Induksi/ Stimulasi

Ovarium dengan
Pengobatan oral

Prof. Dr. dr. Muhammad Fidel Ganis Siregar, M.Ked (OG), SpOG.K

DEPARTEMEN OBSTETRI & GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN USU
INFERTILITAS merupakan
ketidakmampuan satu pasangan untuk mendapatkan
kehamilan setelah melakukan hubungan seksual
secara teratur selama 1-2 tahun tanpa kontrasepsi

Infertilitas primer = belum pernah hamil

Infertilitas sekunder = pernah hamil
Miller J. Am Fam Physician, 2007
Nice Guidelines, 2004
 Statistik infertilitas
Prevalensi : 15-20% pasangan usia reproduksi

Lama pernikahan Persentase

kehamilan
1 bulan 20

6 bulan 70

12 bulan 85

18 bulan 90

24 bulan 95

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 7th edition, 2005
 Etiologi Infertilitas pada Wanita

Gangguan ovulasi
Faktor tuba
Idiopatik
Unusual

Gangguan ovulasi merupakan 40% penyebab

infertilitas pada wanita usia subur

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 7th edition, 2005
Evaluasi dan penanganan lebih awal, bila:

1. Umur > 35 tahun

2. Riwayat oligo / amenorea
3. Diketahui terdapat sumbatan tuba atau endometriosis
4. Masalah pada faktor sperma

The Practice Committee of ASRM. Fertil Steril, 2003

Strategi tatalaksana infertilitas

• Anamnesis

• Pemeriksaan fisik

• Penunjang diagnostik

• Konseling dan terapi

 Gaya hidup Asam folat
Hubungan seksual
Konseling Profilaksis Chlamydia

M A Pekerjaan Umur dan fertilitas

SK E
Pemeriksaan dan strategi penanganan

Idiopatik Faktor sperma Gangguan ovulasi Endometriosis Oklusi tuba

Induksi ovulasi
Stimulasi ovarium Bedah

3-6 kali

Inseminasi intra uterin = IIU

3-6 kali

FERTILISASI IN VITRO
 Subspesialis Layana
n
Tersier
(Level
III)

Spesialis obsgin
Layanan
Spesialis uro-andrologi sekunder(Level II)

Dokter umum Layanan primer

(Level I)
 Kriteria Pasien

No Level I Level II Level III

1 Lama infertilitas < 24 Lama infertilitas < 36 Tidak memenuhi
bulan bulan kualifikasi layanan primer
dan sekunder

2 Umur pasangan Umur pasangan Pelayanan teknologi

perempuan < 30 tahun perempuan < 35 tahun reproduksi berbantu
(TRB)

3 Tidak ada faktor risiko Tidak memenuhi

kelainan pelvik atau kualifikasi layanan
sperma primer

4 Riwayat pengobatan < 4

bulan

The Practice Committee of ASRM. Fertil Steril, 2004

 Kegiatan

No Level I Level II Level III

1 Wawancara dan Menilai patensi tuba Penanganan kasus
pemeriksaan fisik anovulasi, endometriosis
dan sumbatan tuba dengan
komplikasi

2 Interpretasi analisis Penanganan kasus Penanganan faktor sperma

semen dan konfirmasi anovulasi, dengan komplikasi
ovulasi endometriosis dan
sumbatan tuba tanpa
komplikasi

3 Merujuk pasien Memiliki kemampuan

dengan kelainan yang • Bedah mikro
kompleks • TRB

The Practice Committee of ASRM. Fertil Steril, 2004

 LEVEL TERSIER
Klinik Yasmin Kencana – RSCM, 2011
 ANJURAN

Hubungan seksual setiap 2-3 hari akan meningkatkan kemungkinan

kehamilan

Hubungan seksual terjadwal akan meningkatkan stres dan tidak di-

rekomendasikan
 BAGAIMANA KEBERHASILAN PENANGANAN INFERTILITAS ?

