FARMAKOLOGI

DIABETES MELITUS
Te d y K u r n i a w a n B a k r i , M . F a r m . , A p t
 DIABETES MELITUS

• Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok

penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi
insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.
 3
The Worldwide Pandemic of T2DM
(IDF Diabetes Atlas 2000)

350 300
Prevalence (millions)
World Wide Diabetes

300
221
250
200 150

150
100
50
0
2000 2010 2025
 CAUSES OF MORTALITY IN DIABETIC PATIENTS

Myocardial infarction 34.7

Stroke 22
Tumors 10
Infections 6.7
Diabetic coma 3.1
Renal insufficiency 2.9
Gangrene 2.7
Accident / suicide 2.1
Tuberculosis 0.9
Others 11.4
Not specified 3.4 % deaths in diabetics
0 10 20 30 40

Panzram G. Diabetologia 1987; 30: 120-31

 KLASIFIKASI DM

1. Diabetes Mellitus Tipe-1 : IDDM (Autoimun/Idiofatik)

2. Diabetes Mellitus Tipe-2 NIDDM (Disfungi sel β pankreas +
Resistensi Insulin)
• DMT2 Obes : R.I > Disf.Sel β
• DMT2 Non Obes Disf.sel β > R.I
3. Diabetes Tipe Lain: (Ggn Eksokrin, Genetik dll)
4. Diabetes Mellitus Gestasi (DM kalau hamil)
 FAKTOR RESIKO

• Obesitas
• 80% penderita NIDDM adalah obesitas
• 60% yang cenderung mempunyai B.B lebih mempunyai beberapa
bentuk intolernasi karbohidrat
• Dengan menurunkan B.B. akan memperbaiki metabolisme karbohidrat
• Kehamilan
• Keadaan ini dihubungkan dengan peningkatan resistensi insulin
• Keadaan ini akan kembali normal setelah persalinan
• Semakin sering hamil kecenderungan menderita D.M. lebih tinggi
• Semua bentuk stress: Trauma, Infeksi, psikis
 Glukagon
Katekolamin INSULIN
Glukokortikoid (+)
Somatotropin
Glikogenesis
(+) Lipogenesis
Glikogenolisis ↑
Glukoneogenesis ↑

K.G.D
K.G.D
 Kerja Fisiologik Insulin

Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui:

1. Hati: Glukosa di ubah jadi glikogen (Glikogenesis)
Glikogen hati menjadi cadangan gula dalam tubuh
2. Otot: Glukosa di ubah jadi Glikogen (Glikogenesis)
Glikogen otot dibakar menjadi sumber kalori.
3. Adiposa: Glukosa diubah jadi trigliserida .
Mencegah pemecahan lemak (Antilipolisis)
4. Mengaktifkan Lipoprotein Lipase di sel sel endotel P.darah
5. Jaringan lain : Meningkatkan sintesa protein dari A.Amino
 PATOGENESIS

Metabolisme insulin normal :

• Insulin disintesis sel beta pankreas, kadar glukose
yang naik dalam darah, menimbulkan pelepasan
insulin
• Jika rangsang ekskresi tetap ada, terjadi reaksi
lambat terus menerus, sehingga sintesa insulin
tetap aktif
 PATOGENESIS

Kekacauan metabolisme pada diabetes mellitus

• Timbulnya penyakit disebabkan kekurangan insulin secara

relatif atau absolut, atau fungsi insulin tidak memadai
• Sehingga jaringan mengalami ketidakmampuan
memanfaatkan glukosa secara cukup, karena pengiriman
glukosa darah ke jaringan otot dan jaringan lemak, tergantung
insulin
• Hal ini disebut RESISTENSI INSULIN
 PATOGENESIS

• Timbul perangsangan glikogenolisis, yaitu

dilepasnya glukosa dari hati sebagai simpanan
yang pada keadaan normal dihambat oleh insulin
• Sehingga terjadi penumpukan glukosa darah
(hiperglikemia), sampai suatu titik dimana
ambang reabsorbsi glukosa oleh ginjal dilampaui,
berakibat glikosuri
• Sumber utama energi dialihkan :

