JOURNAL

READING
Pathophysiology and Treatment of Stroke: Present
Status and Future Perspectives

Preceptor:
Dr. dr. Roezwir Azhary, Sp.S

Oleh:
Fadillah Maulidia
2018012156

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Syaraf

RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung
Fakultas Kedokteran Universitas Lampung
2022
02.
 ABSTRAK
Stroke merupakan penyebab kematian kedua dan berkontribusi dalam
kecacatan di seluruh dunia. Prevalensi stroke tertinggi di negara
berkembang, dengan stroke iskemik menjadi jenis yang paling umum.
Terapi stroke terutama berfokus pada pemulihan aliran darah ke otak dan
mengobati kerusakan saraf akibat stroke. Meskipun ada kemajuan dalam
manajemen stroke, perawatan pasca-stroke memberikan dampak besar
pada keluarga, sistem perawatan kesehatan, dan ekonomi. Perbaikan
dalam perawatan pre-klinis dan klinis kemungkinan akan mendukung
keberhasilan pengobatan stroke, pemulihan, rehabilitasi dan pencegahan.
Dalam ulasan ini, akan difokuskan pada patofisiologi stroke, kemajuan
besar dalam identifikasi target terapi dan tren terbaru dalam penelitian
stroke.
 PENDAHULUAN
Stroke adalah gangguan saraf yang Pada ICD-11 tahun 2018, stroke
ditandai dengan penyumbatan tergolong dalam penyakit pembuluh
pembuluh darah. Gumpalan terbentuk darah, data klinis yang dihasilkan dari
diotak dan mengganggu aliran darah, pasien stroke dimasukkan sebagai
menyumbat arteri dan menyebabkan bagaian BAB kardiovaskuler.
pembuluh darah pecah, menyebabkan Kemudian karena tidak dpat
perdarahan. Ruptur arteri yang menuju menggambarkan keparahan dan
ke otak selama stroke mengakibatkan penyakit spesifik stroke, serta tidak
kematian mendadak sel-sel otak mendapat dukungan dari pemerintah
karena kekurangan oksigen. Stroke untuk penyakit neurologis, sehingga
juga dapat menyebabkan depresi dan stroke dikategorikan kembali ke
demensia. dalam BAB neurologis
 EPIDEMIOLOGI
5

Stroke merupakan penyebab kematian nomor 2 secara global. Insidensi sroke

meningkat 2x lipat pada negara berpenghasilan rendah dan menengah selama
1990-2016, tetapi menurun sebesar 42% dinegara-negara berpenghasilan
tinggi pada periode yang sama.

Age- • Insidensi stroke meningkat seiring bertambahnya usia, 2x lipat

setelah usia 55 tahun. Pada orang yang berusia 20-54 tahun
specific meningkat dari 12,9% menjadi 18,6% pada semua kasus global
stroke antara 1990-2016.

• Risiko stroke lebih tinggi pada wanita disebabkan oleh faktor-faktor yang
Gender- berhubungan dengan kehamilan seperti preeklamsia, penggunaan
kontrasepsi, dan terap hormonal serta fibrilasi atrium meningkatkan resiko
spesific stroke pada wanita diatas 75 tahun sebesar 20%.
stroke • Pada pria penyebab paling umum dari stroke adalah merokok, konsumsi
alkohol berlebihan, infark miokard dan gangguan arteri
 EPIDEMIOLOGI

• Kejadian stroke bervariasi di seluruh dunia. Sebuah studi

Variasi berbasis populasi yang dilakukan di China, ditemukan
geografis bahwa hipetensi menjadi resiko yang signifikan secara
dan ras statistik. Aktivitas fisik yang kurang, kebiasaan makanan
yang burk dan merokok merupakan faktor resiko tambahan

• Hubungan antara stroke dan status sosial ekonomi

Variasi disebabkan oleh fasilitas rumah sakit yang tidak memadai
atau perawatan pasca stroke diantara populasi
sosial berpenghasilan rendah. Sebuah studi di Amerika Serikat
ekonomi menunjukkan bahwa orang yang status keuangan tinggi
memiliki pilihan pengobatan stroke yang lebih baik.
 PATOFISIOLOGI
Stroke didefinisikan sebagai ledakan neurologis mendadak yang
disebabkan oleh gangguan perfusi melalui pembuluh darah ke otak.
Aliran darah ke otak diatur oleh 2 arteri karotis interna di anterior dan 2
arteri vertebralis di posterior.
Stroke iskemik disebabkan oleh kekurangan
suplai darah dan oksigen ke otak

