04/01/2019

Dialisis
Proses pemisahan berdasarkan perbedaan
laju antara solut dan solven melewati
DIFUSI Proses transfer massa molekul zat , berkaitan membran mikropori.
dengan perbedaan konsentrasi.
Osmosis Proses yang berhubungan dengan
dialisis.
Sekarang didefinisikan dengan hanya
solven yang berpindah. Solven
menembus membran semi permeabel
untuk mengencerkan larutan.
Ultrafiltrasi
(b) Membran (c) Membran
(a) Membran Proses untuk memisahkan partikel
dari bahan selulose.
homogen tanpa pori koloid dan molekul besar dengan
padat dengan
pori-pori lurus 1
menggunakan suatu membran. 2

DIFUSI PADA KONDISI TUNAK (STEADY-

STATE DIFFUSION) HUKUM FICK KEDUA
HUKUM FICK PERTAMA

J:flux, aliran, g cm-2sek-1 ; M: massa, g; S: satuan luas

penampang barier, cm2; t: waktu, sekon; D: koefisien
Gbr.Sel difusi. Kompartemen
difusi, cm2/sek; C: konsentrasi, g/cm3; x: jarak pergerakan donor mengandung difusan Gbr. Perbedaan konsentrasi
dengan konsentrasi C difusan ke seberang
tegak lurus pada permukaan barier, cm; diafragma sel difusi.
3

1
 04/01/2019

KONDISI TUNAK
Perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam
Hk Fick I : flux merupakan aliran dengan kondisi tunak
daerah tertentu berbanding lurus dengan (steady state)
perubahan dalam gradien (perbedaan) konsen-
trasi pada titik itu di dalam sistem tersebut.
Hk. Fick II : Perubahan konsentrasi difusan terhadap
waktu pada setiap jarak x , menunjukkan kondisi tidak
tunak.

Keadaan kondisi tunak untuk Hk Fick II dapat dilukiskan:

5 6

Pada saat tertentu konsentrasi difusan dalam larutan bilik

kiri dan bilik kanan terhadap waktu akan tetap (konstan):
laju perubahan konsentrasi dC/dt= 0

7 8

2
 04/01/2019

Difusi Multilapis:

Gbr. Difusi obat pada permukaan kulit melalui lapisan

lipid, h1 lapisan hidro, h2 dan ke lapisan yang lebih
dalam dari dermis. Kurva konsentrasi terhadap jarak
mengalami perubahan tajam pada dua batas karena
kedua koefisien partisi memiliki nilai yg berbeda 9 10

Kontrol Membran dan Kontrol Lapisan Difusi

Pada keadaan sink (C5 = 0) dan C1 konstan 

Aliran kondisi tunak (steady state)

Dm dan Da : difusivitas membran dan solven air; hm tebal

membran, ha tebal lapisan difusi air.
11
Aliran J melalui tiga lapis: J = P(C1 – C5) 12

3
 04/01/2019

Hipotesis Partisi pH:

Absorpsi Obat dalam Saluran Cerna
Obat diabsorpsi dari saluran cerna secara difusi pasif
Persamaan Henderson-Hasselbalch:
tergantung dari fraksi tak terdisosiasi pada pH usus.

13 14

Penetrasi perkutan, menyangkut: Faktor berpengaruh pada penetrasi:

Absorpsi a) Disolusi obat dalam pembawa
a) Konsentrasi solut, Cs
Perkutan b) Difusi solut dari pembawa ke permukaan kulit
b) Koefisien partisi K antara kulit dan pembawa (vehicle)
c) Penetrasi obat melewati lapis kulit (stratum
corneum) c) Koefisien difusi, barier pembawa Dv, dan barier kulit Ds

Untuk diflorason asetat dalam propilenglikol-air, dan dalam

Gbr. Struktur kulit yang
polioksipropilen 15 stearil eter – minyak mineral , kulit
terlibat dalam penyerapan
perkutan. Ketebalan lapisan merupakan barier pembatas laju.
tidak tertarik pada skala.
Kunci penetrasi ke tempat
perkutan: A, transelular; B,
difusi melalui saluran antar
sel; C, melalui sebaceous;
D, transfollicular; E, melalui
saluran keringat.