• Asam lemak, dalam hati dioksidasi jadi badan

keton
• Protein dari makanan dan jaringan dipakai untuk
glukoneogenesis, disimpan dulu di hati, lalu
dikeluarkan sebagai glukose
 PERUBAHAN ANATOMIS YANG TERJADI

Penebalan membran basal dan angiopati

disini terjadi penebalan mikrovaskular pada :
• Vaskuler
- kulit - retina
- otot skelet - glomerulus/medula ginjal
• Nonvaskuler
- Tubulus ginjal
- kapsula Bowman
- saraf perifer
- plasenta (pd wanita hamil)
• Lapisan basal tiap jaringan bertambah lebar dan
diganti dengan lapisan hialin yang komposisi
jaringan kolagen
• Lapisan basal akan menebal dan menyempitkan
lumen kapiler pembuluh darah
• Keadaan ini disebut mikro-angiopati
MIKROANGIOPATI PADA DM
 SISTEM PEMBULUH DARAH PADA
DIABETES MELLITUS

• Penyakit Diabetes Mellitus 10 sampai 15 tahun,

kebanyakan telah menimbulkan kelainan vaskular
secara nyata
• 80% penderita diabetes mellitus meninggal
akibat penyakit kardiovaskular, termasuk
pembuluh darah ginjal
• Semua jenis pembuluh darah terkena dari aorta
sampai arteriol dan kapiler
• Aorta dan arteri ukuran besar, menengah
mengalami percepatan arteriosklerosis berat
• Infark miokardium disebabkan oleh artero-
sklerosis arteri-coroner, menyebabkan kematian
tersering pada diabetes mellitus laki-laki dan
wanita
• Gangren pada tungkai bawah akibat gangguan
vaskular lanjut, kira-kira 100 kali dari non
diabetes mellitus
• Kerusakan pembuluh darah arteri paling berat
pada glomerulos dan sirkulasi mikro
Dasar percepatan arterio sklerosis diduga:
• 1/3 penderita NIDDM dan ½ penderita IDDM,
terdapat kadar lemak darah me kadar HDL lebih
tinggi
• Hialin juga meningkat dan menebalkan dinding
arteri  arteriosklerosis
• Sering dihubungkan dengan hipertensi
 GINJAL
• Merupakan sasaran utama diabetes mellitus
kegagalan ginjal penyebab kematian nomor 2
setelah infark miokard
• Jejas pada Ginjal akibat diabetes mellitus:
• Lesi glomerulus
• Arteriosklerosis
• Pielonefritis
• Perubahan perlemakan dan glikogen epitel tubuli ginjal
• Lesi mikrosklerosis pada glomerulus merusak fungsi
ginjal yang memungkinkan penyebab kematian pada
nefropati diabetik
• Bentuk glomerulosklerosis, dijumpai pada penderita
lebih dari 10 tahun, terjadi 10 sampai 35% penderita
• Disini terjadi penebalan membran basalis kapiler
glomerulus  disebut sebagai mikroangiopati
diabetik
• Gejala: proteinuria parah + hipoalbuminuria + Odem
 GANGGUAN MATA

• Terjadi pada penderita diabetes mellitus lama

• Menyebabkan kebutaan
• Di USA: 25% kebutaan karena diabetes mellitus
lama
• Penyakit mata karena diabetes mellitus:
• Retinopati:
• Perdarahan intraretina
• Penebalan kapiler
• Mikroneurisma kapiler
• Eksudasi retina  lunak
• Katarak
• Glaukoma
• Odem
 GANGGUAN SISTEM SARAF PADA
DIABETES MELLITUS
• Akibat mikro-angiopati vaskular sekitar saraf
• Terkena pada sistem saraf sentral dan perifer
• Bentuk kelainan adalah: neuropati perifer simetrik tungkai
bawah, mengenai fungsi motorik dan sensorik, terutama
fungsi sensorik
• Terdapat gangguan pencernaan, kencing dan impotensi
• Penderita DM terkontrol tidak separah DM tidak terkontrol
• Degenerasi saraf otak menyebabkan infark vaskular otak
dan perdarahan otak
• Juga bisa disebabkan pada hipertensi karena DM
• Degenerasi juga ditemukan pada medula spinalis (sumsum
tulang belakang)
Gejala paling khas :
1. Poliurie
2. Polidipsif
3. Polifagia
Hiperglikemi  glikosurie  haus  polidipsis
• Polifagie: mekanisme belum diketahui
• Masalah timbul pada orang kurus, tetapi banyak
makan
• Pada D.M. tipe II keluhan tersebut tidak sesering tipe
I
• Tipe ini terjadi pada : > 40 tahun + obesitas
 TERAPI INSULIN