Manajemen Kehamilan / siklus (%) Kehamilan ganda / siklus (%)

Observasi 3-4 1
IIU tanpa stimulasi 4 1
Klomifen sitrat 6 10
Klomifen sitrat + IIU 8-10 10
FSH 10 15-20
FSH + IIU 15-18 20-25

Penzias et al. The Boston IVF. Handbook of Infertility, 2007

INSEMINASI INTRAUTERIN

Inseminasi intra uterin merupakan pilihan manajemen infertilitas yang

disebabkan oleh faktor sperma, gangguan ovulasi, endometriosis (derajat
minimal-ringan) dan infertilitas idiopatik

Inseminasi intra uterin dapat dilakukan dengan stimulasi maupun tanpa

stimulasi ovarium

Heineman et al. The Cochrane Library 2008, Issue 1

Duran H. Hum Reprod Update, 2002
 Dasar Folikulogenesis

Peran FSH pada fase folikular

1. Membentuk reseptor FSH di sel granulosa

2. Membentuk reseptor LH di sel teka
3. Mengaktivasi enzim aromatase di sel granulosa
4. Membentuk reseptor LH di sel granulosa pada fase folikular akhir

J Reprod Fertil, 2000

 Bagaimana ovulasi terjadi ?
Hipotesis Ambang Rangsang FSH (Brown, 1978)
1. Pertumbuhan folikel membutuhkan stimulasi FSH
yang melewati ambang rangsang.

2. Kadar FSH yang melewati ambang rangsang

• stimulasi proliferasi sel granulosa
• ekspresi enzim aromatase
• pembentukan reseptor LH di sel granulosa

3. Folikel yang terseleksi dan

tumbuh akan semakin
meningkat sensitifitasnya
terhadap FSH.

4. Pada induksi ovulasi, kadar FSH harus melampaui ambang rangsang FSH yang dimiliki
oleh setiap folikel

J Reprod Fertil, 2000

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Peran LH

1. Perkembangan folikel tahap akhir

2. Memberikan sokongan untuk pematangan akhir dan fungsi folikel
dominan.
3. Menstimulasi produksi androgen pada teka untuk menyediakan
estrogen dalam jumlah yang cukup
 ANOVULASI
Keluhan
Oligomenorea

Perdarahan ireguler
Normal Amenorea

Fase folikular pendek Darah haid sedikit Anovulasi

Fase luteal pendek Perdarahan banyak

Fluker M, Fisher S. Anovulation and ovulatory dysfunction. In Falcone T, Hurd W.

Clinical Reproductive Medicine and Surgery, 2007 : 277 – 296
 Mengapa terjadi gangguan ovulasi ?
FSH
Ambang FSH
bila FSH tidak melewati ambang rangsang-nya

FSH

FSH Inhibin B
FSH

Inhibin B
Aromatase
Aromatase

Androgen
Androgen

Jonard S. Hum Reprod Update, 2004

1
FSH rendah
√ Amenorea sekunder
E2 rendah WHO I
2
Uji P
Estrogen endogen rendah
+ ve
- ve + ve
FSH tinggi
3 E2 rendah
Uji EP
WHO III  Tidak ada obstruksi saluran
reproduksi
 Proliferasi endometrium
adekuat
- ve  Estrogen endogen cukup
4 Asherman  Poros hipotalamus-hipofisis-
Endometritis ovarium baik

KOMPARTEMEN
ANOVULASI
WHO II
√
WHO IV
DIMINISHED OVARIAN RESERVED HIPERPROLAKTINEMIA SOPK
INDUKSI OVULASI Induksi ovulasi / stimulasi ovarium / HOT

Pemberian obat-obatan untuk

Siklus normal
Memicu ovulasi pada
siklus anovulatoar
Jendela FSH Jendela FSH
dengan tujuan menghasilkan
satu buah oosit matang

STIMULASI OVARIUM
Pemberian obat-obatan untuk
Memicu pertumbuhan
beberapa folikel sekaligus
Sehingga menghasilkan
lebih dari satu buah oosit matang

HIPERSTIMULASI OVARIUM TERKENDALI (HOT)

Stimulasi ovarium yang dilakukan bersamaan dengan menekan kadar LH
endogen
Induksi Ovulasi Anovulasi WHO I, II, III, IV
Siklus haid ireguler atau amenorea

Stimulasi Ovarium Infertilitas idiopatik

Endometriosis minimal-mild

HOT Inseminasi intra uterin

Fertilisasi In Vitro
KLASIFIKASI ANOVULASI WHO

Hipogonadotropin-hipogonadism
1
FSH dan E2 rendah

Normogonadotropin-normogonadism
2
FSH dan E2 normal  SOPK

Hipergonadotropin-hipogonadism
3
FSH tinggi dan E2 rendah

Hiperprolaktinemia
4
PRL tinggi

Dhont M. Int Cong Ser, 2005

 Obat-obatan yang dapat digunakan untuk induksi ovulasi,
stimulasi ovarium dan HOT
No Golongan Jenis obat
1 Anti estrogen Klomifen sitrat
Aromatase inhibitor
2 Gonadotropin hMG
Regimen

uFSH
rFSH
rLH
3 Insulin sensitizer Biguanide
Thiazolidinediones
4 Agonis dopamin Bromokriptin
Cabergolin