15 16

4
 04/01/2019

Koefisien Disfusi Senyawa Di Dalam Berbagai Media

Gbr. Pelepasan obat dari

bentuk sediaan matriks
homogen dan granular.
(a) Obat dielusi dari matriks
polimer homogen.
(b) Obat kehabisan dari matriks
heterogen atau granular.
(c) Skema matriks padat dan
batas surut sebagai obat
berdifusi dari bentuk sediaan.

17 18

1897, Noyes Whitney :

dc/dt: laju disolusi obat, K: tetapandisolusi, cs : konsentrasi jenuh
atau kelarutan maksimal, dan ct : konsentrasi pada saat t

1900 , modifikasi oleh Brunner dan

Tolloczko :

S : luas permukaan, K1 : tetapapan disolusi (berbeda dengan K asal).

1904, modifikasi Nernst dan

Brunner:

D : koefisien difusi, v : volume media disolusi, h : tebal lapisan difusi, K2 :

tetapan disolusi

Kondisi sink (ct  10% cs ) :

19 20

5
 04/01/2019

Gbr. Disolusi obat

TINJAUAN UMUM DISOLUSI
dari matriks padat,
menunjukkan
 Sebelum obat siap diabsorpsi, obat terlebih dahulu
lapisan difusi
stagnan antara harus berada dalam keadaan melarut (terdisolusi)
permukaan bentuk  Disolusi: proses zat solid memasuki pelarut untuk
sediaan dan larutan menghasilkan suatu larutan
curah. -
 Disolusi: proses suatu solid melarut
 Kecepatan disolusi: kecepatan obat mulai melarut
dari permukaan padat menjadi bentuk larutan pada
saat tablet atau sediaan padat lainnya dimasukkan ke
dalam gelas piala yang berisi air atau ke dalam
Kondisi sink (sink condition) : C<< Cs.
saluran cerna

D/h : tetapan laju disolusi (k) 21 22

TINJAUAN UMUM TINJAUAN UMUM

DISOLUSI
 Apabila tablet merupakan sistem polimer
kontinu (tidak hancur), maka matrik padat
hancur (desintegrasi) menjadi granul, dan
granul mengalami deagregasi menjadi
partikel.
 Desintegrasi, deagregasi, dan disolusi dapat
terjadi secara simultan dengan pelepasan
obat dari sistem penghantaran obat.
DISOLUSI
 Persyaratan bentuk sediaan tablet pada
mulanya adalah waktu hancur, akan tetapi
saat ini pada beberapa monografi farmakope
diganti dengan persyaratan disolusi.
 Misalnya :
Q 15 = 80%, artinya dalam 15 menit bahan
aktif obat harus sudah terdisolusi 80%,
dan bentuknya dapat berupa tablet utuh/
tidak hancur.

23 24

6
 04/01/2019

KONSEP-KONSEP TEORITIS
KEGUNAAN UJI DISOLUSI DISOLUSI
 Penentuan laju disolusi obat-obatan dari bentuk sediaan
padat pada kondisi standar, harus diperhitungkan proses
 Mengakomodasi persyaratan resmi sediaan di fisikokimia yang meliputi karakteristik pembasahan dari
farmakope bentuk sediaan padat, proses pengembangan,
 Prosedur pengendalian mutu tetap dalam praktik desintegrasi.
manufaktor obat yang baik
 Awal pengembangan zat aktif dan formulasi
 Bukti bahwa kecepatan disolusi dapat
mengendalikan kecepatan zat aktif berada dalam
saluran sistemik

25 26

ILUSTRASI SKEMA PROSES DISOLUSI SEDIAAN PADAT (Wagner, 1971)

Noyes dan Brunner dan Tolloczko,

Whitney(1897),mengusulkan merubah persamaan 1, menjadi
persamaan (1) persamaan (2)

Keterangan persamaan diatas :

