MENCARIAN / MENETAPKAN SENYAWA PENUNTUN

Senyawa penuntun (lead compound, parent compound) adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas
biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang
terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh – tumbuhan.
1. Penapisan acak senyawa produk alam
Senyawa produk alam pada umumnya dilakukan dengan penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi
dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan system uji biologis
dengan metode yang sesuai ( in silico, in vitro, dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.
Contoh : penemuan antikoagulan dikumarol, penemuan morfin dari papaver somniferum, penemuan asam
6- aminopenisilanat dari jamur penicillum chrysogenum.
2. Penemuan obat secara kebetulan
• Cahn dan Hepp (1886) -> asetanilid -> efek antipiretik
• Fleming (1929) -> benzil penisilin -> efek antibakteri
• Fox (1952) -> iproniazid -> efek antidepresi
• Sprague dan Beyer (1958) –> klorotiazid -> Diuretik
Efek samping senyawa :
• Reserpin : obat anti hipertensi
• Pargilin : obat anti depresi dan mempunyai aktivitas hipotensif
• Alopurinol : pengobatan leukimia dan urikosurik (antigout)
3. Uji metabolit obat
Obat yang baru menimbulkan aktivitas seetelah mengalami proses metabolism. Hasil
metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebgai obat atau dijadikan
senyawa penuntun.
Contoh : prontosil rubrum direduksi menjadi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai
antibakteri.
4. Studi biomolekul dan endokrinologi
Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusi dan
mamalia merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematis senyawa
bioaktif yang dapat dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
• Antibiotika mitomisin C sebagai antikanker dengan menghambat sintesis DNA melalui
reaksi alkilasi
• Doksorubisin sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi
DNA, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada doble helix DNA
• Lapatinib sebagai antikanker dengan menghambat protein kinase HER 2 dan EGFR
terutama untuk kanker payudara yang over expression protein tersebut.
5. Studi perbandingan Biokimia
Dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antar spesies.
Contoh :
• Turunan penisilin yang mengkatalisis sintesis peptidoglikan, mukopolipeptida yang
diperlukan untuk pembentukan dinding sel bakteri dan hal tersebut tidak terjadi pada
hewan atau manusia.
• Turunan sulfonamida menghambat secara bersaing dengan asam p-aminobenzoate
pada proses pembentukan asam folat yang berperan penting pada pertumbuhan sel
bakteri. Proses ini tidak terjadi pada pertumbuhan sel manusia.
6. Analisis mekanisme aksi senyawa multipotent
Senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau
lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan
berbeda pula tipe reseptornya.
Contoh : aktivitas α dan β adrenergic turunan katekolamin, subtitusi
gugus yang terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan
yang bermakna dengan aktivitas αdan β adrenergic
7. Efek samping obat
Efek samping obat dikembangkan menjadi senyawa penuntun dengan
efek yang diinginkan dan berguna secara terapeutik.
Contoh : antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat,
seperti prometazin dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan
obat menjadi senyawa tranquilizer yang poten seperti klorpromazin.
8. Uji hasil antara proses sintesis obat
Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk
yang terjadi pada reaksi sintesis
A + B -> C (senyawa antara) -> D (produk akhir)
Contoh : pada sintesis sulfametizol ditemukan senyawa turunan
tiosemikarbazon yaitu isoniazid berkhasiat sebagai antituberculosis.
9. Merancang struktur kimia baru dan penapisan aktivitas biologis
Melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian dilakukan
penapisan aktivitas biologis secara acak dengan harapan beberapa
diantaranya menunjukkan aktivitas yang berguna. Kemudian
dikembangkan menjadi senyawa penuntun dan dirancang tipe molekul
baru. Cara ini bersifat trial and error.
 Pengembangan senyawa penuntun
1. Pengembangan substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman dan efek
samping minimal
Contoh :
• Amfetamin menjadi metamfetamin berkhasiat sebagai perangsang sistem saraf pusat tiga kali lebih poten
• Mepiridin menjadi trimeperidin dan fentanyl berkhasiat analgesic narkotik
• Asam asetilsalisilat mempunyai efek samping iritasi lambung, menjadi turunan yang tidak mengiritasi
lambung seperti diflunisal dan karbetilsalisilat.
2. Pengubahan spektrum aktivitas
• Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis spesifik
• Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas kedalam molekul yang berbeda sehingga
didapatkan senyawa dengan spektrum baru
• Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
• Memperluas spektrum aktivitas
• Memperkecil efek samping obat
• Selektif thd spesies atau organ tertentu
3. Modulasi farmakokinetik
Mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan
modifikasi molekul
Dengan cara :
• Modulasi hubungan dosis-efek
• Modulasi hubungan waktu-kadar
• Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen