Antihiperglikemia

Penyakit dengan kelainan metabolik yang ditandai

dengan hiperglisemia (peningkatan kadar gula darah).
Penyebab:

↓ sekresi insulin

↓ sensitivitas insulin

Akibatnya:
Abnormalitas pada metabolisme kabohidrat, lemak,
dan protein menyebabkan komplikasi kronik termasuk
mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropati.

DM Tipe 1 - IDDM (Insulin-Dependant
Diabetes Mellitus)

DM Tipe 2 - NIDDM (Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus)

DM Tipe Lain

DM Tipe Gestational – GDM (Gestational
Diabetes Mellitus)
Terjadi akibat kerusakan sel β pankreas akibat autoimun
(defisiensi absolut)
Penyebab:
Belum diketahui pasti, kemungkinan

karena kelainan genetik
berhubungan dengan
HLA (human leucocyte antigen) tertentu pada
kromosom 6

beberapa autoimunitas serologik

Marker antibodi sel beta yang menunjukkan

kerusakan sel ini ditemukan pada diagnosis 90% dari
penderita.
Penyebabnya biasanya diinduksi oleh lebih dari
satu faktor seperti virus atau faktor lingkungan
lain yang dapat menginisiasi proses autoimun

Terjadi
akibat resistensi insulin pada
jaringan perifer yang terkadang disertai
oleh kurangnya sekresi insulin.

Kebanyakan individu yang menderita
DM tipe 2 mengalami obesitas, terutama
obesitas abdominal, yang dapat
menyebabkan resistensi insulin.

Karakter DM Tipe 2
 Kekurangan sekresi insulin
 Resistensi insulin pada jaringan otot, hati, dan
jaringan adiposa

Pengaruh gaya hidup lebih besar dibandingkan
genetik

Asimptomatik

Dapat berkembang menjadi neuropati, gagal ginjal,
dan berbagai penyakit kardiovaskular.
Tidak diketahui secara pasti penyebabnya

Gangguan pada sel beta pankreas

Gangguan pada kerja insulin—tubuh tidak dapat

mengatur kadar glukosa

Kondisi yang dapat membahayakan pankreas--
pankreatitis

Pengobatan yang dapat mengurangi sekresi
insulin—glukokortioid

Gangguan penyakit lain — Cushing’s Syndrome,
akromegali, dll

GDM adalah suatu keadaan
abnormalitas kadar glukosa darah yang
terjadi selama masa kehamilan.

GDM ini didiagnosis pada sekitar 7%
pada seluruh kehamilan.

Deteksi klinis sangat penting, karena
terapi dapat mengurangi resiko
kecacatan dan kematian pada janin.
Hiperglisemia lebih lanjut menginduksi
gejala klasik lainnya:
 poliuria - sering buang air kecil
 polidipsia - selalu merasa haus
 polifagia - selalu merasa lapar
 penurunan berat badan (seringkali hanya
pada diabetes mellitus tipe 1)
Setelah jangka panjang tanpa perawatan
memadai, dapat memicu berbagai komplikasi
kronis, seperti:
 gangguan pada mata dengan potensi berakibat pada
kebutaan (retinopati)
 gangguan pada ginjal hingga berakibat pada gagal
ginjal (nefropati)
 gangguan kardiovaskular, disertai lesi membran
basalis yang dapat diketahui dengan pemeriksaan
menggunakan mikroskop elektron
 gangguan pada sistem saraf (neuropati) hingga
disfungsi saraf autonom, foot ulcer, amputasi dan
disfungsi seksual
 gejala lain seperti dehidrasi, ketoasidosis, ketonuria
dan hiperosmolar non-ketotik yang dapat berakibat
pada stupor dan koma.
 rentan terhadap infeksi

Kadar glukosa darah dapat ditentukan secara
enzimatik, misalnya dengan penambahan
enzim glukosa oksidasi (GOD)

Diagnosa Kadar glukosa darah Kadar glukosa darah

setelah makan puasa (mg/Dl)
(mg/Dl)
DM > 200 >126

Prediabetes 110-199 110-125

Normal <110 <110

Faktor Resiko Tipe Diabetes Mellitus
Obesitas (BMI > 25 kg/m2) Tipe 2
Genetik Tipe 1 dan 2
Infeksi virus atau faktor nutrisi saat Tipe 1
kecil atau awal dewasa
umur > 65 tahun Tipe 2
blacks, Native Americans, dan Tipe 1 dan 2
Hispanics
Sindrom cushing Tipe 3
Penggunaan obat kortikosteroid Tipe 3
Kehamilan Gestasional
Overproduksi hormon pertumbuhan Tipe 3
Pankreatitis Tipe 3
Kurang aktivitas Tipe 2
Lifestyle buruk (rokok, soda ,stres,dll) Tipe 1 dan 2
kolesterol HDL ( <35 mm hg/dl) Tipe 2
kadar trigliserida > 250 mg/dl)
 Insulin

Oral + Insulin + +

Oral Combination +

Diet, Exercise, Oral Monotherapy

Adapted from Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34: 77–98.

