Prof. Dr.

Siswandono

SIFAT-SIFAT MOLEKUL OBAT OH

H H

HO
 Fasa-fasa penting dalam kerja obat
Pabrikasi
(formulasi, dosis)

- Fasa farmasetik
Bentuk sediaan
per oral, rektal
Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Absorpsi
(ketersediaan hayati)

per i.m. Peredaran darah per i.v.

- Fasa farmakokinetik (ADME) - Fasa farmakodinamik
Jaringan Obat bebas Reseptor Respons biologis
(Depo)

Toksisitas
Protein plasma bioaktivasi

bioinaktivasi
Ekskresi Metabolisme
 Proses absorpsi dan distribusi obat
Penyerapan Distribusi

m.b. m.b. m.b.

O O O O + R (OR) Respons biologis

+ + +

P P P
Respons toksik

(OP) (OP) (OP)

Cairan Cairan Cairan

intravaskular interstisial interseluler

Keterangan:
m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor, (OR) = kompleks obat-reseptor
dan (OP) = kompleks obat-protein.
 Interaksi Obat-Reseptor
Toksisitas

R O R
O Respons Biologis

Aktivitas
Obat Reseptor Kompleks Obat-Reseptor
membran biologis

Molekul calon obat Calon target obat

- mempunyai gugus farmakofor
O'
- berat molekul rendah
- tidak terlalu lipofilik
- tidak terlalu hidrofilik
- makromolekul protein
R'
- mampu memicu timbulnya
respons biologis
- tidak menyebabkan toksisitas
Interaksi Obat-Reseptor

farmakofor
ikatan ionik
O H3N

ikatan hidrogen R
O OH O

transfer muatan Cincin

benzena
ikatan van der Waals/
hidrofobik
Cincin
benzena

Obat Reseptor
 Molekul Obat
Polar, asam, bentuk molekul
Basa,polar Pendorong/Pendonasi elektron

O OH
CH3
H
Gugus N CH3
farmakofor Gugus pembawa
Non polar
Non polar
Asam mefenamat CH3
OH
Jarak antar CH3
CH3 OH
CH3
gugus
H
HO
H H

HO HO CH3
Isomer OH

Estradiol trans-Dietilstilbestrol cis-Dietilstilbestrol

Sifat Kimia Fisika Obat

 Asam/Basa
 Polar/Nonpolar; Bentuk molekul/Ion
 Lipofilik (Hidrofobik)/Hidrofilik
 Elektronik (Gugus: Penarik/Pendorong
elektron; Activator/Deaktivator;
Resonansi/Induksi; dll.)
 Sterik (Halangan ruang/Haptofor; Isomer,
Konformer, Mesomer, Tautomer, Jarak antar
atom dll.)
 Gugus farmakofor, metabofor, toksikofor.
Asam/Basa dan pKa
 Polar (Hidrofil)/Nonpolar (Lipofil)

Senyawa hidrofilik Senyawa lipofilik

Sifat Gugus
  Kuat
  -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR,
    -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2,
-OS2O2H
Ikatan takjenuh &
percabangan -CCH, -CH=CH2, -CH(CH3)-CH3
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon
polisiklik
Contoh pengaruh lipofilitas: SAR of homolog
4-Alkylresorcinol vs Bacillus typhosus

R Phenol
Structure Coefficient
Resorcinol (R=H) 0,4
OH n-propyl 5
n-butyl 22
iso-butyl 15
n-amyl 33
4
iso-amyl 24
OH n-hexyl 51
iso-hexyl 27
R n-heptyl 30
n-octyl 0
 SAR of homolog 4-Alkylresorcinol
vs Bacillus typhosus

60

50

40

Phenol
30
Coefficient

20

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Number of C atom in side chain

Elektronegativitas Atom dan Kepolaran
Keasaman, Ukuran molekul dan
Elektronegativitas
Contoh:

Amin primer  Amida

OH
OH

-
HN O
NH2 Asam
Basa +
CH3
 Bentuk molekul/Ion
Asam lemah Basa lemah
100

% Bentuk
Molekul
50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH

Bentuk mol. obat  mudah larut dalam lemak  mudah

menembus membran biologis  jumlah yang berinteraksi
dengan reseptor besar  aktivitas biologis besar pula
 Contoh:

Indometazin Efedrin
Persen terionkan

Cl

OH
N
H
CH3 CH H N
H3C C CH3
O
OH
H2C CH3
C
pH
O

Hubungan perubahan pH dengan persen tak terionkan senyawa yang bersifat asam
lemah (indometazin) dan basa lemah (efedrin)
 Contoh: Turunan Barbiturat
O OH O-
H H H