Stroke hemoragik disebabkan oleh

perdarahan/ kebocoran pembuluh darah
 PATOFISIOLOGI
Oklusi iskemik menghasilkan kondisi trombotik dan emboli di otak. Pada
trombosis, aliran darah dipengaruhi oleh penyempitan pembuluh darah akibat
aterosklerosis. Penumpukan plak pada akhirnya akan menyempitkan ruang
vaskular dan membentuk gumpalan, sehingga menyebabkan stroke trombotik.
Sedangkan pada stroke emboli, terjadi penurunan aliran darah ke regio otak
menyebabkan emboli, sehingga aliran darah ke otak berkurang dan
menyebabkan kematian sel sebelum waktunya (nekrosis). Nekrosis diikuti oleh
gangguan membran plasma, pembengkakan organel, dan kebocoran intraseluler
ke ruang ekstraseluler, dan menyebabkan hilangnya neural function.
 PATOFISIOLOGI

Hal lain yang berkontribusi terhadap patologi stroke adalah

inflamasi, kegagalan energi, kehilangan homeostasis, asisdosis,
peningkatan kadar kalsium intraseluler, eksitotoksisitas, free
radical-mediated toxicity, cytokine-mediated cytotoxicity,
complement activation, gangguan blood-brain barrier, aktivasi sel
glial, oxidative stress dan infiltrasi leukosit.
 PATOFISIOLOGI
Stroke hemoragik menyumbang sekitar 10-15% dari semua stroke
dan memiliki angka kematian yang tingg. Pada kondisi ini, stress
pada jaringan otak dan cedera internal menyebabkan pembuluh
darah pecah. Hal ini menghasilakan efek toksik pada sistem
vaskular, dan menyebabkan infark

Stroke Perdarahan Intraserebral, pembuluh darah pecah dan

hemoragik menyebabkan akumulasi abnormal darah didalam otak. Penyebab
utama ICH adalah hipertensi, gangguan pembuluh darah,
penggunaan antikoagulan dan agen trombolitik yang berlebihan.
Perdarahan Subarachnoid, darah menumpuk diruang
subarahnoid otak karena cedera kepala atau
aneurisma serebral
 FAKTOR RISIKO
Faktor yang tidak dapat dimodifikasi
Umur, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa orang yang
berusia 20-54 tahun berisiko
terkena stroke
Genetik, dapat menjadi faktor
risiko stroke seperti, riwayat
orang tua/keluarga, atau mutasi
gen tunggal langka
Jenis kelamin, wanita memiliki
risiko lebih tinggi dibanding pria
TIA (transient ischemic attack),
pada TIA suplai darah ke bagian
otak tersumbat sementara, hal ini
sebagai peringatan dan
kesempatan untuk mengubah
gaya hidup dan pengobatan
untuk mengurangi kemungkinan
stroke
 FAKTOR RISIKO
Faktor yang Hipertensi, TD minimal 160/90 mm Hg, dan riwayat hipertensi merupakan
dapat faktor predisposisi
dimodifikasi Diabetes melitus, dapat meningkatkan terjadinya stroke iskemik dan
memberikan kematian sebesar 20%. Prognosis untuk individu dengan DM lebih
buruk, termasuk dapat menyebabkan kecacatan dan pemulihan yang lebih lambat
Atrium Fibrilation, berkontribusi pada 15% dari semua stroke dan dapat
menghasilkan penurunan aliran darah diatrium kiri menyebabkan trombollisis
dan emboli diotak
hiperlipidemia, dalam sebuah penelitian, kadar HDL yang rendah (<0,90
mmol/L)kadar treigliserida >2,30 mmol/ L dan hipertensi dikaitkan dengan
peningkatan 2xlipat
Penyalahgunaan alkohol dan narkoba, konsumsi alkohol dapat
meningkatkan resiko stroke
Merokok, Seorang perokok rata-rata memiliki kesempatan dua kali lipat untuk
menderita stroke dibandingkan non-perokok. Merokok menyumbang 15%
kematian terkait stroke
Kurangnya aktivitas fisik dan pola makan yang buruk, dapat dikaitkan
dengan masalah kesehatan lainnya, seperti hipertensi, diabetes melitus, dan
lainnya yang dapat meningkatkan risiko terjadinya stroke
 Animal models of stroke
Model hewan yang biasanya digunakan untuk penelitian
meliputi model induksi, spontan, negatif, dan orphan.
• Pada model induksi adalah suatu kondisi penyakit
diinduksi pada hewan dengan maksud untuk mempelajari
efeknya
• Pada model spontan, seekor hewan dipilih dengan keadaan
penyakit serupa yang secara alami ada dalam model.
• Pada model hewan negatif, digunakan untuk mempelajari
mekanisme resistensi yang mendasari kondisi penyakit
tertentu.
• Pada model orphan, untuk memahami patologi penyakit
 Animal models of stroke