1. Meningkatkan kadar FSH dalam darah supaya melampaui ambang

2. Melebarkan jendela FSH
 Turunkan berat badan + perbaiki gaya hidup
WHO GRUP II
Berhasil Anovulasi
SOPK
Klomifen sitrat
CC mulai dosis 50 mg,
Cek ovulasi 3 siklus naikkan bertahap
maksimal 150 mg
Ovulasi Anovulasi
3 siklus

Hamil Tidak hamil Resisten klomifen

Panduan

Gagal klomifen Cek resistensi insulin

RI (+) RI (-)

CC + metformin Letrozol 2.5-5 mg CC + deksametason

Berhasil Tidak berhasil

Induksi ovulasi lini ke-2

rFSH 37.5-75 IU 3-4 minggu Gonadotropin LOD

Konsensus HIFERI, 2010 Fertilisasi In Vitro Tidak berhasil Berhasil

 Clomiphene citrate
A mixture of

zuclomiphene enclomiphene

Zuclomiphene Enclomiphene
Less potent More potent
Remain detectable for more than a month Rise rapidly then fall immediately

Messinis IE., et al. Hum Reprod update. 1997;3:235-53

Young SL., et al. Fertil Steril. 1999;71:639-44
Responsible for the ovulation inducing actions of CC
 Farmakologis Clomiphene Citrate
• Clomiphene Citrate : turunan triphenyl-ethylene nonsteroidal dengan agonist dan
antagonist estrogen.

• Namun pada hampir semua lingkungan clomiphene citrate aslinya bertindak

sebagai antagonist atau anti estrogen.

• Aksi estrogeniknya lemah muncul ketika level estrogen endogen sangat rendah.

Nama lain: 2-4- [2-Chloro-1,2-diphenylethenyl]

fenoksi-N, N-diethylethanamine sitrat
CAS NO: 50-41-9.

Rumus struktur: C26H28ClNO C6H8O7

Berat molekul: 598,11
Penampilan: putih atau susu bubuk kristal putih
Standard: CP USP

Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Farmakologis Clomiphene Citrate
• Clomiphene citrate adalah gabungan racemic 2 stereo-isomer/ terdiri dari dua
macam bentuk isomer, yaitu zuklomifen yang memiliki sifat estrogenik dan
enklomifen yang bersifat anti estrogen.

• Enclomiphene isomer yang lebih potensial dengan yang bertanggung jawab untuk
aksi induksi ovulasi.

• Paruh hidup Enclomiphene cukup pendek, maka jumlah serum naik dan turun
dengan cepat selama dan setelah pengobatan.

• Zuclomiphene diekskresikan lebih lama, level serum tetapi terdeteksi selama

berminggu-minggu setelah dosis tunggal , tapi tidak ada bukti bahwa residual
zuclomiphee berdampak klinis
Nama lain: 2-4- [2-Chloro-1,2-diphenylethenyl]
fenoksi-N, N-diethylethanamine sitrat
CAS NO: 50-41-9.

Rumus struktur: C26H28ClNO C6H8O7

Berat molekul: 598,11
Penampilan: putih atau susu bubuk kristal putih
Standard: CP USP
 Mekanisme Aksi Clomiphen Citrate
• Mekanisme kerja yang pasti hingga kini belum diketahui.

• Diduga klomifen sitrat menduduki reseptor-reseptor esterogen di hipotalamus

dan hipofisis, atau dengan kata lain klomifen sitrat adalah antiesterogen,
sehingga terjadi peningkatan pengeluaran FSH dan LH.

• Bukti bahwa klomifen sitrat menduduki reseptor di hipotalamus ialah bahwa

klomifen sitrat meningkatkan pengeluaran hormon pelepas gonadotropin
(LH-RH).

Seolah-olah
estrogen rendah
Klomifen
sitrat

Aromatase
inhibitor
Jendela FSH melebar
Despopoulos et al. Color atlas of physiology, 2003
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Mekanisme Aksi Clomiphen Citrate

• Sebaliknya Myake et al menemukan adanya pengaruh klomifen sitrat terhadap

hipofisis  Pemberian klomifen sitrat meningkatkan pengeluaran LH dari hipofisis
tanpa peningkatan sekresi hormon pelepas dari hipotalamus.