• Pada awalnya, terapi insulin hanya ditujukan bagi pasien

DMT1 (insulin-dependent DM). Namun, insulin lebih banyak
digunakan oleh pasien DMT2 karena prevalensi DMT2 jauh
lebih banyak dibandingkan DMT1.
• Terapi insulin pada pasien hiperglikemia memperbaiki luaran
klinis.
• Insulin yang diberikan lebih dini menunjukkan hasil klinis yang
lebih baik terutama berkaitan dengan masalah glukotoksisitas.
• Terapi insulin dapat mencegah kerusakan endotel, menekan
proses inflamasi, mencegah gangguan apoptosis, dan
memperbaiki profil lipid.
 INDIKASI TERAPI INSULIN

1. Semua penyandang DMT1

2. Penyandang DMT2 dengan:
• kegagalan terapi OHO (obat hiperglikemik oral);
• kendali kadar glukosa darah yang buruk (HbA1c > 7,5 % atau kadar
glukosa darah puasa >250 mg/dL);
• Ketoasidosis diabetikum (KAD) atau Hiperglikemik Hiperosmolar
non-ketotik (HONK);
• Peningkatan hormon cortisol  Keadaan stres berat seperti pada
infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut, stroke;
• Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat;
• Penyandang DMT2 yang hamil
• Alergi dan kontraindikasi thd OHO
3. DM gestasional
 Farmakokinetik Sediaan Insulin Yang Umum Digunakan

Profil kerja (jam)

Human Insulin/ Insulin Analog Awal Puncak

Kerja sangat cepat (ultra rapid

acting)
Insulin lispro (Humalog) 0.2-0.5 0.5-2
Insulin aspartat (Novorapid) 0.2-0.5 0.5-2
Insulin glusilin (Apidra) 0.2-0.5 0.5-2
Kerja pendek (short acting)
Reguler (Human) Humulin R/ 0.5-1 2-3
Actrapid
Kerja menengah (intermediate
acting)
NPH (Human) Humulin N/ 1.5-4 4-10
Insulated
Kerja panjang (long acting)
Insulin glargine (Lantus) 1-3 Tanpa puncak
Insulin detemir (Levemir) 1-3 Tanpa puncak
 Farmakokinetik Sediaan Insulin yang Umum Digunakan
Profil kerja (jam)
Human Insulin/ Analog Insulin
Awal Puncak

Campuran
(mixtures, human insulin)
75/30 Humulin /Mixtard 0.5-1 3-12
(70% NPH,30% reguler)
50/50 Humulin 0.5-1 2-12
(50% NPH, 50% reguler)

Campuran
(mixtures, insulin analog)
75/25 Humalog 0.2-0.5 1-4
(75% NPL, 25% lispro)
50,50 Humalog 0.2-0.5 1-4
(50% NPL, 50% lispro)
70/30 Novomix 30 0.2-0.5 1-4
70% protamine aspart, 30% aspart)
50/50 Novomix
(50% protamine asprart, 50% aspart)
 Profil farmakokinetik human insulin dan insulin analog. Terlihat lama kerja
relatif berbagai insulin. Lama kerjanya bervariasi antar dan intra-perorangan.
 Memulai dan Alur Pemberian Insulin

• Pada pasien DMT1, pemberian insulin yang dianjurkan adalah

injeksi harian multipel dengan tujuan mencapai kendali kadar
glukosa darah yang baik.
• Selain itu, pemberian dapat juga dilakukan dengan
menggunakan pompa insulin (continous subcutaneous insulin
infusion [CSII]).
• Ada beberapa cara untuk memulai dan menyesuaikan dosis
terapi insulin untuk pasien DMT2.
• Salah satu cara yang paling mutakhir dan dapat dipakai
sebagai acuan adalah hasil Konsensus PERKENI 2006 dan
Konsensus ADA-EASD tahun 2006.
Perhitungan Dosis Insulin
 Cara Pemberian Insulin