Perubahan aktivitas fisik (olahraga)

Diet (umumnya pengurangan asupan
karbohidrat)

Pengurangan berat badan

Mengonsumsi makanan : karbohidrat dari
whole grain, buah-buahan, sayuran, serta susu
rendah lemak

Tidur yang cukup

Tidak merokok
1. Insulin
2. Sulfonilurea -----
insulin secretagogue
3. Meglitinid (repaglinid, nateglinid)----
insulin
secretagogue
4. Biguanida (metformin)----
insulin sensitizer
5. Tiazolidindion (Glitazon)---
insulin sensitizer
6. Penghambat α-glukosidase (miglitol, akarbose)
7. Gliptin (Inhibitor DPP-IV) (sitagliptin,
vildagliptin, saxagliptin)
1. Insulin
 Mekanisme kerja : menstimulasi pengambilan
glukosa perifer dan menghambat produksi glukosa
hepatik
 Farmakokinetik :
 Waktu paruh pada orang normal sekitar 5-6
menit dan memanjang pada pasien DM yang
membentuk antibodi terhadap insulin
 Dimetabolisme terutama di hati, ginjal, otot
 Difiltrasi juga di glomerulus ginjal
 Direabsorpsi di tubulus ginjal
Insulin

Indikasi : DM tipe 1 dan 2 yang glukosa
darahnya tidak bisa dikendalikan dengan diet
dan antidiabetik oral, DM dengan penurunan
BB sangat cepat, DM dengan komplikasi akut,
DM paskabedah pankreas, ketoasidosis dan
koma hiperosmolar, DM pada kehamilan

Peringatan : kadar glukosa darah dipantau

Efek samping : hipoglikemia, reaksi alergi

2. Sulfonilurea
 Mekanisme kerja : merangsang sekresi insulin pada
pankreas
 Sulfonilurea terikat pada reseptor selektif sulfonilurea pada
sel β pankreas
 Ikatan tersebut menutup adenosine triphosphate-dependent
potassium ion (K+) channel, menyebabkan penurunan
potassium efflux sehingga terjadi depolarisasi membran
 Voltage-dependent calcium ion (Ca2+) channels membuka
sehingga Ca2+ masuk melalui membran
 Peningkatan Ca2+ intraselular menyebabkan translokasi
granul yang mensekresi insulin ke permukaan sel dan terjadi
eksositosis yang diakibatkan oleh granul insulin
 Peningkatan sekresi insulin dari pankreas didistribusi
melalui vena portal dan menekan produksi glukosa hepatik
 Farmakokinetik:
 Dimetabolisme di hati, menjadi bentuk aktif
maupun metabolik inaktif
 Sebagian besar sulfonilurea dimetabolisme di hati
dengan keterlibatan sitokrom P450 (CYP) 2C9
 Disekresi melalui ginjal
 Efek merugikan :
 Hipoglikemia
 Hiponatremia
 Peningkatan berat badan
 Jarang : ruam kulit, anemia hemolitik, gangguan
gastrointestinal, kolestasis
Glikazid
•Indikasi : DM tipe 2 sedang – ringan
•Kontraindikasi, peringatan, interaksi, efek samping : seperti
klorpropamid
•Sediaan beredar : Diamicron Senvier® Darya Varia, Glibet®
Dankos, Glicab® Tempo Scan Pacific, Glidabet® Kalbe Farma,
Glikatab® Rocella Lab, Glokodex® Dexa Medica, Glumeko®
Mecosin, Gored® Bernofarm, Linodiab® Pyridam,
Nufamicron® Nufarindo, Pedab® Otto, Xepabet® Metiska
Farma, Zibet® Meprofarm, Zumadiac® Prima Hexal
 Glibenklamid
• Sinonim : Gliburid
• Indikasi : DM tipe 2 sedang – ringan
• Kontraindikasi, peringatan, interaksi, efek samping :
seperti klorpropamid
Glipizid

