DIABETES MELITUS DAN

KOMPLIKASI MIKRO DAN MAKROVASKULER

Dr. W.H. Sibuea Sp.P.D

Bag. Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran UKI
JAKARTA

Jakarta, 23 Agustus 2001

 DIABETES MELITUS

Definisi :
- DM adalah penyakit yang ditandai
hiperglikemia akibat defisiensi insulin
absolut maupun relatif atau karena
kelainan fungsi insulin yang pada
akhirnya menyebabkan mikro dan
makroangiopati
Klasifikasi
- Diabetes tipe-1
- Diabetes tipe-2 > 90% di Indonesia
- Diabetes tipe lain :
A. Defek genetik fungsi sel 
B. Defek genetik kerja insulin
C. Penyakit eksokin pankreas mis.
Pankreatitis
D. Endokrinopati : akromegali,
Cushing, feokromositoma, hipertiroidi
 E. Keracunan : obat, bahan kimia
F. Infeksi : Rubella,Cytomegalovirus
(CMV)
G. Imunologi
H. Syndroma genetik lain : syndroma
down, klinifelter

- Diabetes Melitus Gestasional

Prevalensi
- Eropa dan Amerika Utara 2 - 5%
- Negara berkembang 1,9 - 2,3 %
- Indonesia > 15 th : 1,5 - 2,3 %,
- Kayu putih 5,6 %, perkotaan
- Jawa Barat 1,1%, pedesaan
- Manado 6,1%,
- Jakarta 5,6 %
Etiologi

I. Pankreas.
- Jumlah sel ß berkurang 50-60 %
- Jumlah sel  meningkat (glukagon)
- Deposit amyloit bertambah,terdiri
dari islet amyloid polypeptide
(IAPP= amylin)
Sel Beta berisi granul insulin
Deposit Amyloid dalam pulau Langerhans
II. Resistensi insulin (RI)

- Respons jaringan otot, lemak  ± 40%

- RI meliputi output glukosa hati , uptake
glukosa jar. otot dan lemak .
- RI disebabkan oleh hiperglikemia,
obesitas, umur, kurang OR, diet lebih
dan genetik.
- Mekanisme RI : jumlah reseptor insulin
berkurang atau kelainan distal dari
reseptor
Resistensi Insulin pada DM Tipe 2 : Uptake
glukosa  pada otot dibanding dengan kontrol
Sel  sintesa insulin oleh induksi glukosa mulai dari preproinsulin
 proinsulin dalam a.p gulgi sampai desekresi oleh kontraksi
mikrofilamen
Transportasi Glukosa :
- Senyawa polar, tak tembus membran sel
- Glukosa transporter GLUT1 - GLUT5
- GLUT2 transporter kedalam sel 
- GLUT4 transporter ke miosit dan liposit
 Transporter glukosa

Nama Tempat Kegiatan Afinilasi thd Glukosa

GLUT1 PD otak, eritrosit, Tinggi

semua jaringan
GLUT2 Hati  sel, sal. Rendah
Cerna & ginjal
GLUT3 Neuron otak & Tinggi
semua jaringan
GLUT4 Sel otot & lemak Sedang

GLUT5 Jejunum hati & Sedang

spermatosoa
- Respon pankreas normal terhadap
rangsangan glukosa yang diinfus terus
menerus

- Fase awal ditandai dengan peningkatan

kadar insulin mendadak, kemudian
turun pada menit ke 10, kemudian naik
lagi perlahan-lahan sampai menit ke 52.
- Gangguan sekresi insulin pada DM dini. Pada DM
dini sekresi insulin normal atau meningkat

- Sekresi insulin pada fase awal sebagai respon

terhadap pemberian glukosa menghilang namun
respon terhadap stimulus non glukosa tetap
normal.
Kadar insulin pada orang normal dan pasien DM setelah
suntikan iv 20 gr glukosa, fase pertama menghilang pada
DM.
Kadar plasma insulin pada non DM dan DM setelah
pemberian Arginin. Pada DM respon normal
• Pada DM respon insulin terhadap
rangsangan glukosa merupakan suatu
bentuk tapal kuda.

