertumbuhan
mikroorganisme
4. Meningkatkan aktivitas
fisiologi
C Pengaruh Suhu Sterilisasi

Bahan obat tertentu tidak stabil dengan pemanasan,

dapat terjadi peruraian/pengendapan

Bila bahan obat tidak tahan terhadap panas maka

disterilkan tanpa pemanasan
3. Mempertahankan Sterilitas
Dikerjakan secara
teknis aseptik

Multiple-dose
+ zat antibakteri
Sterilisasi cara filtrasi

Sterilisasi cara panas

30’ 90 – 100⁰C
4. Mengurangi rasa Sakit / Iritasi Jaringan

+ zat lain seperti Larutan dibuat

anastesi lokal isotoni
PENGEMBANGAN
FORMULASI
Pengembangan Formulasi

Sediaan injeksi dapat berupa larutan, emulsi atau

suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau
disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan
 Injeksi padatan
Injeksi larutan

Injeksi suspensi Injeksi emulsi

 FORMULA
SUSPENSI (Deksametason suspensi injeksi) LARUTAN (Pentobarbital sodium larutan injeksi)
 Deksametason asetat = 8 mg/ml  Pentobarbital sodium = 50 mg/ml
 Natrium bisulfit = 1 mg/ml  Propilenglikol = 0,40 ml
 Natrium klorida = 0,75 mg/ml  Alkohol = 0,10 ml
 CMC-Na = 5 mg/ml  Asam hidrokliorida (adjust pH)
 Kreatinin = 5 mg/ml  Natrium hidroksida (adjust pH)
 Na₂EDTA = 0,5 mg/ml  Water for injection
 Benzil alkohol = 0,9%
 Water for injection

EMULSI (Propofol emulsi injeksi)

 Propofol = 10 mg/ml
 Soybean oil = 45 mg/ml
 Egg lecithin = 5 mg/ml
 Glycerin = 22,5 mg/ml
 Sodium hydroxide (adjust pH)
 Water for injection
Manufacturing
Proses produksi dibagi menjadi dua yaitu :
• yang dapat disterilkan saat di wadah akhir
• yang tidak dapat disterilkan di akhir sehingga harus dengan teknik
aseptis pada beberapa atau seluruh tahapan
Area
Kelas Area Ketentuan
Grade A The local zone for high risk operations,
e.g. filling zone, stopper bowls, open
ampoules and vials, making aseptic
connections. Terdapat laminar air flow
work station dengan kecepatan udara
yang homogen pada rentang 0.36 – 0.54
m/s (guidance value) pada proses
produksi
Grade B Background environment to grade A (in
case of aseptic preparation and filling)
Grade C dan D Clean areas for less critical operations
Area
Peralatan
• Conveyor belt tidak seharusnya melewati batas antara area A atau B
dan area dengan tingkat lebih rendah
• Peralatan diinstal sedemikian rupa sehingga memungkinkan
pengelolaan dan perbaikan dapat dilakukan diluar clean area
• Water treatment plant dan sistem distribusi harus dapat memastikan
bahwa sumber air berkualitas
• Semua peralatan seperti sterilisator, pengatur udara, ventilasi dan
penyaring gas, pengelola air, generator, sistem penyimpanan dan
pendistribusian harus tervalidassi dan terkontrol.
Proses Sediaan Steril
1. meminimalisasi kontaminasi
2. Waktu diminimalkan.
3. Bahan, wadah, alat, dan barang lainnya yang dibutuhkan pada clean
area harus disterilisasi dan dilewatkan melalui sterilisator double-
ended
4. Efikasi dari prosedur baru harus tervalidasi secara terjadwal
5. Nilai Bioburden sebaiknya dimonitor sebelum proses sterilisasi
Produksi Sediaan Steril
1. Preparasi komponen produksi
2. Preparasi wadah dan tutup
3. Pencampuran
4. IPC
5. Filtrasi
6. Filling/Closing/Stoppering/Sealing
7. Sterilisasi akhir
Preparasi komponen produksi
• Komponen sediaan steril meliputi
1. Bahan aktif
Spesifikasi
2. Bahan tambahan Jumlah
3. Wadah Mikroba dan
Pirogen
4. Penutup
Preparasi wadah dan tutup

Tidak boleh melepas atau Purtity

menghilangkan senyawa Potency
dari produk Quality

• Jenis bahan : 1. Gelas

2. Karet
3. Plastik
Pencampuran
• Proses pencampuran harus menjamin bahwa komponen sediaan
steril meliputi bahan aktif dan bahan tambahan dapat benar-benar
tercampurkan untuk menjamin homogenitas sediaan.
• Alat pencampuran pada produksi sediaan steril harus dapat
disterilkan.
In Proces Control
IPC yang dilakukan
1. Drug potency
2. pH
3. Clarity
4. Appereance
5. Bioburden
6. Filter integrity
Filtrasi
• Menghilangkan partikel berukuran besar > 0.45µm
• Mensterilkan sediaan

