TRANSDUKSI SINYAL

“Reseptor tergandeng protein g

ATAU
G-Protein-coupled reseptor (GPCR)”
O
L
E
H
Kelompok 4
Fitriya Hamid
Hardiyanti
Ihsan islami syam Indah
Fulgarini
Tranduksi sinyal
Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari
sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel
(proses penyampaian pesan)
The 3 stages of cell signaling include:
1.) Reception--> The target cell's detection of a signaling molecule coming from
outside the cell. This occurs when a chemical signal is sensed due to the binding of
a signaling molecule to a receptor protein.
2.) Transduction--> Converts the signal to a form that can bring about a cellular
response.
3.) Response--> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex:
catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific
genes
Posisi Reseptor
 Reseptor :
#Pada membran sel
#Dalam sel :
dalam sitoplasma atau
inti sel

 Reseptor di dalam sel target dan

ligand sinyal memasuki sel dan
mengaktifasi sel target.

 Molekul sinyal harus merupakan

molekul yang kecil dan hidrofobik
dan dapat berdifusi menembus
membran plasma.
Ligand atau molekul signaling dapat berupa:

1. hormon, growth factor, neuro

transmitter,feromon
2. stimulus fisik: cahaya, panas,
sentuhan
3. perubahan konsentrasi metabolit
Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat
dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar
Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta)
Tabel 1.1
 Reseptor kanal Reseptor Reseptor Reseptor inti
ion tergandeng tirosin kinase
protein G
Lokasi membran membran membran Intraseluler,nuk
leus
Efektor kanal Enzim atau enzim Transkripsi gen
kanal
coupling langsung Protein G Langsung atau Melalui DNA
tidak langsung
contoh Reseptor asetilkolin Reseptor Reseptor growth Reseptor steroid,
nikotinik,reseptor dopamin,reseptor factor,reseptor reseptor
GABA,reseptor asetilkolin sitokin,reseptor estrogen,reseptor
glutamat, muskarinik,reseptor insulin PPARy
adrenergik,reseptor
dopamin
 Second messenger
 Second messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi
intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons
terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan memicu proses-proses yang
akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance
fifth Edition)
Contohnya :
 1. cAMP (Cyclic AMP)      : mengaktifkan protein kinase A
 2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum
endoplasma
 3. DAG (Diasil gliserol)    : mengaktifkan protein kinase C
 4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis
 5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme glukosa
 6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi gen
Reseptor yang mengikat “GTP-binding
Protein” (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein

Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion

Perubahan konsentrasi Perubahan permeabilitas

mediator intraseluler ion pada membran plasma
Reseptor Tergandeng Protein G
 Reseptor tergandeng protein
G,disebut juga reseptor
metabotropik,merupakan famili
terbesar dari reseptor membran sel.

 Reseptor ini menjadi mediator dari

respon seluler berbagai molekul,
seperti:hormon,neutransmitter,
mediator lokal,dll.

 Reseptor ini merupakan 1 rantai

polipeptida tunggal,yang keluar
masuk menembus membran sel
sampai 7 kali,sehingga dikatakan
memiliki 7 transmembran
Kelompok protein G
protein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang
berbeda yaitu:  ,β dan 
Gs :
 Subunit G mengaktivasi adenilil Sununit Gβ
siklase dapat
Gq : mengaktivasi
 Subunit G mengaktivasi PLCβ  PLCβ
Gi :  Saluran ion K+

 Subunit G menginhibisi adenilil  Adenilil siklase

siklase  PI3 kinase

G12/13 :
 Aktivasi subunit G menyebabkan
proliferasi sel
10
Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR,
yaitu
1).Jalur Adenilat Siklase.
Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs
(stimulasi) dan Gi (inhibisi). Yang distimulasi dan
diinhibisi enzim adenilat siklase yang berperan dalam
mengubah ATP menjadi cAMP .Dalam keadaan inaktif,
reseptor ini mengikat GDP, sedangkan dalam keadaan aktif
mengikat GTP.

Gs
ligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan
konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit
alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan
adenilat siklase --> cAMP naik
cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang pertama adalah
mengaktifkan PKA (protein kinase A) yang akan
meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi
gen.
Gi
Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase
sehingga cAMP menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan
gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, yang akan
terbuka dan menyebabkan hiperpolarisasi. 
 Yang terkait dengan jalur ini
adalah Gq. Mekanismenya
sampai subunit alfa terdisosiasi
2). Jalur Fosfolipase sama dengan 2 protein G
lainnya. Selanjutnya subunit alfa
akan mengaktifkan fosfolipase
yang mengubah PIP2 (fosfatidil
inositol difosfat) menjadi IP3
(inositol trifosfat) dan DAG
(diasilgliserol).