• Pada waktu bersamaan terjadi pula peningkatan kadaar FSH, sehingga berlangsunglah
pematangan folikel  Folikel yang matang ini akan terus berkembang secara otonom
dan akan menghasilkan estradiol dalam jumlah besar.
 Mekanisme Aksi Clomiphen Citrate

• Pada wanita-wanita yang diberikan klomifen sitrat, didapatkan kadar

estradiol serum diatas 300 pg/ml.

• Akibat sifat Anti-estrogenik nya, maka Hipotalamus dan Hipofisis akan

menerima persepsi yang salah, sehingga berespons seolah olah telah
terjadi penurunan kadar estradiol di perifer.

• Sering dimanfaatkan untuk induksi ovulasi atau stimulasi ovarium

untuk menghasilkan lebih banyak folikel dominan yang tumbuh.

• Perlu diperhatikan : Clomiphen hanya bekerja baik pada kasus

anovulatorik / oligoovulatorik yang terjadi pada kondisi eutiroid dan
euprolaktinemia, dengan kadar estrogen sirkulasi yang normal
(anovulasi WHO II).

• Pada kasus kadar estrogen rendah (Anovulasi WHO I dan III) atau pada
kegagalan sentral (Hipotalamus/Hipofisis) seperti Sindroma Sheehan
atau Sindroma Kalman, maka Clomiphen tidak akan memberikan hasil.
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Mekanisme Aksi Clomiphen Citrate
• Pada penelitian Smith et al melaporkan adanya khasiat klomifen sitrat
secara langsung terhadap sintesis steroid seks di ovarium.

• Penemuan ini didasarkan pada adanya peningkatan kadar steroid seks pada
tahap awal pamberian klomifen sitrat, walaupun kadar gonadotropin pada
saat itu masih rendah.

• Hal ini terbukti dengan ditemukannya reseptor esterogen yang cukup

banyak di dalam sel granulosa  Sehingga diambil kesimpulan bahwa sel-
sel granulose merupakan organ sasaran dari klomifen sitrat.

• Smith et al juga menemukan, bahwa proses aromatisasi steroid seks di

dalam ovarium di dalam ovarium juga dipengaruhi oleh klomifen sitrat.

• Dalam hal ini dijumpai peningkatan aromatisasi asetat menjadi estradiol.

• Sedangkan Engels et al menemukan peningkatan aromatisasi

androstendion menjadi estron (E1) dan estradiol (E2).
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Metabolisme dan eksresi Clomiphen Citrate
• Metabolisme klomifen sitrat belum banyak diketahui. Klomifen
sitrat mudah diserap setelah pemberian oral.

• Meskipun memiliki waktu paruh yang relatif panjang, dari dosis

yang diberikan kurang dari 5% akan tertimbun dalam jaringan
lemak. Clomiphene diekskresikan melalui liver dan tinja, kira-kira
85% dikeluarkan dalam 1 minggu, tapi sisanya bisa sampai lama.

• Yoshimura et al dan lima wanita yang diberikan 100mg klomifen

sitrat, setelah 3 jam kemudian dijumpai kadar dari tiap isomer
dalam plasma adalah 9-80 ng/ml.

• Laju ekskresi kedua isomer tersebut berbeda – beda, yaitu 40%

untuk zuklomifen dan 55% untuk enklomifen. Kadar zuklomifen
dalam plasma masih dapat diukur setelah 28 hari pemberian 50
mg/hari selama lima hari.
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Skema pengobatan Clomiphen Citrate
• Pemberian klomifen sitrat dimulai pada hari ke 3-5 ( 2-6 ?? )
siklus haid spontan atau perdarahan lucut (withdrawal bleeding).

• Alasan pemberian pada hari ke 3-5 (rata-rata ke 4) adalah karena

kenaikan gonadotropin akibat klomifen sitrat terjadi selama hari
kelima sampai kesembilan, yaitu pada saat folikel dominan telah
disaring.

• Bila pemberian dimulai lebih dini lagi, maka akan merangsang

pematangan folikel secara berganda.

• Dosis awal yang dianjurkan adalah 50 mg / hari dengan lama

pemberian lima hari.

Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.

Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Skema pengobatan Clomiphen Citrate
• Sebagian besar wanita respon dengan CC 50 mg (52%) atau 100 mg
(22%).

• Dosis yg lebih rendah 12.5-25 mg digunakan untuk pasien yang

sensitif.

• Bila setelah dua siklus tidak juga terjadi ovulasi, maka dosis
dinaikkan menjadi 100 mg/hari, dan pada siklus berikutnya
dinaikkan lagi sampai 150 mg/hari.

• Mishell et al masih menganjurkan pemberian klomifen sitrat sampai

250 mg/hari, walaupun sebenarnya dengan dosis tersebut angka
keberhasilan yang dicapai tidak jauh berbeda dengan dosis 100
mg/hari.