Indikasi : DM tipe 2 sedang – ringan

Kontraindikasi, peringatan, interaksi, efek samping :

seperti klorpropamid

Glikuidon

Indikasi : DM tipe 2 sedang – ringan

Kontraindikasi, peringatan, interaksi, efek samping :

seperti klorpropamid
Glimepirid

Indikasi : DM tipe 2 ringan – sedang

Kontraindikasi, peringatan, interaksi, efek samping :

seperti klorpropamid
Interaksi Obat
Golongan
Sulfonilurea
3. Biguanida
 Mekanisme kerja : meningkatkan sensitivitas insulin
di hati maupun jaringan periferal sehingga terjadi
peningkatan uptake glukosa ke jaringan yang sensitif
terhadap insulin tersebut
 adenosine 5-monophosphate–activated protein,
aktivitas kinase, peningkatan aktivitas tirosin kinase,
dan glukosa transporter-4 berperan dalam sensitisasi
insulin
 Kerjanya tidak memiliki pengaruh langsung pada sel β
pankreas
 Farmakokinetik :
 Bioavailabilitas absolut metformin IR 500 mg jika
diberikan saat puasa sekitar 50% - 60%
 Kelarutan dalam lipid rendah
 Tidak dimetabolisme di hati
 Tidak terikat dengan protein plasma
 Dieliminasi dengan sekresi tubulus ginjal dan
filtrasi di glomerulus
 Waktu paruh eliminasi sekitar 17,6 jam
 Makanan menghambat absorpsi metformin
Metformin Hidroklorida

Indikasi : DM tipe 2 yang gagal dikendalikan dengan diet
dan sulfonilurea, terutama pada pasien yang kelebihan
berat badan

Dosis : 500 mg dua kali sehari disertai makanan

Kontraindikasi : gangguan fungsi ginjal atau hati,
predisposisi asidosis laktat, gagal jantung, infeksi atau
trauma berat, dehidrasi, alkoholisme, wanita hamil dan
menyusui

Efek samping : mual, muntah, anoreksia, dan diare yang
selintas; asidosis laktat; gangguan penyerapan vitamin
B12
Interaksi Obat
Golongan
Biguanida
4. Tiazolidindion (Glitazon)
 Mekanisme kerja : meningkatkan sensitivitas insulin pada otot dan
jaringan adiposa serta menghambat glukoneogenesis hepatik
 Glitazon membentuk ikatan dengan peroxisome proliferator-
activated receptor-γ (PPAR-γ) yang terletak di sel lemak dan sel
pembuluh
 Glitazon meningkatkan sensitivitas otot, hati, dan jaringan lemak
secara tidak langsung
 Glitazon menyebabkan preadiposit berdiferensiasi menjadi mature
fat cells di penyimpanan lemak di subkutan
 Sel lemak kecil tersebut lebih sensitif terhadap insulin dan lebih
mampu menyimpan asam lemak bebas
 Hasilnya, terjadi flux asam lemak bebas keluar plasma, lemak
viseral, dan hati ke lemak subkutan; sebuah jaringan
penyimpanan yang lebih tidak resisten terhadap insulin
 Glitazon juga mempengaruhi adipokin yang meningkatkan
sensitivitas insulin
 Farmakokinetik :
 Mudah diabsorpsi dengan atau tanpa makanan
 Bersifat highly (>99%) protein bound terhadap albumin
 Pioglitazon terutama dimetabolisme oleh CYP2C8 dan
sebagian kecil (17%) oleh CYP3A4, yang utamanya
dieliminasi melalui feses
 Rosiglitazon dimetabolisme oleh CYP2C8 dan sebagian
kecil oleh CYP2C9, lalu terkonjugasi dengan dua pertiganya
ditemukan di urin dan sepertiganya di feses
 Waktu paruh pioglitazon 3 – 7 jam
 Waktu paruh rosiglitazon 3 – 4 jam
 Glitazon memiliki durasi aksi antihiperglikemik hingga
lebih dari 24 jam
Data
Farmakokinetik
Tiazolidindion
 Pioglitazon
• Indikasi : hiperglikemia
• Dosis : dosis awal 15 – 30 mg sekali sehari; dosis bisa
ditingkatkan sesuai dengan tujuan terapi dan efek samping;
dosis efektif maksimum 45 mg sekali sehari
• Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap pioglitazon
• Peringatan : hentikan terapi jika ditemukan gangguan hati,
jantung, dan kehamilan
• Interaksi obat : Atorvastatin dan ketokonazol mempengaruhi
pioglitazon; dan pioglitazon mempengaruhi atorvastatin,
midazolam, nifedipin, dan kontrasepsi oral
• Efek samping : udem, sakit kepala, hipoglikemia, mialgia,
faringitis, sinusitis, gangguan gigi, infeksi saluran pernafasan
atas
Rosiglitazon

