DOSE RESPONSE ASSESSMENT

(ANALISIS DOSIS RESPON)

• Analisis dosis-respon, disebut juga dose-
response assessment atau toxicity assessment,
yang bertujuan untuk menetapkan nilai-nilai
kuantitatif toksisitas risk agent untuk setiap
bentuk spesi kimia-nya
• Analisis dosis-respon merupakan tahap paling
menentukan karena ARKL hanya bisa
dilakukan untuk risk agent yang sudah ada
dosis-responnya.
• Toksisitas dinyatakan sebagai dosis referensi
(reference dose, RfD) untuk efek-efek :
– Nonkarsinogenik
– Cancer Slope Factor (CSF) atau Cancer Unit Risk
(CCR) untuk efek-efek karsinogenik.
 Efek Nonkarsinogenik

• Analisis toksisitas bhn kimia yg memiliki efek

nonkarsinogenik berdasarkan pd konsep treshold
• Hubungan dosis-efek atau dosis-respon secara umum
ditandai oleh nilai di bwh ambang batas (treshold) yg tdk
menunjukkan efek yg dpt diamati pd tingkat seluler,
subseluler, atau tingkat molekuler
• Kebanyakan struktur di dlm suatu organisme yg memiliki
fungsi kritis trdpt dlm jumlah besar.
• Kerusakan dari sebagian kecil unit (cth: enzim) hanya akan
memiliki efek yg kecil. Hanya ketika terjadi kerusakan fraksi
yg signifikan akibat bahan toksik, yg dinyatakan di atas
ambang batas untuk dosis target, akan terjadi efek toksik
 Efek Nonkarsinogenik
Contoh 1:
• efek toksik timbal
– Bila kons timbal dlm darah berada pd kisaran 10-
30 μg/100 mL, maka akan menyebabkan
hambatan perkembangan prekognitif pd anak-
anak
– Namun, jika belum mencapai kons tsb maka
perkembangan otak akan berfungsi dgn baik
 Efek Nonkarsinogenik
Contoh 2:
• efek toksik carbon tetrachloride
– Efek carbon tetrachloride adalah kerusakan jaringan hati
– Namun, sel hati akan tetap berfungsi dgn baik dan
kemampuannya utk menumbuhkan sel - sel baru pd
akhirnya akan menggantikan sel-sel yg hilang atau rusak
– Pd ambang batas tertentu, hati dpt mengalami disfungsi
dan kerusakan bisa irreversibel
– Oleh sebab itu, tubuh dpt mentoleransi kisaran yg lebar
dari pajanan antara asupan yg dpt diabaikan dan nilai
ambang batas untuk efek yg sudah terlihat
 NOAEL
• Nilai ambang batas utk bahan toksik tdk dpt diidentifikasi secara
akurat, hanya dpt ditentukan berdasarkan analisis data
epidemiologi dan percobaan hewan
• Evaluasi hazard sering berdasarkan pd percobaan hewan, dimana
dosis tertinggi dari bahan toksik yg belum menunjukkan efek dsb
No Observed Effect Level (NOEL)
• Biasanya istilah yg sering digunakan adalah “No Observed Adverse
Effect Level” (NOAEL)
• Istilah lain yg sering digunakan:
– LOEL (Lowest Observed Effect Level) : yaitu konsentrasi terendahyg
diujicobakan dimana efek ssdh terlihat
– LOAEL (Lowest Observed Advers Effect Level) adalah versi yg lebih
ketat dari LOEL yg menyatakan hanya utk efek yg merugikan
 Acceptable Daily Intakes

• Para ahli toksikologi biasanya menggunakan istilah ADI

(bkn ambang batas) utk menyatakan konsentrasi
asupan harian yg belum menunjukkan efek/dampak yg
buruk bagi kesehatan
• Nilai ADI didasarkan pd nilai NOAEL dan tdk diartikan
sebagai ambang batas fisiologis yg cukup ketat yg bila
nilainya dilewati dpt menyebabkan efek kesehatan
• Nilai ADI mencakup faktor keamanan untuk
merefleksikan adanya variasi kerentanan dlm populasi
manusia dan faktor ketidakpastian lainnya
• Nilai ADI jauh lebih kecil dari nilai ambang batas
 Reference Dose