• Penelitian Rust et al justru mendapatkan angka ovulasi maupun

kehamilan yang tinggi, bila klomifen sitrat diberikan dengan dosis
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
50-100 mg/hari. Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 edition, 2013
th
 Skema pengobatan Clomiphen Citrate

Ultrasound
rhcG
Start day

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Menses Ultrasound IUI

CC

Ovarian Stimulation
 Pemantauan selama pengobatan Clomiphen Citrate

• Dikatakan bahwa terjadinya ovulasi adalah 5-9 hari ( rata-rata 7 hari) setelah
pemakaian dosis klomifen sitrat yang terakhir.

• Tetapi walaupun demikian ditemukan pula saat terjadinya ovulasi yang

berbeda–beda pada setiap wanita, sehingga dianjurkan untuk melakukan
pencatatan SBB setiap hari guna mendapatkan gambaran tentang perkiraan
ovulasi.

• Setelah terjadi ovulasi, maka sekitar dua atau tiga minggu kemudian akan
terjadi haid.

• Terkadang pada beberapa wanita terjadi perdarahan lucut tanpa didahului

ovulasi. Perdarahan ini terjadi karena pengaruh estradiol yang tinggi yang
dapat memicu pertumbuhan endometrium. Oleh karena itu penting sekali
pada setiap siklus dapat dibuktikan secara tidak langsung bahwa ovulasi
telah terjadi.
 
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Pemantauan selama pengobatan Clomiphen Citrate

• Penentuan SBB selama 7-12 hari sudah dapat memberi

petunjuk saat terjadinya ovulasi.

• Bila penentuan SBB dengan cara ini pun tidak dapat

dilakukan, maka ovulasi dapat ditetapkan dengan
pemeriksaan kadar progesterone serum.

• Pemeriksaan LH urine (kit prediksi ovulasi ) secara serial mulai hari

11-12. Bila hasil kit prediksi ovulasi (+), prosedur IUI dilaksanakan
esok harinya.

• Apabila menggunakan TVS, pemantauan serial dimulai hari ke-10.

Injeksi hCG 1000 IU atau hCG rekombinan 250 𝜇g secara subkutan

bila diameter folikel mencapai 22-24 mm dan tebal endometrium
mencapai ≥ 9 mm, selanjutnya 36 jam kemudian dijadwalkan
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 Efek samping dan penyulit Clomiphen Citrate
• Efek samping dan penyulit yang timbul tergantung dari dosis dan lamanya
pemberian. Salah satu efek samping yang sangat ditakuti adalah
pembesaran ovarium.

• Angka kejadiannya berhubungan erat dengan lamanya pemberian

klomifen sitrat. Speroff dkk menemukan angka kejadian pembesaran
ovarium sebesar 5% pada pemberian jangka panjang, sedangkan Kistner
menemukan sebesar 2,7% setelah 1-4 minggu penghentian pengobatan
bila klomifen sitrat diberikan selama 3 siklus.

• Angka kehamilan ganda juga meningkat pada wanita-wanita yang

diberikan klomifen sitrat. Kistner menemukan sebesar 8% dari 300 wanita
yang diobati dengan klomifen sitrat. Kehamilan ganda meningkat 7-
10%,triplet 0.3-0.5% quadruplet 0.3% quintuplet 0.1.

• Kehamilan ganda juga meningkat pada wanita-wanita dengan sindroma

ovarium polikistik, karena ternyata mereka sangat peka terhadap klomifen
sitrat. Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 edition, 2013
th
 Efek samping dan penyulit Clomiphen Citrate

• Angka kejadian abortus dijumpai sekitar 15-20%.

• Disamping itu pemberian klomifen sitrat juga menimbulkan hot

flushes (gejolak panas).

• Gejala tersebut disebabkan oleh efek anti esterogen dari klomifeen

sitrat, dan merupakan gejala paling sering dijumpai (10-40%).

• Efek samping lain adalah mual,muntah, nyeri kepala, rasa lelah,

depresi nyeri payudara (mastalgia), penambahan berat badan,
meteorismus, poliuria, diare, gangguan penglihatan dan rontoknya
rambut.

• Gejala-gejala tersebut umumnya jarang dijumpai dan hanya bersifat

sementara.
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
 EFEK SAMPING KLOMIFEN SITRAT TERHADAP
ENDOMETRIUM

Klomifen sitrat memberikan efek negatif terhadap

• Ketebalan endometrium
• Gangguan perkembangan stroma  outphase
 Prognosis keberhasilan terapi Clomiphen Citrate

• Keberhasilan ovulasi yang diperoleh pada pemberian klomifen

sitrat berkisar antara 60-95%.