• Cara pemberian insulin basal dapat dilakukan dengan

pemberian insulin kerja cepat drip intravena (hanya dilakukan
pada pasien rawat inap), atau dengan pemberian insulin kerja
panjang secara subkutan.
• Idealnya, sesuai dengan keadaan fisiologis tubuh, terapi
insulin diberikan sekali untuk kebutuhan basal dan tiga kali
dengan insulin prandial untuk kebutuhan setelah makan.
Namun, terapi insulin yang diberikan dapat divariasikan sesuai
dengan kenyamanan penderita selama terapi insulin
mendekati kebutuhan fisiologis.
Lokasi Penyuntikan Insulin yang Disarankan
Berbagai Regimen Suntikan Insulin Multipel
 Obat Hiperglikemik Oral
Berdasarkan mekanisme kerjanya, OHO dapat dibagi menjadi 3
golongan, yaitu:
• Obat-obat yang meningkatkan sekresi insulin (Insulin
Secretagogue)  golongan sulfonilurea dan glinida
(meglitinida dan turunan fenilalanin).
• Obat-obat yang dapat meningkatkan sensitifitas sel terhadap
insulin (Insulin Sensitiser)  golongan biguanida dan
tiazolidindion.
• Inhibitor katabolisme karbohidrat (starch-blocker)  inhibitor
α-glukosidase yang bekerja menghambat absorpsi glukosa dan
umum digunakan untuk mengendalikan hiperglikemia post-
prandial (post-meal hyperglycemia).
 A. Golongan Sulfonilurea

• Merupakan obat hipoglikemik oral yang paling dahulu ditemukan.

• Sulfonilurea bekerja merangsang sekresi insulin di kelenjar pancreas, oleh
sebab itu hanya efektif apabila sel-sel β Langerhans pankreas masih dapat
berproduksi.
• Penurunan kadar glukosa darah yang terjadi setelah pemberian senyawa-
senyawa sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin oleh
kelenjar pancreas.
• Merupakan drug of choice untuk penderita diabetes dewasa baru dengan
berat badan normal dan kurang serta tidak pernah mengalami ketoasidosis
sebelumnya.
• Tidak diberikan pada penderita gangguan hati, ginjal dan tiroid, serta
wanita hamil.
• Ex: Glibenclamide, Glipizide, Glimepiride, Glikuidon.
 Farmakokinetik Sulfonilurea

• Absorpsi senyawa-senyawa sulfonilurea melalui usus cukup

baik, sehingga dapat diberikan per oral. Setelah diabsorpsi,
obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstrasel. Dalam plasma
sebagian terikat pada protein plasma terutama albumin (70-
90%).
 Efek Samping Sulfonilurea

Efek samping umumnya ringan dan frekuensinya rendah, antara lain:

• Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut,
hipersekresi asam lambung dan sakit kepala.
• Gangguan susunan syaraf pusat berupa vertigo, bingung, ataksia
dan lain sebagainya.
• Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia,
agranulosistosis dan anemia aplastik dapat terjadi walau jarang
sekali.
• Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu
ketat, juga pada gangguan fungsi hati atau ginjal atau pada lansia.
• Hipogikemia akibat sulfonilurea juga dapat disebabkan karena masa
kerjanya yang panjang.
Interaksi Obat Golongan Sulfonilurea

Obat atau senyawa-senyawa yang dapat meningkatkan risiko

hipoglikemia sewaktu pemberian obat-obat hipoglikemik
sulfonilurea antara lain:
• alkohol • dikumarol
• insulin • kloramfenikol
• fenformin • penghambat MAO (Mono
• sulfonamida Amin Oksigenase)
• salisilat dosis besar • guanetidin
• fenilbutazon • steroida anabolik
• oksifenbutazon • fenifluramin
• probenezida • klofibrat
B. Golongan Meglitinida dan Turunan Fenilalanin