• Nilai RfD adalah nilai yg digunakan oleh EPA

sebagai pengganti ADI
• Pembuatan nilai RfD melalui prosedur yg ketat
dibanding nilai ADI.
• Nilai RfD bisa lebih rendah dari nilai ADI
 Reference Dose

Prosedur standar utk mendptkan nilai RfD

adalah sbb:
• Pilih studi-studi terbaik yg tersedia yg mengg
spesies sensitif
• Pilih studi yg menggunakan rute pajanan yg
sesuai
• Pilih studi-studi yg mendukung
• Identifikasi nilai NOAEL, atau jika tdk tersedia,
gunakan LOAEL dgn efek yg paling sensitif
 Reference Dose

• Nilai NOAEL utk efek yg paling sensitif disusun ke bawah

sesuai urutan berdasarkan ukuran besarnya utk
mencerminkan ketidakpastian, sbb:
– Kurangi nilai NOAEL yg ditemukan pd manusia dengan faktor
ketidakpastian (uncertainty factor/UF) 10 utk menghitung
variasi pd populasi umum, utk melindungi subpopulasi yg paling
sensitif (anak-anak dan lansia)
– Kurangi nilai NOAEL dgn sebuah tambahan UF 10 bila adanya
ekstrapolasi dari hewan ke manusia
– Kurangi nilai NOAEL dgn sebuah tambahan UF 10, jika data
berasal dari studi yg menunjukkan efek sub kronik, bukan efek
kronik
– Bila data pemeriksaan tdk menunjukkan nilai NOAEL, maka nilai
LOAEL dipilih dan kurangi dgn sebuah tambahan UF 10 utk
ekstrapolasi
 Reference Dose
• EPA juga memakai ‘modifying fator’, dgn kisaran angka dari 1
sampai 10, utk menggambarkan putusan profesional secara
kualitatif dari ketidakpastian yg tdk dihitung oleh UF (faktor
ketidakpastian.
Contoh :
Memperoleh nilai RfD
• Dari sebuah studi toksisitas oral secara subkronik pada tikus,
nilai LOAEL-nya adalah 5 mg/kg.hari yg ditentukan untuk
sebuah bahan toksik. Berapa nilai RfD dari bahan toksik tsb?
 Reference Dose

Area Ketidak pastian UF

Variasi dlm satu populasi 10
Extrapolasi dari hewan ke manusia 10
Extrapolasi dari studi subkronik ke kronik 10
Extrapolasi dari nilai LOAEL dan NOAEL 10
Modifying Factor 1

RfD = 5 mg/kg.hari
10x10x10x10x1
= 0.5 μg/kg.hari
• RfD adalah toksisitas kuantitatif nonkarsinogenik, menyatakan
estimasi dosis pajanan harian yang diprakirakan tidak menimbulkan
efek merugikan kesehatan meskipun pajanan berlanjut sepanjang
hayat
• Dosis referensi dibedakan :
– untuk pajanan oral atau tertelan (ingesti, untuk makanan dan
minuman) yang disebut RfD (saja)
– untuk pajanan inhalasi (udara) yang disebut reference concentration
(RfC).
• Dosis dinyatakan sebagai :
– risk agent yang terhirup (inhaled)
– tertelan (ingested)
– terserap melalui kulit (absorbed)
per kg berat badan per hari (mg/kg/hari).
• Respon atau efek nonkarsinogenik, yang
disebut juga efek sistemik, yang ditimbulkan
oleh dosis risk agent tersebut dapat :
– tidak teramati yang sifatnya sementara
– kerusakan organ yang menetap
– kelainan fungsional yang kronik
– kematian.
• Dosis yang digunakan untuk menetapkan RfD
adalah :
– NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
– LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level).
• NOAEL adalah dosis tertinggi suatu zat pada studi
toksisitas kronik atau subkronik yang secara
statistik atau biologis tidak menunjukkan efek
merugikan pada hewan uji atau pada manusia
• LOAEL berarti dosis terendah yang (masih)
menimbulkan efek.
• Secara numerik NOAEL selalu lebih rendah
daripada LOAEL (enHealth 2002; WHO 1990).
RfD atau RfC diturunkan dari NOAEL atau
LOAEL menurut Persamaan
• UF adalah uncertainty factor (faktor ketidakpastian) dgn :
– UF1 = 10 untuk variasi sensitivitas dalam populasi manusia (10H,
human)
– UF2 = 10 untuk ekstrapolasi dari hewan ke manusia (10A, animal)
– UF3 = 10 jika NOAEL diturunkan dari uji subkronik, bukan kronik
– UF3 = 10 bila menggunakan LOAEL bukan NOAEL
– MF adalah modifying factor bernilai 1 s/d 10 untuk mengakomodasi
kekurangan atau kelemahan studi yang tidak tertampung UF.
• Penentuan nilai UF dan MF tidak lepas dari subyektivitas. Untuk
menghindari subyektivitas, tahun 2004 telah diajukan model dosis-
respon baru dengan memecah UF menjadi :
– ADUF (= 100,4 atau 2,5)
– AKUF (= 100,6 atau 4,0)
– HDUF (=100,5 atau 3,2)
– HKUF (=100,5 atau 3,2)
 EFEK KARSINOGENIK