• Sekresi insulin bertambah bila kadar

glukosa puasa meningkat sampai 126
mg%/dl, bila kadar glukosa terus naik
sekresi insulin turun.
Efek Insulin
Hati
- Anabolik : glikogenesis  sintesis Tg, chol, VLDL 
Sintesa protein 
- Katabolisme : menghambat glikogenolisis, ketogenesis,
glukoneogenesis
Otot
Sintesis protein  (tranportasi a. amino , Sintesis protein
o/ ribosom  , sintesis glikogen 

Lemak
Sintesis Tg  menghambat lipolisis
CARA KERJA INSULIN
Insulin menempel pada I.R  merangsang
substrat protein I.R (IRS prot, Shc)  menempel
pada Grb-2, SOS, SHP-2, P65 P110,
phospoinositol, phosfit 3 - kinase (PI 3 kinase) 
mitogenesis, Sintesis protein glikogen dan
transportasi glkosa.
Aktivasi PI 3-kinase merangsang pemindahan
GLUT- 4 ke permukaan sel yang sangat pening
utk mengambil glukosa oleh otot skelet dan sel
lemak
SOS : Son of Sevenless
GNRF : Guanin Nucleotida Releasing Factor
Grb-2 : Growth Factor Binding proein- 2
SHC : Src Homology Collagen
P65 : Enzim Regulator
P110 : Enzim Katalitik
SHP2 : Satu protein tyrosine phosphate yang
berparan pada metogenesis
Insulin Reseptor

Mengikat insulin pada permukaan sel terutama sel

lemak hati dan otot  IR dirangsang kompleks I - IR
 endositosis  insulin dirusak, IR tetap berfungsi
kembali ke permukaan.
IR  : Obesitas, masukan KH , insulin 
IR  : puasa, olahraga
 Obesitas
• DM berhubungan erat dengan obesitas :
- BMI dan Waist Hip Ratio (WHR) tinggi

- BMI wanita 18,5 - 23,5, Pria 20 - 25)

WHR normal < 0,7

- BMI dan WHR dibagi : rendah, sedang,

tinggi
Hubungan BMI, WHR dengan terjadinya DM tipe-2
pada laki Swedia 1/2 baya selama 13 th terlihat pada
setiap kotak
Obesitas disebabkan oleh :
- Faktor genetik
- Makanan yang kebarat-baratan
- Kaya lemak, rendah karbohidrat
- Kurang OR
- Bentuk badan seperti tong (Android) dan
WHR yang tinggi berhubungan dengan
RI, H. lip, DM dan kematian dini

- Bentuk badan seperti gitar (Gynoid),

WHR rendah terdapat pada olahragawan
DM berhubungan erat
dengan obesitas
R.I menyebabkan
sekresi insulin
berlebihan  sel beta
lelah
Genetik

Faktor genetik mempunyai kontribusi yang

penting terhadap terjadinya diabetes.
Diagnosis

- Disebut DM bila kadar glukosa :

- puasa > 126 mg%/dl ,
- 2 jam PP > 200 mg%/dl atau gula darah
sewaktu > 200 mg%/dl
- OGTT, 2 jam PP > 200 mg%/dl.
 Kriteria Pengendalian DM
Baik Sedang Buruk
- Glu. drh puasa (mg/dl) 80-109 110-139 > 140
- Glu.drh 2 jam (mg/dl) 110-145 160-199 > 200
- HbA1c (%) 4-5.9 6-8 >8
- Kolesterol total (mg/dl) < 200 200-239 > 240
- Kolesterol LDL (mg/dl)
tanpa PJK < 130 130-159 > 160
dengan PJK < 100 100-129 > 130
- Kolesterol HDL (mg.dl) > 45 35-45 < 35
- Trigliserida (mg/dl)
tanpa PJK < 200 200-249 > 250
dengan PJK < 150 150-199 > 200
- BMI=IMT wanita 18,5-23,9 23-25 >25 atau <18,5 Pria
20-24,9 25-27 >27 atau <20
- Tekanan darah (mmHg) < 140/90 140-160/90-95 >160/95
 Diabetes Melitus