• Golongan glinida ini merupakan obat hipoglikemik generasi

baru yang cara kerjanya mirip dengan golongan sulfonilurea.
• Kedua golongan ini bekerja meningkatkan sintesis dan sekresi
insulin oleh kelenjar pankreas.
• Umumnya senyawa obat hipoglikemik golongan meglitinida
dan turunan fenilalanin ini dipakai dalam bentuk kombinasi
dengan obat-obat antidiabetik oral lainnya.
 C. Golongan Biguanida

• Meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin dengan berikatan

pada PPARγ (peroxisome proliferator activeted receptor-gamma) di
otot, jar.lemak, dan hati.
• Golongan biguanida bekerja langsung pada hati (hepar),
menurunkan produksi glukosa hati.
• Senyawa-senyawa golongan biguanida tidak merangsang sekresi
insulin, dan hampir tidak pernah menyebabkan hipoglikemia.
• Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai saat ini adalah
Metformin.
• Metformin masih banyak dipakai di beberapa negara termasuk
Indonesia, karena frekuensi terjadinya asidosis laktat cukup sedikit
asal dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada gangguan
fungsi ginjal dan hati.
 Efek Samping dan Kontraindikasi Gol. Biguanida

• Efek samping yang sering terjadi adalah nausea, muntah,

kadangkadang diare, dan dapat menyebabkan asidosis laktat.
• Sediaan biguanida tidak boleh diberikan pada penderita
gangguan fungsi hepar, gangguan fungsi ginjal, penyakit
jantung kongesif dan wanita hamil. Pada keadaan gawat juga
sebaiknya tidak diberikan biguanida.
 D. Golongan Tiazolidindion

Turunan Cara kerja

Pioglitazone Mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan
meningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga
meningkatkan uptake glukosa di sel-sel jaringan perifer. Obat
ini dimetabolisme di hepar. Obat ini tidak boleh diberikan
pada pasien gagal jantung karena dapat memperberat
edema dan juga pada gangguan fungsi hati. Saat ini tidak
digunakan sebagai obat tunggal.

Rosiglitazone Cara kerja hampir sama dengan pioglitazon, diekskresi

melalui urin dan feses. Mempunyai efek hipoglikemik yang
cukup baik jika dikombinasikan dengan metformin. Pada saat
ini belum beredar di Indonesia.
 E. Golongan Inhibitor α-glukosidase

• Senyawa-senyawa inhibitor α-glukosidase bekerja

menghambat enzim alfa glukosidase yang terdapat pada
dinding usus halus.
• Enzim-enzim α-glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase
dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida,
pada dinding usus halus.
• Inhibisi kerja enzim ini secara efektif dapat mengurangi
pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga
dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial
pada penderita diabetes.
• Senyawa inhibitor α-glukosidase juga menghambat enzim α-
amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida di
dalam lumen usus halus.
• Ex: Acarbose (glucobay, precose), Maglitol (Gylcet)
• Umumnya diberikan dengan dosis awal 50 mg dan dinaikkan
secara bertahap sampai 150-600 mg/hari.
• Efektif bagi penderita dengan diet tinggi karbohidrat dan
kadar glukosa plasma puasa kurang dari 180 mg/dl.
• Hanya mempengaruhi kadar glukosa darah pada waktu makan
dan tidak mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu.
Pengolongan Obat Hiperglikemik Oral
 Hal-Hal yang Harus Diperhatikan dalam
Penggunaan Obat Hiperglikemik Oral

1. Dosis selalu harus dimulai dengan dosis rendah yang kemudian

dinaikkan secara bertahap.
2. Harus diketahui betul bagaimana cara kerja, lama kerja dan efek
samping obat-obat tersebut.
3. Bila diberikan bersama obat lain, pikirkan kemungkinan adanya
interaksi obat.
4. Pada kegagalan sekunder terhadap obat hipoglikemik oral,
usahakanlah menggunakan obat oral golongan lain, bila gagal lagi,
baru pertimbangkan untuk beralih pada insulin.
5. Hipoglikemia harus dihindari terutama pada penderita lanjut usia,
oleh sebab itu sebaiknya obat hipoglikemik oral yang bekerja
jangka panjang tidak diberikan pada penderita lanjut usia.
6. Usahakan agar harga obat terjangkau oleh penderita