H2C NH tautomeri H2C N OH- H2C N

5 1
H3C H3C H3C
+
O N O HO N OH H -
O N O-
H

5-Etilbarbiturat (Keto) 5-Etilbarbiturat (Enol) 5-Etilbarbiturat (Ion)

Inactive
O OH O-
H3C CH2 H3C CH2 H3C CH2

H2C NH tautomeri H2C N OH- H2C N

5 1
H3C H3C H3C
+
O N O O N OH H O N O-
H H

5,5'-Dietilbarbiturat (Keto) 5,5'-Dietilbarbiturat (Enol) 5,5'-Dietilbarbiturat (Ion)

Active as CNS depressant

Elektronik

 Gugus: Penarik (Withdrawing)/Pendorong

(Donating) elektron;

 Gugus: Activator/Deaktivator;

 Efek Resonansi/Induksi.
Gugus Penarik & Pendorong Elektron

 Gugus penarik elektron (Electron

withdrawing): NO2, CN, COCH3, COOH,
COOCH3, CHO, CF3, CCl3, CBr3, F, Cl, Br, I,

 Gugus pendorong/pendonasi elektron

(Electron donating): NH2, NHR, NR2, OH, SH,
OCH3, CH3 , CH2R, CHR2, CR3,
Pengaruh gugus penarik dan
pendorong (pendonasi) elektron

Pendonasi elektron Penarik elektron

Gugus Activator
Gugus Deaktivator
 Efek Induksi Gugus

Efek Gugus
-I N+H3, N+R3, NO2, CN, COOH, COOR, CHO, COR, F, Cl, Br, I,

OH, OR, OCH3, SH, SR, CH=CH2, CR=CR2, CCH

+I CH3, CH2R, CHR2, CR3, COO -

Efek –I : F > Cl > Br > I > OCH3 > C6H5

Efek +I : CH3 < CH2CH3 < CH(CH3)2 < CH2CH2CH3 < C (CH3)3
Efek Resonansi/Konjugasi Gugus

Efek Gugus
-R, -I NO2, CN, COOH, COOR, CHO, COR, CONH2,
SO2R, CF3
+R, +I O -, S -, CH3, CR3
+R, -I F, Cl, Br, I, OH, OR, OCOR, OCH3, SH, SR, NH2,
NR2, NHCOR
Contoh:
An electron withdrawing nitro group will affect the
basicity of an aromatic amine more significantly if it is in
the para position rather than the meta position.

Activity 

Active
Nukleofilik
 Mechanism of action of Penicillins
D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala
..NH2 Transpeptidase NH
+ D-Ala

D-Ala D-Ala D-Ala

Bacterial cell ..NH2 ..
NH2
Peptidoglycan

Transpeptidase to catalysis a biosynthesis of peptidoglycan of cell membrane

S CH3 S CH3
R CONH R CONH
CH3 CH3
+ C N O C N
-O COOH
H COOH
.. Covalent Bond
Nu O O

Transpeptidase Transpeptidase

Nucleofil attack from OH/NH2 amino acid enzyme to C carbonyl group -lactam ring
Sterik

 Halangan ruang, Haptofor;

 Isomer, Konformer, Tautomer;

 Jarak antar atom.

Halangan ruang gugus

metil etil isopropil isobutil

Halangan ruang pada Interaksi Obat-
Reseptor

steric
CH3
RES O RES O hindrance
H-Bond
H H H
O O O

DRUG DRUG

Active Activity

O = pharmacophore
Contoh:
H
Ikatan H (+)
O HO NH2

OH O R

O
Asam salisilat Asam amino reseptor
Efek analgesik (+)

H3C O
C Efek halangan ruang gugus asetil (+)

O HO NH2
Ikatan H (+) <

OH
O R

O
Asetosal Asam amino reseptor
Efek analgesik <
Efek Haptofor

H3C H

N CH3

H2C CH2

O
haptofor farmakofor

Gugus haptofor: gugus besar

yang membantu/memperkuat
ikatan obat-reseptor.