• Angka keberhasilannya ternyata sangat tergantung dari jenis

kelainan yang ada pada setiap wanita.

• Pada wanita dengan gangguan haid oligomenorea didapatkan

angka ovulasi yang sama pula.

• Pada kasus dengan sindroma amenorea galaktorea didapatkan

angka ovulasi 41,6%, sedangakn pada kasus dengan disfungsi
hipofisis, atau ovarium dijumpai angka ovulasi yang jauh lebih
rendah, yaitu 8,4%.
Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th edition, 2013
Clomiphene C is an effective treatment
for anovulation in appropriately selected
women
(type 2 dysfunction)

Up to 12 cycles of treatment
should be considered
RCOG Guidelines : Grade B Recommendation
 Gagal Induksi Ovulasi dengan CC

• Insidens: 20‐25%
• Tidak terdapat respons setelah
penggunaan CC 150 mg perhari atau
• Setelah 4‐6 siklus berovulasi namun tidak
berhasil terjadi kehamilan, atau
• Setelah 3 siklus pengobatan CC, diameter
folikel pada fase folikularis akhir tidak
pernah mencapai 18 mm.

Am J Obstet Gynecol 2004;190(6):1654-60.

 Setelah klomifen sitrat resisten,
apa pilihannya ?

Resistensi klomifen sitrat

Klomifen sitrat+ metformin

(PCOS)
Penghambat Klomifen sitrat+
aromatase dexamethasone

Gonadotropin

Ovarian drilling (PCOS)

Jakarta Infertility Update, 6-8 Desember

46
2011 Borobudur Hotel
 Insulin sensitizers Agent

1. Golongan biguanida (Metformin) (Glucophage®)

2. Golongan thiazolidindion (Troglitazone, pioglitazone
dan rosiglitazone)

• Meningkatkan “intake” glukosa di jaringan

• Menurunkan “output” glukosa di hati
• Menurunkan hiperinsulinemia
• Memperbaiki ovulasi
• Dapat kombinasi dengan klomifen sitrat
• Meningkatkan kehamilan
 Insulin-sensitizing agents

Metformin saja lebih baik daripada plasebo

OR 3,88 CI 2,25-6,69

Metformin tidak mendapat manfaat yang pasti vs plasebo

untuk pencapaian kehamilan
(RR 1,07 CI 0,20-5,74)

Metformin + CC 3-4 kali lipat lebih tinggi dari CC sendiri

untuk ovulasi dan kehamilan
RR 3.04-3.65 CI 1.77-11.99
 Insulin Sensitizing Agent (ISA)

METFORMIN

7.2 Metformin
Wanita anovulasi dengan sindrom ovarium polikistik yang tidak respons dengan
klomifen sitrat dan yang memiliki indeks massa tubuh lebih dari 25 harus diberikan A
metformin dikombinasikan dengan clomifene citrate karena ini meningkatkan
tingkat ovulasi dan kehamilan.

Wanita yang memakai metformin harus diberi tahu tentang efek samping yang
terkait dengan penggunaannya (seperti mual, muntah dan gangguan saluran cerna GPP
lainnya).

RCOG Fertility : Assessment and treatment for people with fertility problems. RCOG Press. London (2004)
 CLOMIPHEN CITRATE + METFORMIN
Check Screening Labs

Memulai Metformin 500 mg dan naikkan

dosis perminggu sampai 1500-2000 mg Berikan clomiphene dan
b.i.d selama 2 - 6 bulan naikkan Sampai 150 mg / dosis

Ovulasi ? Yes

No Ovulasi ?
Lanjutkan metformin Atau mulailah Yes
No
metformin seperti di atas selama 5
minggu Dan mulailah clomiphene Lanjutkan clomiphene
50 mg dinaikkan sampai 150 mg Sebanyak 6 siklus

Ovullasi ? Yes Jika ovulasi diprediksi terjadi,

No Lanjutkan rejimen saat ini.
Jika konsepsi terjadi, hentikan
Pertimbangkan pengobatan alternatif
semuanya terapi
(e.g. FSH + Metformin)

Fertility & Sterility . 2002 ; Vol. 77 ; 209 - 215

 CC 50-150 mg/day
Pregnancy for 5 days

No ovulation Ovulation but

Pregnancy Ovulation 6x on 150 mg/day depressed
endometrium or
cervical mucus

Pregnancy + Metformin

No pregnancy

Next level of treatment

Kousta E, White DM, Frank S., Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation, Hum.Reprod. Update 3,1997: 359.
 Clomiphen Citrate dan Glucocorticoid
• Berbagai penelitian tentang efikasi pengobatan dengan
glucocorticoid pada wanita anovulatori resisten clomiphen dan
ditemukan bahwa pengobatan kombinasi dengan clomiphen dan
glucocorticoid berhasil menginduksi ovulasi pada wanita yang gagal
merespon clomiphen sendiri.