IP3 akan berikatan dengan

reseptornya di RE sehingga
membuka kanal Ca, Ca masuk
ke sitoplasma. Sedangkan DAG
akan berinteraksi dengan Ca
tersebut dan mengaktifkan PKC
yang memicu transduksi sinyal
selanjutnya. DAG juga dapat
diubah menjadi asam arakidonat.
Efek yang khas dari aktivasi Gq
ini adalah peningkatan kontraksi,
karena berkaitan dengan
peningkatan Ca intraselular.
4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC
1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik
# Reseptor ini pertama kali dikenal karena
kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini
terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan
mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun
sistim saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis.
#Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya
tergandeng dengan protein G,yaitu:reseptor
M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng
dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan
protein Gi dan dengan suatu kanal ion
Model koligernik sinaps.Terdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di
mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati
bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai
hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan
mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena
organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan
untk sintesis (Nestler,et al,2001)
Aktivitas reseptor ini pada saraf perifer menyebabkan
berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi
pembuluh darah,kontriksi saluran
pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat
dan lakrimasi,dan konstriksi pada otot spinkter bola
mata dan otot siliar mata.

Respon yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik

oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada
subtipe reseptor dan lokasinya.
Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan
respon seluler reseptor muskarinik
Reseptor Asetilkolin Muskarinik
M1 M2 M3 M4 M5
Distribusi Cortex Jantung,CNS, Kelenjar Neostriatum Substantia
hippocampus otot polos esokrin,salur (otak) nigra
,ganglia an cerna,otot (otak),mata
simpatik polos,otak,m
ata
G protein Gq Gi Gq Gi Gq
terikat
Respon Aktivasi PLC Inhibsi Aktivasi PLC Inhibsi Aktivasi PLC
intraselular adenilat adenilat
siklase siklase
Contoh Berperan Mengatur Mengatur Mengatur Mengatur
peranan dalam fungsi denyut morilitas analgesia,me pelepasan
dalam sistem kognitif dan jantung,suhu GI,sekresi ngatur dopamin;reg
biologis memori,stim tubuh,kontro kelenjar pelepasan ulasi dilatasi
ulasi sekresi l dopamin pembuluh
asam gerakan,anal darah otak.
lambung gesia
 Selain obat-obat yang bersifat selektif pada
subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt
antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang
bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin,
dan benztropin.
Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan
dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada
mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan
secara klinis karena blokade pada reseptor M1
berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif.
Atropin digunakan untuk menghasilkan efek
midriasis mata, sedangkan benztropin banyak
digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.
2. Reseptor Adrenergik
Reseptor adrenergik merupakan reseptor yang
memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi
pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi
saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi
perifer.selama kondisi normal,reseptor adrenergik
berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam
tubuh.reseptor ini merupakan reseptor bagi
neurotransmitter golongan katekolamin yaitu
adrenalin/epinefrin dan
noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama
menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan
norepinefrin menstimulasi terutama reseptor a
adrenergik
Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang
diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari
prekursornya tirosin dengan bantuan beberapa enzim yaitu
tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B
hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi
target aksi obat adalah:
1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat seperti
kafein,nikotin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi
TH,sehingga meningkatkan aktivasinya
2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak
yang bereaksi sebagai inhibitor MAO .contoh:tranilsipromin
3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim
COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin
sehingga meningkatkan kadar
neutransmiter.contoh:tolcapon dan entacapon yang
digunakan untuk penyakit parkinson
Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obat-obatnya
baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi dari Rang,et
al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan
noradrenalin(NA)dengan menghambat degradasinya NA.reserpin
menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi
jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat sintesis NA
dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja
menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke
pascasinaptik,seperti antidepresan trisiklik
Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta
aksi farmakologinya
Agonis Aksi Farmakologi Antagonis Aksi
Farmakologi
1 Efedrin,pseudoefedri Vasokontriksi perifer,sbg prazosin Mengurangi
n,fenilefrin dekongestan nasal vasokontriksi,se
bagai
antihipertensi

2 klonidin Menghambat pelepasan yohimbin Vasodilatasi

norepinefrin,antihiperten perifer,untuk
si sentral mengatasi
gangguan ereksi
pada pria

Β1 Norepinefrin,xamote Vasokontriksi,untuk Propanolol,aten Vasodilatasi,seb

rol,denopamin mengatasi syok olol,alprenolol,la agai
betolol antihipertensi

Β2 Salbutamol,salmeter Bronkorelaksasi,mengha -- --
ol,formoterol,terbuta mbat pelepasan histamin
lin dari sel mast

β3 oktopamin Lipolisis sel -- --

adiposit,untuk
mengontrol berat badan
 Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi
signal,dan respon seluler reseptor adrenergik