• Dalam efek karsinogenik tdk dikenal nilai ambang

batas, hanya ‘acceptable levels’ (konsentrasi yg
dpt diterima)
• Pendekatan hubungan dosis-respon pada efek
karsinogenik berbeda dgn efek non karsinogenik
• Utk memudahkan perbandingan, dosis biasanya
dinyatakan sebagai dosis yg diberikan harian per
unit dari berat badan (mg/kgBB.hari)
• Hubungan dosis-respon utk efek karsinogenik
dinyatakan sebagai insiden kanker seumur hidup,
 EFEK KARSINOGENIK

• Perhitungan risiko karsinogenik menggunakan carcinogen

potency factor (CPF)
• CPF adalah nilai slope (kemiringan) dari kurva dosis-respon
pd pajanan sangat rendah dan dikenal sebagai slope factor
(SF).
• Slope atau SF adalah nilai potensi kanker utk bahan toksik,
dihitung berdasarkan 95% di atas batas kepercayaan kurva
dosis respon kanker dan dinyatakan sebagai kebalikan dari
dosis harian [(mg/kgBB.hari)-1].
• Perhitungan besarnya risiko kanker dari sebuah pajanan
bhn toksik adalah besarnya dosis yg di-intake [konversi
dosis (mg/kgBB.hari)] dan mengalikannya dengan SF seperti
contoh berikut
 EFEK KARSINOGENIK

Contoh : Penggunaan SF
Berapa jml maksimal dari kasus excess lifetime cancer yg diharapkan dari
populasi 100,000 orang dewasa dengan asupan benzene harian sebesar
0.14 mg
Jawab :
Nilai SF utk benzene : 0.029 (mg/kg.hari)-1
Asumsi BB orang dewasa 70 kg, risiko kanker seumur hidup adalah :
Risiko kanker individual = 0.14 mg/hari. 1 (0.029)
(70kg)(mg/kg.hr)
= 0.000052 atau 0.0052%
Kasus maksimal = risiko x populasi terpajan
= 0.000052 x 100.00
= 5 kasus excess lifetime cancer
• Menentukan dosis-respon suatu risk agent sangat sulit,
membutuhkan data dan informasi studi toksisitas yang asli
dan lengkap, ahli-ahli kimia, toksikologi, farmakologi,
biologi, epidemiologi dan spesialis-spesialis lain yang
berhubungan dengan toksisitas dan farma-kologi zat.
• Saat ini RfD, RfC, SF dan UCR zat-zat kimia dalam berbagai
spesi, termasuk fomulanya, telah ada dalam pangkalan data
Integrated Risk Information System dari US-EPA (IRIS 2007)
yang tersedia di http://www.epa.gov/iris dan pangkalan
data TOXNET di http://www.nlm/ yang lebih besar
daripada IRIS. Ada ratusan spesi kimia zat yang telah
dimasukkan ke dalam daftar IRIS dan sudah ditabulasi
(Louvar and Louvar 1998) sehingga bisa langsung
digunakan.
Dosis-respon kuantitatif nonkarsinogenik dan karsinogen beberapa zat toksik