• Regimen pengobatan  fase folikular (siklus hari 5-14) ,

menggunakan prednisone (5 mg/hari) atau dexamethasone (0.5 –
2.0 mg/hari).

• Beberapa penelitian menyatakan bahwa kombinasi pengobatan

dengan clomiphen dan glucocorticoid paling efikasi pada wanita
yang memiliki jumlah DHAS tinggi.
•
• Yang lain menemukan bahwa bisa juga efektif pada level DHAS
normal dan pada wanita yang tidak resisten clomiphen.
  Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8 edition, 2013
th
 Clomiphen Citrate dan Glucocorticoid
Pada penelitian yang melibatkan lebih dari 200 wanita infertil anovulatori
resisten clomiphen , lebih 80% wanita yang menerima kombinasi pengobatan
dengan clomiphen (200 mg/hari siklus hari 5-9) dan dexamethasone (2 mg/hari,
siklus hari 5-14)  berovulasi, dibandingkan dengan 20% pengobatan terkontrol
dengan clomiphen dan placebo;

Tingkat kumulatif kehamilan pada wanita penerima dexametasone (40%) 10 kali

lebih tinggi daripada wanita yang menerima placebo (4%).

Mekanisme kerja dexamethason masih tidak jelas, tapi secara sederhana

tampaknya adalah menekan androgen.

Kemungkinan lain meliputi efek langsung perkembangan oocyte dan efek tidak
langsung pada faktor pertumbuhan intrafolicular dan cytokin yang bertindak
secara sinergis dengan FSH.

Pengobatan dengan glucocorticoid dibenarkan selama 3-6 siklus ketika berhasil,

tapi harus dihentikan lebih awal ketika tidak berhasil.

Tidak ada bukti bahwa pengobatan glucocorticoid mengakibatkan efek samping

atau risiko ketika digunakan pada dosis dan durasi yang diindikasikan.
 Aromatase Inhibitor (AI)

Chol An Es

Aromatase enzyme

An Es

AI dapat berfungsi sebagai inhibitor non steroid atau steroid (turunan androstenedion)
AI generasi ketiga lebih selektif dan lebih manjur
Holzer H., et al. Fertil Steril.2006;85:277-84
Stimulasi Ovarium dengan Aromatase Inhibitor (AI)

• Aromatase inhibitor bekerja melalui : sentral.. pada tingkat aksis

hipotalamus hipofisis dan ….. perifer pada tingkat ovarium.

• Adanya hambatan konversi androgen ke estrogen menyebabkan

penurunan kadar estradiol serum. Hal ini menyebabkan
hilangnya umpan balik negatif estrogen ke hipotalamus dan
hipofisis untuk jangka waktu pendek. Hipofisa akan
menghasilkan FSH yg lebih banyak dan akan kembali normal
setelah kadar AI menurun.

• Aromatase inhibitor akan meningkatkan kadar androgen

intrafolikel  meningkatkan reseptor FSH di ovarium.
Perbandingan CC dan AI jika digunakan untuk pengobatan lini pertama PCOS

Tidak ada keuntungan yang ditunjukkan pada penggunaan Letrozole dibandingkan

klomifen sitrat sebagai pengobatan lini pertama untuk induksi ovulasi pada PCOS.

Letrozole aman dan lebih unggul dari CC dalam hal

ovulasi dan kehamilan.
Letrozole mungkin merupakan alternatif yang lebih
baik pada pasien dengan PCOS yang tidak
merespons atau resisten terhadap CC sebelum
pemberian gonadotropin yang mahal dan berisiko.