Indikasi : hiperglikemia

Dosis : dosis awal 2 – 4 mg sekali sehari; dosis bisa
ditingkatkan sesuai dengan tujuan terapi dan efek samping;
dosis efektif maksimal 8 mg sekali sehari

Kontraindikasi : hipersensitif terhadap rosiglitazon

Peringatan : hentikan terapi jika ditemukan gangguan hati,
jantung, dan kehamilan

Efek samping : nyeri punggung, sakit kepala, hipoglikemia,
luka, sinusitis, anemia bila digunakan bersama metformin,
udem bila digunakan bersama insulin
Interaksi Obat
Golongan
Tiazolidindion
(Glitazon)
5. Penghambat α-glukosidase
― Mekanisme kerja : menginhibisi enzim di usus halus (maltase,
isomaltase, sukrase, glukoamilase) secara kompetitif sehingga
mencegah penguraian sukrosa dan karbohidrat kompleks dalam
usus halus. Dengan demikian, terjadi penghambatan dan
perlambatan dalam penyerapan karbohidrat
― Farmakokinetik :
 Konsentrasi plasma puncak bertahan selama 14 – 24 jam
setelah konsumsi obat
 Konsentrasi plasma puncak dari zat aktif sendiri bertahan
sekitar 1 jam
 Akarbosa dimetabolisme di saluran cerna oleh bakteri
intestinal dan enzim pencernaan
 Fraksi metabolit ini diabsorpsi (34% dari dosis) dan
diekskresikan melalui urin
Akarbosa

Indikasi : sebagai tambahan terhadap sulfonilurea atau biguanida
pada DM yang tidak dapat dikendalikan oleh obat dan diet

Dosis : dosis awal 25 mg sehari, meningkat secara bertahap,
dengan dosis maksimum 50 mg tiga kali sehari pada pasien
dengan BB < 60 kg atau 100 mg tiga kali sehari pada pasien
dengan BB > 60 kg

Kontraindikasi : anak usia di bawah 12 tahun, wanita hamil,
wanita menyusui, kolitis ulseratif, obstruksi usus, gangguan
fungsi hati, gangguan fungsi ginjal berat, hernia, riwayat bedah
abdominal

Peringatan : dapat meningkatkan efek hipoglikemik insulin; bila
digunakan dosis tinggi, transaminase hati perlu dimonitor

Efek samping : flatulensi, diare, perut kembung dan nyeri, ikterus,
hepatitis
Miglitol

Indikasi, dosis, kontraindikasi, peringatan, efek
samping : seperti akarbosa
Interaksi Obat
Golongan
Penghambat
α-glukosidase
Our concerns are :
Type 2 diabetes is characterized by:
progressive β-cell dysfunction & insulin resistance

progressive worsening of glycemic control


increased risk of vascular complications

Current therapy target: Insulin resistance and

insulin secretion. Does not address the underlying
β-cell dysfunction

These approaches
do not show to prevent or

delay decline of the β-cell function
Aggressive treatment does not prevent diabetes development

Macrovascular complications

Microvascular complications

Aggressive glycemic control

β-cell function

Insulin
resistance

Blood
glucose
–10 Prevention 0 Treatment 10 Years
Diagnosis
IGT/IFG Type 2 diabetes
Prevention of IGT Prevention of progression of IGT to type
2 diabetes

Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.
Incretin Hormones

α-Cell
Glucagon
 Incretin Hormones

– Incretin hormones such as GLP-1 (glucagon-like peptide-

1) and GIP (gastric inhibitory peptide), are endocrine
factors (gastrointestinal hormones) released from the gut
in response to nutrient intake, especially carbohydrates

– Incretins react with receptors in the β-cells

– Incretins augment insulin secretion and suppress

glucagon release in a glucose sensitive manner

Adapted from Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75–85.