1 2 β1 β2 β3

Distribusi Otot polos pd Ujung saraf Terutama pada Otot polos pada Jaringan adiposit
berbgai pembuluh jantung,ujung berbagai
organ,LIVER,kelenj darah,Ginjal,Otak saraf,kelenjar saliva organ,Liver,Mast
ar Saliva cells,Otot rangka
G-Protein coupled Gq Gi Gs Gs Gs,Gi

Urutan kekuatan Epinefrin=norepinef Epinefrin=norepinef Epinefrin> Epinefrin> Epinefrin=norepinef

rin rin norepinefrin norepinefrin rin

Transduksi sinyal Tergandeng pada Menghambat Mengaktivasi Mengaktivasi Mengaktivasi

hidrolisis inositol adenylate adenylate adenylate adenylate
lipid,mengaktivasi cyclase,mengaktivas cyclase,aktivasi PKA cyclase,aktivasi PKA cyclase,aktivasi
PKC i kanal aktivasi kanal Ca++ PKA;menghambat
K,menghambat adenylate cyclase
kanal Ca++

Respon seluler -Eksitabilitas vasokontriksi -meningkatkan -bronkorelaksasi Metabolisme

neuron kekuatan dan -vasodilatasi energi,thermogenes
-vasokontriksi kecepatan denyut -tremor is
-bronkokontriksi jantung -glycogenolysis
glycogenolysis -lipolysis -penghambatan
pelepasan histamin
 3. Reseptor Dopamin
Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia,
dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas
lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin.

Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin
tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan
antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,dan klozapin,berikatan lebih kuat
dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah
penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan
pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena
hiperaktivas dopamin pada jalur mesolimbik di otak.

Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis

reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor
dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit
parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan
ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf
dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya
adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya
Reseptor Dopamin
Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi
signal,dan respon seluler reseptor dopamin (Missale,et
al.,1998)
Keluarga reseptor D1 Keluarga reseptor D2

D1 D5 D2 D3 D4
Distribusi Cortex,sistim Basal Cortex,sistim Sistim limbic,basal Sistim limbic,basal
limbic,ganglial ganglia,hipotalamus limbic,ganglial gangla gangla
basal,hipotalamus basal,glandula
pituitari
Protein G Gs Gs Gi Gi Gi
Tranduksi signal Aktivasi adenilat Aktivasi adenilat Penghambat Penghambat Penghambat
siklat siklat adenilat siklat adenilat siklat adenilat siklat

Agonis Apomorfin Apomorfin Apomorfin,bromokr Apomorfin,bromokr Apomorfin,bromokr

bromokriptin bromokriptin iptin,dopamin iptin,dopamin iptin,dopamin
dopamin SKF-38393 dopamin SKF-38393

Antagonis Klorpromazin Klorpromazin Klorpromazin Klorpromazin Klorpromazin

haloperidol klozapin haloperidol haloperidol haloperidol haloperidol
SCH-23890 klozapin SCH- klozapin SCH- klozapin SCH- klozapin SCH-
spiperone 23890 spiperone 23890 spiperone 23890 spiperone 23890 spiperone

Peran annya dalam Terlibat dalam mual Mungkin mirip D1 Terlibat dalam Mungkin mirip D2 Mungkin mirip D2
sistim biologis dan muntah penyakit
parkinson,skizopre
nia,hiperprolaktine
mia,mual dan
muntah
3. Reseptor Angiotensin
Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal
dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah
menjadi angiotensin 1 dengan katalisis
rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi
angitensin II dengaN katalisis oleh enzim
ACE(Angiotensin-converting Enzyme).Angiotensin II
akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai
proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan
darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam
patofisiologi berbagai penyakit
seperti:hipertensi,hipetrofi jantung,gagal jantung,dan
penyakit netropati diabetik.
Skema reseptor angiotensin AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1
tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur
fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996
Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa reseptor ini
terikat pada protein Gq yang mengaktivasi sistem
fosfolipase. Pada reseptor terdapat 2 daerah dimana
angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan.
Antagonis ini dapat berinteraksi dengan asam amino
pada domain transmembran,yang dapat mencegah
angiotensin II untuk berikatan pada

reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini

menyebabkan signal tranduksi terhenti dan
meniadakan efek-efek angiotensin seperti
vasokontriksi,sekresi aldosteron,retensi Na,dll
Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi
PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2
menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan
Ca dari retikulum endoplasmik. DAG dan Ca akan
mengaktivasi enzim,termasuk PKC dan calcium-
calmodulin protein kinases.

Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh

protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang
terkait.obat yang bekerja sebagai antagonis reseptor
angiotensin II adalah golongan sartan
seperti:candesartan,losartan,ibesartan dll
TERIMA KASIH