Badawy A., et al. Fertil Steril. 2009;92:849-52

Begum MR., et al. Fertil Steril. 2009;92:853-7
Untuk kelompok Resistant CC

Kamath MS., et al. Fertil Steril. 2010;94:2857-9

Letrozole secara signifikan meningkatkan tingkat ovulasi sebesar 33,3% pada CC

resistant

Badawy A., et al. Fertil Steril. 2008;89:1209-12

Perbedaan yang signifikan pada no. folikel, dan ketebalan endometrium
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal tingkat kehamilan dan keguguran
 Mekanisme kerja Aromatase Inhibitor (AI)
Aromatase Inhibitor
2.5 mg (Letrozole) or
1 mg (Anastrozole) for
5 days starting from
day 3
Aromatisasi androgen ke
estrogen terhambat, sumbu
hipotalamus-hipofisis tidak
terkena umpan balik negatif,
dan sekresi FSH meningkat.
Holzer H., et al. Fertil Steril.2006;85:277-84

FSH

Androstenedione
>>> X
AROMATASE X
Estrone
Testosterone
X
Estradiol
Beda dengan CC  AI sama sekali tidak menempati reseptor estrogen,
menyebabkan produksi estrogen ovarium menurun dalam waktu singkat (45 jam) dan
hilangnya umpan balik negatif estrogen ke hipotalamus dan hipofisa dalam
waktu yang pendek pula. Hipofisis akan menghasilkan FSH yang lebih banyak
 Kelebihan Aromatase Inhibitor

• Tidak adanya penekanan terhadap pertumbuhan

endometrium

• Tidak mempengaruhi terhadap kekentalan lendir serviks

• Dapat mengatasi kegagalan ovulasi setelah penggunaan

CC (resisten CC)

• Aromatase Inhibitor dapat memperbaiki ovulasi sebesar

60-90% dgn angka kehamilan sekitar 9-42%.
 Regimen Aromatase Inhibitor

• Letrozole 2.5-7.5 mg/hari and anastrozole 1mg/hari selama

5 hari ( dosis optimal)
• Letrozole diberikan mulai hari ke 2 selama 5 hari, dan bisa
dikombinasikan dengan injeksi FSH 75 IU/hari mulai dari hari
ke 5.
• Pada Resisten CC  Letrozole 2.5 mg selama 5-10 hari 
meningkatkan folikel preovulasi dan keberhasilan kehamilan
(17.4%)
• Dosis Letrozole 5 mg dibandingkan dengan 2.5 mg 
peningkatan jumlah folikel dan keberhasilan kehamilan
(26.3% vs 5.9%).
 Aromatase Inhibitor

Ultrasound
rhcG
Start day

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Menses Ultrasound IUI

AI

Ovarian Stimulation
Noriega-Portella. Fertil Steril 2008.
 OBAT APA YANG MENJADI PILIHAN UTAMA ?

Letrozol vs klomifen sitrat pada pasien tanpa gangguan ovulasi

Variabel Letrozol Klomifen sitrat Nilai p

Folikel > 15 mm 1 1 0.06

Tebal endometrium 8 8 0.67

Estradiol 191.5 476.0 0.001

Kehamilan 5/52 (10%) 8/67 (12%) 0.9

U¨lkü Bayar, Alper Tanrıverdi, Aykut Barut, Ferruh A, Oya Özcan, Erdal Kaya. Fertil Steril, 2006
Badawy, Fertil Steril 2009.
 DI INDIA LETROZOLE UNTUK
INDUKSI OVULASI SUDAH
DICABUT IZIN PENGGUNAANNYA,
KENAPA DI INDONESIA MASIH
DIGUNAKAN ???

DI KANADA, NOVARTIS
SEBAGAI PABRIKAN
MEMPERINGATKAN
PENGGUNAAN
LETROZOLE DALAM
INDUKSI OVULASI
BERISIKO KELAINAN
TULANG, JANTUNG
DAN KANKER PADA
BAYI (Riset 150 kasus
pengguna letrozole)

Jakarta Infertility Update, 6-8 Desember

66
2011 Borobudur Hotel
 Di Amerika Serikat, pelabelan
letrozole telah memperingatkan
bahwa hal itu telah dikaitkan
dengan cacat lahir. Novartis tidak
pernah meminta persetujuan FDA
untuk memasarkan letrozole
sebagai obat kesuburan dan jelas
prihatin dengan tanggung jawab
mereka jika diberikan pada
kehamilan.
Letrozole belum disetujui oleh FDA untuk
digunakan pada pasien infertilitas, jadi
penggunaannya disebut "off label".

Setidaknya satu perusahaan farmasi besar, Serono, telah melakukan

penelitian dengan obat serupa yang disebut anastrozol dengan harapan
mendapatkan persetujuan FDA untuk memasarkannya secara khusus
sebagai obat kesuburan. Sampai Juli 2011, anastrozole belum disetujui
Jakarta Infertility Update, 6-8 Desember
untuk digunakan sebagai obat kesuburan.
2011 Borobudur Hotel
67