 α-Cell
Glucagon
– Glucagon plays an essential role in glycemic control

– α-Cell sensitivityto glucose is impaired in T2DM, resulting

in excessive glucagon secretion

– Excessive glucagon secretion contributes to

hyperglycemia in IGT and T2DM

– Lowering glucagon levels will be a valuable therapeutic

target in the treatment of T2DM

IGT = impaired glucose tolerance; T2DM = type 2 diabetes mellitus

 Pancreatic Islet Hormones Are Critical for Normal
Glucose Tolerance

β-Cells α-Cells

Insulin Glucagon

+ – +

Glucose
Glucose
HGO
uptake

HGO = hepatic glucose output

Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.
 Pancreatic Islet Dysfunction Leads to Hyperglycemia
in T2DM

Fewer α-Cells
β-Cells Hypertrophy

Insufficient Excessive
Insulin Glucagon

+ – +

↑ Glucose
↑ HGO
↓ Glucose
uptake

HGO = hepatic glucose output

Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab.
1978;46:504–510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989;6:191–198.
 β-Cell
α-Cell

Food
Incretin
intake

Incretin Response Pancreatic Islet

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1
Adapted from Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487.
 GLP-1 Demonstrates Multiple
Metabolic Effects in Patients With T2DM
– Improves glucose-dependent insulin secretion
– Decreases plasma glucagon
– Decreases fasting and prandial plasma glucose
– Improves α- and β-cell sensitivity to glucose
– Lowers HbA1c
– Promotes β-cell neogenesis and progenitor cell
differentiation, inhibits apoptosis

– Delays gastric emptying

– Reduces appetite and food intake
GLP-1 = glucagon-like peptide-1; HbA1c = hemoglobin A1c; T2DM = type 2 diabetes mellitus
Adapted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824–30. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
GLP-
GLP-1 Advantages in
Diabetes Treatment
 SULPHONYLUREAs GLP-1

Insulin-dependent insulin - Insulin-dependent insulin

scretagogue scretagogue

Stimulate insulin secretion Stimulates both insulin

secretion and production

Potential of exhausting β-cell
supplies of insulin
Guards against the
exhaustion of β-cell

Decreases action in low blood

Continue their action in condition
glucose level
of low blood glucose

Guards against the occurance

Potential for hypoglycaemia
of hypoglycaemia

Improves insulin sensitivity of

extrapancreatic tissues
 DPP--4
DPP


A G F S V S L G A
H E T T D S Y E Q
7 9 A
K L A F K
R G V W I E
G
37

T½ = 1–2 minutes

*Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon
 Meal

Intestinal
GLP-1 GLP-1 t½=1–2 min
release

Active
GLP-1

DPP-4

DPP-4
inhibitor GLP-1
inactive
(>80% of pool)

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1

Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
 Meal

Intestinal
GLP-1
release

Active
GLP-1 (80%)

DPP-4

DPP-4
inhibitor
Inactive
GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 =dipeptidyl peptidase-4 GLP-1 (20%)
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39
 ↓ Insulin
T2DM
Incretin
Further impaired
Response islet function HYPERGLYCAEMIA
Diminished

↑ Glucagon

DPP-4 Inhibitor
↑ Insulin

Incretin
Activity Improved islet IMPROVED
function GLYCAEMIC CONTROL
Prolonged

↓ Glucagon
HGO = hepatic glucose output
Adapted from Unger RH. Metabolism 1974;23:581–593
6. Inhibitor Dipeptidil Peptidase-IV (Gliptin)
 Contoh obat : sitagliptin, vildagliptin
 Mekanisme kerja : Inhibitor DPP-IV
memperpanjang waktu paruh glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) endogen
 Pada penderita DM tipe 2, terjadi defisiensi GLP-1
 Inhibitor DPP-IV mereduksi peningkatan glukagon
setelah makan dan menstimulasi sekresi insulin
glucose-dependent
 Karena gliptin memblokade enzim DPP-IV hingga
hampir 100% selama 12 jam, mendekati normal,
level GLP-1 nondiabetik dapat dicapai
 Interaksi obat :
 Sitagliptin dan vildagliptin tidak memiliki interaksi
obat yang signifikan
 20% sitagliptin dimetabolisme oleh CYP3A4 dengan
beberapa keterlibatan oleh CYP2C8
 Sitagliptin memiliki efek terhadap digoksin tetapi
sangat kecil dan diabaikan
 Sitagliptin meningkatkan AUC siklosporin A sebesar
30%
 Vildagliptin tidak memiliki interaksi dengan obat-
obat lain secara signifikan
Efek samping :
• Sitagliptin dan vildagliptin ditoleransi
dengan baik dan tidak menyebabkan
gangguan GI
• Efek samping paling signifikan adalah
hipoglikemia
Dosis :
• Vildagliptin = 50 – 100 mg sehari
• Sitagliptin = 100 mg sehari kecuali jika ada
gangguan ginjal