• Menurut Bruner dan Tolloczko perlu menggabungkan
dC/dt : adalah kecepatan disolusi daerah permukaan S, sebagai variabel terpisah, dengan
Cs : adalah konsentrasi jenuh (maksimal) alasan kondisi konstan tidak selalu dapat diterapkan.
Ct : adalah konsentrasi pada waktu t
K : adalah konstanta disebut juga sbg konstanta disolusi
27 28

7
 04/01/2019

Persamaan Brunner dengan menggunakan

hukum Ficks, (Persamaan 3) KONDISI SINK
 Kondisi sink berdasarkan fakta yang telah lama diketahui bahwa
 Nerst (1904) : “Film model theory” (teori model lapisan). kondisi obat pada kedua sisi lapisan epitel dari dinding usus
 Tahap pertama berjalan dgn segera, sedangkan tahap kedua mendekati seimbang dalam waktu singkat.
berjalan lambat, dan karenanya merupakan langkah yang  Saluran gastrointestinal bertindak sebagai “natural sink”, yaitu
membatasi kecepatan. obat diserap dengan segera pada saat ia melarut.
 Bruner merubah persamaan di atas dengan menggunakan
 Pada kondisi in vivo tidak ada konsentrasi tambahan, sehingga
hukum Fick, dengan memasukan koefisien difusi (D),
efek perlambatan dari gradien konsentrasi pada laju disolusi,
ketebalan dari lapisan difusi yang diam (h), dan volume media
seperti pada persamaan (1) tidak terjadi.
disolusi (v).
 Partikel benda padat yang terendam dalam cairan mengalami
dua tahap berurutan:
1. Larutan dari zat pada interface yang membentuk lapisan
tipis atau film yang diam (h) sekitar partikel
2. Difusi penyebaran dari lapisan ini pada batas zat cair

29 30

Dengan mengasumsikan Cs >>

KONDISI SINK Ct, maka
 Untuk mengamati kondisi “sink in vivo”, maka pada persamaan (3) menjadi
pengujian disolusi secara “in vitro” dilakukan dengan persamaan (4).
media disolusi yg besar atau dengan cara media
disolusi dibuat konstan dgn penambahan pelarut
baru, sehingga konsentrasi dari larutan tidak pernah
mencapai lebih dari 10 –15 % dari kelarutan
maksimalnya.
 Jika parameter semacam ini dipertahankan, maka
pengujian disolusi akan dilaksanakan dibawah
kondisi sink, yaitu di bawah kondisi tanpa pengaruh
dari gradien konsentrasi. 31 32

8

Karena Cs dan D adalah konstanta
untuk zat kimia spesifik, maka dapat
digabungkan dalam K2, seperti pada
persamaan (5) menjadi K3
33
METODE UJI DISOLUSI
 Metode Basket (Tipe 1)
– diusulkan oleh Pernarowski (1968)
dan dimodifikasi menjadi metode
resmi pertama yg diadopsi oleh
USP XVIII dan NF XIII pada tahun
1971
– Keterbatasan: kecenderungan zat
bergerak menyumbat kasa basket,
sangat peka terhadap gas terlarut
dalam media disolusi, kecepatan
aliran yang kurang memadai ketika
partikel meninggalkan basket dan
mengapung dalam media, dan
kesulitan konstruksi jika
diupayakan metide yang
35
diotomatisasi
04/01/2019
Jika media disolusi dan daerah
permukaan tetap selama durasi uji
disolusi, maka persamaan (5) diatas
menjadi persamaan (6)
Pada persamaan 6 di atas memprediksi satu
laju disolusi konstan di bawah kondisi “sink”
dan mewakili proses kinetika orde nol, yaitu
dimana konsentrasi obat naik dan berbanding
lurus dengan waktu. 34
METODE UJI DISOLUSI
 Metode Dayung (Tipe 2)
– Dikembangkan oleh Poole
(1969) kemudian
dimodifikasi oleh ilmuwan di
National Center for Drug
Analysis (NCDA), FDA
– Metode ini mengatasi
keterbatasan metode
basket. Metode ini baik
untuk sistem otomatis.
36
9
 04/01/2019