Difenhidramin
Isomer Cys-Trans

A A A C
C == C C == C
B C B A
X

X
A' A' A' A'
R e s e pt o r C' B' R e s e p t o r C'
B'

Gugus B dan C dalam bentuk Gugus B dan C dalam bentuk

isomer cis, interaksi serasi isomer trans, interaksi kurang serasi
 Contoh:

Estrogen Estrogen non steroid CH3

o
OH 14,5 A
14,5 Ao
CH3
CH3 OH
CH3
H
HO
H H

HO HO CH3
OH

Estradiol trans-Dietilstilbestrol cis-Dietilstilbestrol

Aktivitas 14 x isomer cis

 Konformer
Asetilkolin
CH3
H3C O CH3
O CH3 N+
H2 CH3 CH3
+
C N O CH2
H3C O C CH3 C
H2 H2

Bentuk konformasi memanjang (transoid) Bentuk konformasi tertutup (cisoid)

Dapat berinteraksi dengan reseptor Dapat berinteraksi dengan

muskarinik dari saraf post reseptor nikotinik dari ganglia
ganglionik parasimpatik dan penghubung saraf otot.
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase
Isomer Optik
(+ ) (-)
D D
Contoh:
A C Isomer Optik log P ( + ) = log P ( - )
C A
B B

membran biologis

D
D

A C
B C A
B

X X X

A' B' C' Reseptor A' C'

B'

Interaksi serasi Interaksi tidak serasi

aktivitas lebih besar aktivitas kecil
Contoh:
Cincin aromatik N Kationik Cincin aromatik N Kationik
H CH3
HO H HO H CH3
+ H
C N
C N+
H
HO C H
H HO C
H H
OH
OH
H

tempat tempat
daerah datar anionik daerah datar anionik
Reseptor
tempat hidroksil tempat hidroksil
tidak diduduki

(-)-Epinefrin (+)-Epinefrin
interaksi serasi, lebih aktif interaksi kurang serasi, kurang aktif
Tautomer

O OH O OH
C NH C N C CH2 C CH

Laktam Laktim Keto Enol

 Contoh:
O OH O
H
tautomeri OH H3C N
NH H3C N
H3C H
O N O HO N OH O N O
H
5-Etilbarbiturat Ion 5-Etilbarbiturat

O O O
H3C H 3C H 3C
OH
tautomeri N
NH N
H H 3C
H3C H 3C
O N O HO N OH O N O
H
5,5-Dietilbarbiturat Ion 5,5-Dietilbarbiturat
Jarak antar atom
Rangkaian asam-asam amino protein/reseptor
R H O
H
C N
N C N
H
H O R H

3,61Ao

"Jarak identitas"
 Contoh:
CH3
O 7,2 Ao CH3 CH3
CH3 H3 C N
N N CH3
H2N O CH3 H3 C
CH3 14,5 Ao
Karbakol Dekametonium
Parasimpatomimetik (2 x 3,61Ao) Kurare (4 x 3,61Ao)

14,5 Ao
14,5 A o OH
CH3 CH3 OH

H H
HO CH3
HO

Estradiol trans-Dietilstilbestrol

Hormon estrogen (4 x 3,61Ao)

 Gugus farmakofor, metabofor, toksikofor
farmakofor farmakofor

R R
toksikofor O R O
O

metabofor

toksikofor = toksikofor =
metabofor metabofor =
farmakofor

farmakofor

O R O R

molekul pembawa
Pergantian bioisosterik
farmakofor
Farmakofor

no interaction
H-Bond
RES O RES O X CH3
H
farmakofor O
O
O
C O
DRUG

Active DRUG Inactive

H = pharmacophore
Contoh:
OH

Ikatan H (+) OH
O
H O

O NH2
farmakofor
R
Asam salisilat
Efek analgesik (+) Asam amino reseptor

OH
Ikatan H (-) OH

O O
CH3
NH2
O R

Metil salisilat Asam amino reseptor

Efek analgesik (-)
 O
farmakofor H H
O O O O
H3 C O O

OH NH2 OCH3

farmakofor
Acetosal Salicylanilide Methylsalicylic acid
active active inactive
COX-2
receptor CH3
hydrolisis

CH3 Cl
Analgesic
effect H H H
O O N O N
H2
Cl C OH
OH OH

Salicylic acid Mefenamic Acid Diclofenac

active activity > activity >>
 Analgesic effect Hepatic necrosis
Canabinoid Prostaglandin H2 synthetase Covalent binding to hepatic
receptor - Cyclooxygenase site (COX) liver cell structure
- Peroxidase site (POX)
Pathway when 70%
of liver glutathion biotoksifikasi
farmakofor is depleted
O metabofor O O

H H
NH2 H3C N H3C N H3C N

deacetylated CYP 400 - H2O

+

toksikofor
OH O O O
H H
metabofor N-Acetylimidoquinone
p-Aminophenol Paracetamol

Normal dose Glutathion

metabolisme
children adult
O
O O
H
H H H3C N
H3C N H 3C N

bioinaktifasi
SG
- O
OSO3O OGlucuronide H
O-Sulfate conjugate O-Glucuronide conjugate Glutathione conjugate