HIPERGLIKEMIA

D I R C G O S

D : Direk efek C : Cytokines S : Sorbitol

I : Imunologi G : Glikasi
R : Reologi O : Oksidan
Kelainan Biokimia pada Komplikasi

Komplikasi DM bisa timbul karena gangguan

perubahan biokimia dari glukosa :
1. Jalur Sorbitol (Polyol)
2. Terjadinya kekurangan Myoinositol yang
menyebabkan kerusakan saraf.
3. Glikosilasi dan pembentukan Advanced
glycocylation end products (AGE)
menyebabkan perubahan struktur dan fungsi
jaringan mis. Pembuluh darah.
• HbA1c adalah reaksi non enzimatik dari
glukosa dengan hemoglobin

Terminal asam amino valin dari lantai b hemoglobin

bereaksi dengan glukosa membentuk HbA1c
Jalur sorbitol (polyol)
Skema deplesi
mioinositol dalam
kerusakan saraf
Pembentukan glycosylation end-products
KOMPLIKASI DIABETES
I. Mikroangiopati :
- Retinopati,
- Neuropati,
- Nepropati

a. Terdapat kelainan struktur pada mikrovaskular :

berupa penebalan membrana basalis
b. Kelainan fungsional :
Permeabilitas  aliran dan fiskositas darah 
c. Gangguan fungsi trombosit
 Normal
BM = Base Membran
E = Exudate
L = Lumen

DM : BM menebal
 Glomerulus ginjal
normal

Glomerulo Sklerosis
Diabetik
Venal lapisan superfical Retina DM
RETIN0PATI

Dilatasi Vena micro-

Anerisms pendarahan
kecil

Renitis Proliferous dan

pendarahan massive
 Mikro-Aneurisma
berdinding tipis &
kapiler berkelok.
H = Hemorrhage,
D = Dissecting,
E = Exudate

MA terhialinisasi
sebagian dan komplit
(trombosis)
KATARAK
Neuropati

Patogenesis :
Hiperlipidemia  Sorbitol dalam sel  
Myoinositol   aktifitas Na-K ATPase   natrium
ion dalam sel 
Pada Biopsi saraf terdpt :
- Degenerasi dan
regenerasi, demielinasi
dan remielinasi akson,
vasa nervorum
abnormal; sumbatan
kapiler berkorelasi
dengan beratnya
neuropati
Nefropati
Nefropati ialah albuminurea yang menetap > 350 mg/hr
Normo, Mikro dan
makroalbuminuria
terjadi karena
permeabilitas kapiler
glomerulus meningkat
disebabkan tekanan
kapiler  dan hilangnya
muatan negatif dari
membrana basalis
Terlihat evolusi terjadinya proteinuria pada
diabetes.
Perubahan struktur pada nefropati DM :
- Penebalan membrana basalis
- Pertambahan mesangium
- Sklerosis global glomerulus karena iskemia dan
ekspansi mesangium
Makroangipati :

- Penyakit Jantung Koroner

- Penyakit Serebrovaskuler
- Penyakit Renovaskuler
- Penyakit Vaskuler Perifer
Joslin Clinic : Ratio of Mortality from CVD
in Diabetics vs the General Population
Mortality ratio
Cause of death Males Females

All CVD 2.4 3.4

Ages 15 – 44 12.2 19.5
Ages 45- 74 2.2 3.2
Heart disease 2.0 3.2
Cerebrovascular disease 1.8 2.0
Renal vascular disease 17.8 17.0
 Incidence of Coronary Heart Disease
According to HbA1c levels
Incidence of CHD (%)

20

15

10

0
<6% 6.0 - 7 % > 7.9% HbA1c

Kuusisto et al Diabetes 43;960-967, 1994

 Diabetes and Peripheral Vascular Disease

**
12

10
Incidence %

6 ***

2 HbA1c >9.8
HbA1c <9.8
0
< 7 years > 7 years Duration of diabetes
The 7-year incidence (%) of LEA (lower extremity artery) in subgroups
formed according to the median of HbA1c and duration of diabetes. ** p<
0.01, *** p<0.001 (comparison according to the duration of diabetes)
Lehto S et al Diabetes Care
1996
Diabetes and Coronary Artery Disease