Filling/Closing/Stoppering/Sealing
• Dilakukan pada ruang kelas A/B
Sterilisasi Akhir
• Tujuan Memebrikan jaminan yang lebih pada sterilitas sediaan
• Sterilisasi dapat dilakukan dengan autoklaf atau radiasi
• >80% bahan aktif obat small volume parenteral tidak tahan terhadap
pemanasan dan radiasi.
Quality Control
Small Parenteral Volume (SVP)
USP following tests for injection :
1 Content uniformity
2 Extractable volume
3 Pyrogen test
4 Sterility test
5 Particulate matter in injections
6 Bacterial endotoxin test

United States Pharmacopoeia. 29 National formulary 24(USP 29- NF 24)

Supplement1 is current from April 1, 2006 through July 31, (2006) 37
 1. Uji Keseragaman Dosis
• Dilakukan untuk 10 sediaan yang diambil acak

85-115% dari volume

Jika ada 1 unit yang
diluar 85-115% dan
tidak ada yang
diluar 75-125%

Dilanjutkan untuk 20 sediaan

Syarat : tidak lebih dari 1 unit

yang diluar 85-115% dan
tidak ada yang diluar 75-125%.

Dnyanpeeth, R. & Pune-, D., 2015. Quality Control Test ’ s for Parenteral Preparations : A Review .
Keywords : , 5(2), pp.1425–1430.
2. Extractable volume
• Single dose container
1. <5mL
untuk mengukur volume yang terpindahkan dari 5 kontainer tidak
kurang dari 40% volume dan tidak lebih dari 115% volume nominal
2. >5mL
3 kontainer secara terpisah tidak tidak kurang dari 40% volume dan
tidak lebih dari 110% volume nominal

Dnyanpeeth, R. & Pune-, D., 2015. Quality Control Test ’ s for Parenteral
Preparations : A Review . Keywords : , 5(2), pp.1425–1430.
3. Uji pirogen
• Dilakukan dengan menggunakan kelinci sebagai hewan uji. Awalnya
10 ml / kg berat badan hewan disuntikkan melalui pembuluh darah
tikus pada 37 ± 2 º C dalam waktu sepuluh menit dari awal
administrasi. Suhu dicatat pada 1, 2 dan 3 jam setelah injeksi.

Dnyanpeeth, R. & Pune-, D., 2015. Quality Control Test ’ s for Parenteral Preparations : A Review .
Keywords : , 5(2), pp.1425–1430.
4. UJI STERILITAS
• Dilakukan pada kondisi aseptik
• Hasil yang diterima menunjukkan bahwa tidak ada
kontaminasi mikroba ditemukan dalam sampel
dibawah kondisi pengujian

Farmakope Indonesia V hal 1359

45
 Media yang digunakan dan masa inkubasi:
Media tioglikolat cair (menumbuhkan bakteri)

• Selama 14 hari, suhu 30-35°C

Media Tioglikolat Alternatif (menumbuhkan bakteri

terutama untuk alat yang mempunyai lumen kecil)

• Selama 14 hari, suhu 30-35°C

Soybean-Casein Digest Medium (menumbuhkan

jamur)
• Selama 14 hari, suhu 22,5 ± 2,5°C
Farmakope Indonesia V hal 1360 46
 Metode Uji Sterilitas
Inokulasi • Dimasukkan dalam media
langsung ke sejumlah kecil inokulum
mikroba “viable” tidak
dalam media lebih dari 100 koloni
uji

• Membran yang sesuai,

Teknik umumnya mempunyai
penyaringan porositas 0,45um, dengan
d=50mm
membran

Farmakope Indonesia V hal 1361-1363 47

Pengamatan dan Penafsiran Hasil Uji
• Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji memenuhi
syarat.
• Jika pengujian dinyatakan tidak absah (satu atau lebih kondisi
dipenuhi) lakukan uji ulang dengan jumlah bahan yang sama dengan
uji awal.

Farmakope Indonesia V hal 1365 48

5. UJI Partikel
• Uji partikel pada kontrol kualitas penting dilakukan untuk
pengendalian dan mendeteksi adanya partikel asing karena adanya
partikel asing dapat menimbulkan bahaya biologis.
Metode
1. Pengamatan visible: manual
Pemeriksaan ini dilakukan oleh seorang individu
terlatih secara manual sehingga bersifat subjektif.