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

DISOLUSI
Sifat fisikokimia
1. Kelarutan
• Kelarutan API dalam air adalah faktor utama
 Sifat fisikokimia dalam penentuan kecepatan disolusi sehingga
 Formulasi sediaan kelarutan dalam air dapat digunakan sebagai
prediksi kasar tentang kemungkinan timbulnya
 Bentuk sediaan masalah ketersediaan hayati
 Alat uji disolusi 2. bentuk kristal, bentuk hidrat solvasi dan
kompleksasi (berpengaruh pada Cs),
 Parameter uji disolusi
• Bentuk amorf menunjukkan kelarutan yang lebih
 Faktor lainnya besar dibandingkan dengan bentuk kristalin
• Bentuk polimorfisme (hidrasi, solvasi,
kompleksasi) menunjukkan karakteristik
solubilisasi atau disolusi
37 38

Sifat fisikokimia Formulasi sediaan

 Faktor formulasi yang dpt mempengaruhi laju disolusi,
3. Ukuran partikel (berpengaruh pada S), yaitu :
– Kecepatan disintegrasi (berpengaruh pada S)
Luas permukaan partikel meningkat sejalan – Interaksi obat dengan eksipien (berpengaruh pada Cs)
dengan penurunan ukuran partikel – Kekerasan (berpengaruh pada S),
sehingga kecepatan disolusi meningkat – Porositas (berpengaruh pada S)
4. kekentalan (berpengaruh pada D)  Zat pengisi, pengikat, lubrikan, disintegran, agen
penggranulasi mempengaruhi kecepatan disolusi API
5. keterbasahan (berpengaruh pada S).
 Zat tambahan hidrofilik  menunjukkan kecepatan
disolusi tinggi (meskipun API hidrofobik)
 Zat tambahan hidrofobik  menunjukkan kecepatan
disolusi rendah
39 40

10

Bentuk sediaan
 Granulasi basah meningkatkan kecepatan disolusi
API berkelarutan buruk dengan membentuk sifat
hidrofilik permukaan granul
 Ukuran granul berpengaruh kecil jika sifat granul
relatif lunak dan hancur dgn mudah/cepat, tapi
ukuran granul berpengaruh besar jika sifat granul
keras dan hancur dgn lambat
 Kecepatan disolusi menurun  peningkatan
tekanan pengempaan menyebabkan terhalangnya
pembasahan tablet karena pembentukan lapisan
penutup oleh pelincir
41
43
04/01/2019
Alat uji disolusi
 Alat pengaduk: harus berputar dengan lancar tanpa ada
goyangan dan sumbu rotasi tidak boleh terdeviasi lebih
dari 2 mm dr sumbu horizontal. Kemiringan 1,5o dapat
meningkatkan kecepatan disolusi 2-25% dgn metode 2
 Kecepatan putaran: 100 rpm dengan toleransi 4%
 Posisi dayung/basket: 2,5 cm ± 2 mm dari dasar vessel
 Sampel diambil: ± ½ dari bawah keranjang/dayung
terhadap permukaan media disolusi dan tidak boleh lebih
dekat dari 1 cm dari sisi tabung disolusi. Penyumbatan
filter saat pengambilan sampel dapat diatasi dengan
mengalirkan media disolusi dengan berlawanan arah atau
pengaliran udara pada tiap akhir interval pengambilan
42
44
11
 04/01/2019

Parameter uji disolusi

 Temperatur: 37oC (±0,5%)

 Media disolusi: dipilih untuk uji disolusi
bergantung pada kelarutan obat.
Faktor spt gas terlarut, pH media, dan
viskositas media berpengaruh pada
kecepatan disolusi

45

INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI TABEL PENERIMAAN

TAHAP
 Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing
monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif
S1
yang terlarut dari sediaan uji sesuai dengan tabel
penerimaan.
S2
 Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila
hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
 Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti
yang tertera dlm masing-masing monografi,
dinyatakan dalam persentase kadar pada etiket S3
 Angka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase
kadar pada etiket, dengan demikian mempunyai arti
yang sama dengan Q.
Jumlah Kriteria Penerimaan
yang diuji
6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama
dengan atau lebih besar dari Q dan tidak ada
satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q –
15%
12
Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah
sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak
lebih 2 unit sediaan yang lebih kecil dari Q –
15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil
dari Q - 25%.