Investigasi patofisiologi sering membutuhkan akses langsung

ke jaringan otak, yang mungkin dapat dilakukan dengan
model hewan tetapi tidak pada manusia. Selain itu, teknik
pencitraan saat ini tidak dapat mengkarakterisasi peristiwa
yang terjadi dalam beberapa menit pertama stroke. Akhirnya,
beberapa aspek stroke, seperti pembuluh darah dan perfusi,
tidak dapat dipelajari dalam model in vitro.
 Animal models of stroke
Model stroke yang digunakan pada hewan:
• The intraluminal suture MCAo model: Model MCAo cocok untuk mereproduksi stroke
iskemik dan manifestasi klinis terkait seperti kematian sel saraf, peradangan otak dan
kerusakan sawar darah-otak.
• Craniectomy model: Model ini menggunakan prosedur pembedahan untuk
menginduksi oklusi di arteri.
• The Levine–Rice model: melibatkan pemeriksaan histologis dan tes perilaku pada anak
tikus, dan digunakan untuk mempelajari stroke hipoksia-iskemik neonatal
• Photo-thrombosis model: Model ini didasarkan pada foto-oksidasi pembuluh darah
yang mengarah pada pembentukan lesi di korteks dan striatum
• Endothelin-1 model: Endothelin-1 (ET-1): Teknik ini minimal invasif, memiliki tingkat
kematian yang rendah dan dapat diterapkan pada daerah otak dalam dan superfisial.
Sesuai untuk studi lesi jangka panjang, dan ukuran lesi dapat dikontrol dengan
mengatur konsentrasi ET-1, yang sangat penting untuk reproduktifitas
 Animal models of stroke
Model stroke yang digunakan pada hewan:
• The embolic stroke model: Model mikrosfer dengan diameter 20–50µm dimasukkan ke
dalam sistem peredaran darah menggunakan mikrokateter untuk membentuk infark
multifokal. Model makrosfer berukuran 100–400µm dimasukkan ke dalam arteri
intraserebral (ICA) untuk menghasilkan lesi yang dapat direproduksi di MCA. Dan
dalam model tromboemboli, trombin langsung disuntikkan untuk membentuk
gumpalan di ICA atau MCA. Volume infark tergantung pada ukuran bekuan yang
terbentuk.
• Neurorehabilitation in animal models: Berbagai perangkat rehabilitatif dan strategi
pelatihan paksa telah digunakan pada hewan yang terkena stroke untuk mempelajari
perilaku neurologis
• Animal models in biomaterial testing: Teknik stereotaxic digunakan untuk
memasukkan biomaterial atau sel ke dalam koordinat tertentu dari jaringan target.
Mikrolesi dapat dipelajari dengan tepat, dan lokalisasi yang ditarg etkan dapat
STRATEGI PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN
STROKE
 TRENDS IN STROKE RESEARCH
Insiden kedaruratan terkait stroke telah menurun secara substansial selama beberapa tahun
terakhir karena peningkatan pemahaman tentang patofisiologi stroke dan identifikasi obat untuk
mengobati banyak kemungkinan sasaran. Kemajuan teknologi seperti telestroke dan mobile
stroke unit telah mengurangi mortalitas dan morbiditas. Oleh karena itu, sistem manajemen stroke
harus mencakup fasilitas perawatan pasca stroke. Rumah sakit harus mengembangkan kebijakan
standar untuk menangani keadaan darurat secara tepat waktu untuk menghindari korban dan
mencegah stroke sekunder.
Uji klinis di masa depan harus bertujuan tidak hanya untuk menentukan kefektivan dan keamanan
obat tetapi untuk mengkarakterisasi pemulihan dan hasil klinis. Uji klinis terapi farmakologis
untuk pasca stroke harus mematuhi pedoman berikut:
• Pasien harus didaftarkan dalam waktu dua minggu setelah stroke bila memungkinkan.
• Studi harus mencakup pengambilan sampel dari platform multicenter dan memasukkan
kriteria skala global untuk analisis data.
• Mekanisme kerja obat yang diuji pada molekul target harus dipahami secara menyeluruh.
• Pengukuran sekunder seperti kemajuan pemulihan dari hari ke hari, lamanya rehabilitasi,
 Translational Challenges untuk strategi
terapi stroke saat ini
Tantangan utama yang menghambat kelancaran transisi penelitian pra-klinis dalam
menjadi obat yang sukses termasuk pemilihan endpoint yang relevan, model
penyakit lain seperti hipertensi dan diabetes, pemodelan usia dan efek gender pada
pasien stroke, pengembangan perangkat medis, menyelidiki kondisi medis yang ada
selama kejadian stroke, reproduktifitas data penelitian stroke pra-klinis dan
pemodelan hasil fungsional dan perilaku.
Salah satu masalah lain dengan uji klinis untuk stroke adalah kurangnya
manajemen data yang efisien. Dampak dari data besar yang dihasilkan dari
berbagai eksperimen klinis sangat besar dan harus ada sistem standar untuk
mengelola data tersebut. Selain itu, data ini harus disimpan ke dalam repositori data
publik agar mudah diakses
 KESIMPULAN
• Stroke adalah penyebab kematian kedua dan penyumbang kecacatan di seluruh dunia
dan memiliki biaya ekonomi yang signifikan. Dengan demikian, intervensi terapeutik
yang lebih efektif dan manajemen pasca stroke yang lebih baik adalah prioritas
kesehatan global.
• 25 tahun terakhir penelitian stroke telah membawa kemajuan besar sehubungan dengan
model eksperimental hewan, obat terapeutik, uji klinis dan studi rehabilitasi pasca
stroke, tetapi kesenjangan besar pengetahuan tentang pengobatan stroke tetap ada.
Meskipun ada peningkatan pemahaman tentang patofisiologi stroke, tetapi
ketidakmampuan untuk menerjemahkan penelitian ke dalam pengaturan klinis telah
secara signifikan menghambat kemajuan dalam penelitian stroke. Sebagian besar
penelitian berfokus pada pemulihan aliran darah ke otak dan meminimalkan defisit
saraf setelah serangan iskemik.
• Tantangan utama bagi peneliti stroke adalah untuk mengkarakterisasi mekanisme kunci
yang mendasari terapi, menghasilkan data yang dapat direproduksi, melakukan uji pra-
 ANALISIS PICO
Melakukan literature review
Patofisiologi dan yang berkaitan tentang
pengobatan pada stroke PROBLEM INTERVENTIONpatofisiologi stroke, kemajuan
besar dalam identifikasi target
terapi dan tren terbaru dalam
penelitian stroke.