Type-2 Diabetes

Macrovascular complication
2 –3 times higher than non diabetic

High prevalence of cardio- Weakly related to the

vascular complications duration of the diabetes
at diagnosis
Occurs before diabetes develops (IGT)

Insulin resistance syndrome

 S
UK PD Conclusion

The UKPDS has shown that intensive

blood glucose control reduces the risk
of diabetic complications, the greatest
effect being on microvascular
complications
 Risk Factors Significantly Associated with
Macrovascular Disease in Middle-aged Patients
with NIDDM
Risk factor CHD Stroke Amputation

Hyperglycemia + ++ +++
HbA1c + ++ +++
Total cholesterol ++ + +
HDL cholesterol +++ ++ (+)
Total triglycerides +++ ++ (+)
Hypertension (+) ++ (+)
Duration of diabetes + + +++
MAC +++ + +++

Laakso M et al Diabetes Rev 1998

 S
K PD Hypertension
U
ACE Beta
inhibitors blocker

Equally effective in reducing BP

Blood pressure control of 144/82 significantly* reduced the risk of :

• Any diabetes related endpoint 24%

• Diabetes related deaths 32%
• Microvascular endpoints 37%
• Heart failure 56%
• Retinopathy progression
34%
• Stroke
* All p < 0.01 44%
 S
UK PD Conclusion of Blood Pressure
Control Study

The UKPDS has shown that tight blood

pressure control reduces the risk of
diabetic macro and microvascular
complications
Keterlibatan Disfungsi Endotel pada Penyakit Kardiovaskular

Faktor risiko Disfungsi endotel Akibat

Hemodinamik (shear
stress tekanan)
Vasospasme
Hipertensi

DIABETES PGI2 PGH2/ TXA2

Lipd (ox-LDL) Trombosis

Hipoksia EDRF (NO) ET-1

Infeksi (virus/bakteri)

Kelainan imun (allograf) Aterosklerosis

Rokok
 Reseptor INSULIN DM
tF PAI-1
R
ENDOTEL NOS Endotelin
L-arginin

NO Permeabel
SO
DM
SOD

sGCi sGCa
cGMP KONTRAKSI
SEL OTOT GTP
POLOS
RELAKSASI
SO = superoksid SOD = superoksid dismutase SS
98
 LDL kecil/padat Glukose fibrinolisis LUME
agregasi tr. N
DM tissue factor
VCAM-1 Monosit PAI-
1

PLAQUE

LDL ox
berat
SEL BUSA

LDL ox
Radik
al
ringan
bebas Migrasi
AGEs
INSULIN
INTIM
A MAKROFAG

Interleukin-1 + IGF-1
TN Proliferasi

MEDIA SEL OTOT POLOS

Ruptur plak dari
aterosclerotik sebelum
dan sesudah terjadi
trombos
Adhesi Agregasi trombosit dan Koagulasi

A. Agregasi trombosit aktifasi trombosit oleh berbagai

stimuli fisiologik pada ikatan fibrinogen thd reseptor
spesifik GPIIb-IIIa. Ikatan fibrinogen diikuti agregasi
trombosit
B. Adhesi trombosit kerusakan endotel  paparan matrix
extra seluler vWf berikat dengan reseptor GPIb
trombosit.
Komplek trombo-vWf berikat dengan dengan sub-
endotel.
C. Pembentukan trombin olek trombosit faktor koagulasi
IXa, VIIIa dan X membentuk trimulekuler tergantung Ca2+
pada permukaan trombo. Aktifasi faktor Xa diperbanyak
beberapa ratus ribu kali. Faktor Xa, Va dan protombin
membentuk komplek trimulikuler tergantung Ca2+ diatas.
Pembentukan trombin diperbanyak beberapa ratus ribu
kali
 SEKIAN
dan
TERIMA KASIH