12
 04/01/2019

Suatu granul obat seberat 0,90 g dan luas permukaannya 0,28

Grafik Profil Disolusi m2 (0,28x104 cm2) dilarutkan dalam 500 ml air pada suhu kamar.
Setelah menit pertama, 0,76 g terlarut. Jika kelarutan obat Cs
=15 mg/ml. Hitung k !

Kondisi sink:

Kondisi nonsink:

Setelah 1 menit obat terlarut,C = 760 mg/500 ml = 1,5 mg/cm3

Jika tebal lapisan difusi h pada percobaan diatas = 5x10-3 cm.

Hitung D

50

Calculate the rate of dissolution (dM/dt) of relatively Disolusi serbuk: Hukum Akar Pangkat Tiga Hixson-Crowell (1931)
hydrophobic drug particles with a surface area of 2.5 X 103 cm2
and a saturated solubility of 0.35 mg/mL at 25°C (77°F) in Gbr. Skema partikel, menunjukkan
water. The diffusion coefficient is 1.75 X l0-7 cm2/s, and the perubahan luas permukaan dan volume
sebagai larut partikel. The volume dV
thickness of the diffusion layer is 1.25 m. The concentration of dilarutkan dalam hitungan detik dt
drug in the bulk solution is 2.1 X l0-4 mg/mL diberikan oleh: ketebalan luas permukaan
x = dr x 4r2.

51 52

13
 04/01/2019

Serbuk tolbutamid berdiameter 150 m, bobot 75 mg.

Disolusi obat dilakukan dalam 1000 ml air pada 250 C
Waktu Konsent Bobot tak 
sebagai fungsi dari waktu. Tentukan  dan harga rata- (min) rasi terlarut (g1/3/
ratanya. t terlarut (g) M M01/3 –M1/3 min)
(g/mL)
Disolusi Serbuk Tolbutamid
0 0 M0=0,075 0 -
Waktu Konsentrasi
(min) terlarut (g/mL) 10 0,0197 0,0553 0,0406 0,0041
0 0 20 0,0374 0,0376 0,0866 0,0043
10 0,0197 30 0,0510 0,0240 0,1332 0.0044
40 0,0595 0,0155 0,1724 0,0043
20 0,0374
50 0,0650 0,0100 0,2063 0,0041
30 0,0510
40 0,0595
50 0,0650 53 54

Bila situasi ketebalan lapisan difusi kurang lebih = partikel Disolusi Tablet, Kapsul, dan Granul
atau >, maka

Estimasi waktu terjadi disolusi sempurna, , jika r2 = 0

Dalam praktek klinik injeksi diazepam (larutan steril diazepam dalam

sistem kosolven propilenglikol-etanol-air) sering diencerkan dengan
inejeksi garam normal. Terjadi presipitasi diazepam yang kemudian
akan terjadi disolusi sempurna dalam beberapa menit setelah
pengocokan. Cs dalam air= 3mg/ml,   1,0 g/ml, dan D = 5x10-6
cm2/sek. Hitung waktu terjadinya disolusi sempurna jika r0 = 10 m.

Gbr. Dissolution apparatus. (a) Hansen paddle equipment for granules and
tablets. (b) Research design to ensure a constant surface area of tablet or
55
compacted powder as the drug dissolves and diffuses out of the dosage form.56

14
 04/01/2019

57 58

59 60

15
 04/01/2019

Gb. 20. Profil disolusi noretindron asetat dalam berbagai media

61
dan metode 62

Gb.21. Profil disolusi teofilin dalam kapsul gelatin lunak dalam

63
berbagai media.

16