Terdapat peningkatan pengetahuan

mengenai patofisiologi stroke, dan Tidak dilakukan
penelitian stroke telah membawa perbandingan pada
kemajuan besar sehubungan penelitian ini
dengan model eksperimental
hewan, strategi obat terapeutik, ujiOUTCOME COMPARATION
klinis dan studi rehabilitasi pasca
stroke
 ANALISIS VIA
Validity
1. Was the specific purpose of the review stated?

Ya Tidak Ragu-ragu

Ya. Penelitian ini memiliki tujuan spesifik yaitu membahas tentang patofisiologi stroke,
kemajuan besar dalam identifikasi target terapi dan tren terbaru dalam penelitian stroke.
Validity
2. Were sources and methods of the citation search identified?

Ya Tidak Ragu-ragu

Ya. Pada jurnal ini metode sitasi menggunakan style Vancouver dengan refrences yang telah
terintegrasi pada sitasi.
Validity
3. Were explicit guidelines provided that determined the material included in
and excluded from the review?
Ya Tidak Ragu-ragu

Tidak. Pada penelitian ini tidak terdapat panduan yang eksplisit mengenai kriteria inklusi dan ekslusi artikel
penelitian yang digunakan
Validity
4. Was a methodologic validity assessment of material in the review performed?

Ya Tidak Ragu-ragu

Tidak. Pada penelitian ini tidak terdapat adanya penilaian

validitas dalam setiap artikel penelitian yang digunakan.
 Validity
5. Was the information systematically integrated with explication of data
limitations and inconsistencies?

Ya Tidak Ragu-ragu

Ya. Informasi pada literature review ini terintegrasi secara sistematis dengan penjelasan keterbatasan
dan inkonsistensi data.
 Validity
6. Was the information weighted or pooled?

Pada literature review ini tidak dijelaskan apakah informasi dari berbagai artikel penelitian
diukur dan dikumpulkan secara kuantitatif.
Validity
7. Was a summary of pertinent findings provided?

Ya. Pada penelitian ini diberikan rangkuman dari penemuan terkait, yaitu Terdapat
peningkatan pengetahuan mengenai patofisiologi stroke, dan penelitian stroke
telah membawa kemajuan besar sehubungan dengan model eksperimental hewan,
obat terapeutik, uji klinis dan studi rehabilitasi pasca stroke.
Importancy
● Artikel penelitian ini memiliki informasi terkait epidemiologi,
patofisiologi, faktor risiko, model stroke yang digunakan pada
hewan, strategi pencegahan dan pengobatan stroke, dan tren
penelitian pada stroke
 Applicability
Hasil penelitian artikel ini dapat diaplikasikan sebagai acuan data klinis yang
menyesuaikan dengan patofisiologi, faktor risiko, pencegahan dan pengobatan
stroke
References
THANKYOU