2. Pengamatan visible: otomatis

Pemeriksaan visual dengan cara manual oleh
penglihatan manusia mempunyai keterbatasan,
sehingga pemeriksaan dengan menggunakan teknologi
yang lebih canggih mulai dikembangkan. Yaitu
menetapkan prosedur pemeriksaan produk parenteral
secara otomatis yaitu pemeriksaan dengan video
3. Mikroskop otomatis

4. Elektronik counter
6. Uji Kebocoran Kemasan
Cara:
Letakkan ampul di dalam zat warna ( metilen blue 0,5-1%) dalam
ruang vakum.
Syarat:
Tidak ada zat warna yang berpenetrasi kedalam larutan (dapat dilihat
setelah luar ampul di bersihkan dari zat warna tersebut).
Uji kebocoran kemasan
Uji pada Wadah Gelas
• Uji transmisi cahaya
Menggunakan spektrofotometer dengan kepekaan dan ketelitian yang
sesuai untuk pengukuran jumlah cahaya yang ditransmisi oleh wadah dari
bahan gelas.
• Uji tahanan bahan kimia
Menetapkan daya tahan wadah gelas baru terhadap air. Tingkat
ketahanan ditentukan dari jumlah alkali yang terlepas dari kaca karena
pengaruh media pada kondisi ynag telah ditentukan. Pengujian
dilakukan di ruangan yang relatif bebas dari asap dan debu berlebihan
• Uji serbuk kaca
Uji dilakukan menggunakan serpihan kaca yang dihancurkan
dari wadah yang telah dipilih acak.
• Uji tahan terhadap air suhu 121⁰
• Uji arsen
Uji kebocoran kemasan
Uji pada Wadah plastik
Uji Fisika
a. Uji resin (Resin testing)
b. Uji wadah (Package testing)
c. Pemeriksaan visual pada kejernihan dan lapisan tambahan
d. Keretakan wadah atau Paneling
e. Kebocoran wadah (Body leakage)
f. Kebocoran tutup dan Integritas (Closure leakage and integrity)
g. Pemeriksaan ukuran (Demensional testing)
h. Pelabelan (labeling)
Uji Kimia
a. IR spectra
b. Uji logam berat
c. Pengisi tambahan
d. Plasticizer
e. Antioksidan

Uji Biologi Plastik dan Polimer Lain

a. Uji Reaktivitas secara Biologi in- vitro
b. Uji Reaktivitas secara Biologi in-vivo.
Daftar Pustaka
• Dnyanpeeth, R. & Pune-, D., 2015. Quality Control Test ’ s for Parenteral Preparations : A Review . Keywords : , 5(2),
pp.1425–1430.
• Indian Pharmacopoeia. The Controller of publication, New Delhi; Ministry of Health and Family welfare. Volume I.
India 5thed.Particulate contamination. (2007) 28, 54,182,187,188-90.
• British Pharmacopoeia. Published on behalf of Medicines and Health care products Regulatory Agency; The
Department of Health, social services and public safety. Great Britain. Volume II, 6th ed. (2010) 6502-10.
• United States Pharmacopoeia. 29 National formulary 24(USP 29- NF 24) Supplement1 is current from April 1, 2006
through July 31, (2006) 37.
• European Pharmacopoeia. Prepared under Council of Europe and European Pharmacopoeial Commission, (2005)
5thed: 337-44.
• Japanese Pharmacopoeia. The Ministry of health, Labour and Welfare Ministerial Notification No. 2852001 14thed:
112-19.
• N. Srujana, Venkata Nitin Chilukuri, Valluru Ravi, Balamuralidhara.V, Pramodkumar. T.M: Comparative Study of In-
Process and Finished Product Quality Control Test’s Of IP, BP, USP, EP, JP for Parenterals: Am. J. Pharm Tech Res., 2, 3
(2012) 306- 325.
• M. Jayasree, C. Sowmya, L. Divya, M.Niranjan Babu, V. Rajasekhar Reddy, V. Lavakumar: Injectable Preparations-An
Emerging Dosage Forms: International Journal of Advanced Pharmaceutics: 4, 1 (2014) 36-41.
• Farmakope Indonesia V hal 1359-1365
• Ditjen POM. 1979. Farmakope Indonesia III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
• Niazi, Sarfaraz K. 2009. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Steril Products. New York: Informa
Healthcare USA, Inc.
• Lieberman H.A., Leon L., et al. 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Third edition, Varghese puglising
house, Bombay, pp656-673
• Ansel Howard C dan Allen jr Loyd Allen Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Sistems [Buku]. -
Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business., 1989. - Vol. 10th Edition.

58