Struktur-Aktivitas
Crum, Brown dan Fraser (1869) aktivitas biologis
alkaloida alam (striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan
nikotin) menurun atau hilang bila direaksikan dengan metil
iodida efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi
dari struktur kimia.
Overton (1897) dan Meyer (1899) efek narkosis
senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939) aktivitas bakterisid turunan fenol mem-
punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Hansch dkk (1963) menghubungkan struktur kimia dan
aktivitas biologis obat melalui sifat‑sifat kimia fisika
kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang
secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat‑reseptor.
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
bagian penting bidang ilmu Kimia Medisinal dalam
usaha mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih besar,
e. lebih ekonomis faktor coba‑coba ditekan sekecil
mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek.
OH
Struktur umum:
C CONH2
OH
OH O OH O
1. + + + 60 -8
2. + + + 21 102
3. + + + 15 2
4. + + + 525 444
5. + + + 320 343
6. + + + 275 333
7. + + + 160 145
8. + + + 15 40
9. + + + 140 155
10. + + + 75 50
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + m
(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus‑gugus
yang terdapat pada posisi R, X dan Y.
1. (H)R + (NO2)X + (NO2)Y + m = 60
2. (H)R + (Cl)X + (NO2)Y + m = 21
3. (H)R + (Br)X + (NO2)Y + m = 15
4. (H)R + (Cl)X + (NH2)Y + m = 525
5. (H)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 320
6. (H)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 275
7. (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 160
8. (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y + m = 15
9. (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 140
10. (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y + m = 75
Sumbangan aktivitas substituen‑substituen
terhadap aktivitas 6‑deoksitetrasiklin
dihitung menggunakan komputer Program
QSAR :
No. Posisi Substituen Sumbangan
Substituen Aktivitas
1 R H 75
2 R CH3 -113
3 X Cl 84
4 X Br -16
5 X NO 2 -26
6 Y NH2 123
7 Y NHCOCH3 18
8 Y NO2 -218
9 Aktivitas senyawa induk (m ) 161
Model de novo ini kurang berkembang karena:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak
linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.
Keuntungan :
4. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam‑macam gugus substitusi pada berbagai zona.
5. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa, dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan
sintesis turunan senyawa.
DASAR HKSA MODEL HANSCH
Sebelum menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus
melalui proses-proses sbb. :
1. Proses “ perjalanan acak” (random walk), yaitu mulai saat obat
diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis
hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan
dengan koefisien partisi (P = sifat lipofilik), yang dinyatakan
secara matematik sebagai f (P).
2. Pengikatan obat pada tempat reseptor, dinyatakan secara
matematik sebagai kx. Proses ini tergantung pada :
• ukuran molekul obat (sifat sterik), termasuk stereokimia
gugus/substituen.
• densitas elektron gugus/substituen (sifat elektronik) yang
terikat.
Karena aktivitas biologis (A) tergantung pada dosis obat (C),
maka hal-hal di atas dihubungkan melalui persamaan sbb. :
A = f (P) kx C
Model pendekatan HKSA Hansch
Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :
log 1/C = a S p + b S s + c S Es + d
C = kadar untuk respons biologis baku.
S p, S s dan S Es = sumbangan sifat‑sifat lipofilik (p), elektronik (s) dan sterik
(Es) dari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhi
aktivitas biologis.
a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan analisis
regresi linier.
Log P optimal (Log Po)
P = Co/Cw (1 ‑ )
b. Tetapan substituen p Hansch-Fujita
r sX = log ( KSX/KSH )
a pX = log ( PSX/PSH ) a = 1
pX = log PSX ‑ log PSH
log P = f + kn . cM
sX = log ( KSX/KSH )
= tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai = 1 (pada 25o C)
sX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk
KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubstitusi dengan
gugus X
KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk.
sX = pKaSX ‑ pKaSH
s (+) berarti substituen bersifat penarik elektron
s (‑) berarti substituen bersifat pendorong elektron.
b. Tetapan si Charton
• Charton memberikan koreksi terhadap tetapan s Hammett karena ada
perbedaan pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta
(para > meta) cincin aromatik. Sumbangan efek induksi (si) adalah sbb. :
si = 1/2 ( 3 sp ‑ sm )
si = tetapan induksi substituen
sp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para
sm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta.
c. Tetapan s* Taft
• Taft (1956), memperkenalkan tetapan elektronik s* untuk senyawa alifatik
berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubstitusi X‑COOCH3 (KSX) dan ester
induk H3C‑COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b), sbb. :
• Es = log ( KSX/KSCH3 )a
Log P, (log P)
2 Logaritma koefisien partisi
log P =
2 Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita X = log PSX - log PS H
f Tetapan fragmentasi Rekker-Mannhold log P = f
Tetapan fragmentasi Hansch-Leo
Rm Parameter kromatografi R m = log { (1/R f ) - 1 }
Rm Parameter kromatografi substituen R m = R m (RX) - R m (RH)
, log Parameter kelarutan
log Sw Logaritma kelarutan dalam air
PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
pKa Perubahan negatif logaritma tetapan ionisasi
log K senyawa tersubstitusi dan
Tetapan keseimbangan senyawa induk
reaksi Tetapan reaksi
t1/2 Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik
Polarisabilitas elektronik
Dipol momen elektrik Sifat organik fisik
ppm Pergeseran kimia spektra NMR
Pergeseran kimia spektra IR
Potensial redoks
B. Parameter semi teoritis
s, s
2 Tetapan elektronik Hammett s X = pKaSX - pKaSH
sm Efek elektronik substituen pada posisi meta
terhadap rantai samping
Efek elektronik substituen pada posisi para
sp
sI terhadap rantai samping
Tetapan induktif alifatik Taft s i = 1/2 ( 3 s p - s m )
s* Tetapan substituen polar Taft *
s = 2,51 s i
F Tetapan induktif field s = aF + bR
R Tetapan resonansi
ER Tetapan reaksi homolitik
C. Parameter teori orbital molekul
Etot Total energi elektron dalam molekul Energi minimum konformasi
molekul
EHO MO Kemampuan donor elektron total molekul Total energi elektron mol.
ELEMO Kemampuan aseptor elektron total molekul
e Kerapatan muatan atom
q Muatan elektronik atom
N Superdelokalisabilitas nukleofilik Kerapatan elektron
Sr
E Superdelokalisabilitas elektrofilik dan energi atom
Sr
Sr
R Superdelokalisabilitas radikal bebas
c Koefisien orbital atom
PARAMETER STERIK
A. Parameter meruah (bulk )
MW Berat molekul
MV Volume molar
MR Refraksi molar 2 2
MR = (n - 1) x BM / (n - 2) x d
P Parakor [P] = BM x (g)
1/4
/ (D-d)
VW Volume van der Waal’s
Koefisien fenol, S. aureus Ester 4-OH asam benzoat -0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066
Koefisien fenol, S. typhosa 4-Alkilresorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180
Lokalisasi dalam otak tikus Asam benzenboronat -0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214
Hipnosis, tikus, MED Barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,855 0,124
Hipnosis, kelinci, MED Tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101
Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4]
HSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch HSA antitumor turunan asam benzen boronat
[ R-C6H5-B(OH)2 ] ada hubungan bermakna antara sifat
lipofil ( ) turunan asam benzen boronat dengan kadar obat
dalam otak ( log C )