Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PERENCANAAN DAN PERFORMA

DIKENDALIKAN SECARA ACAK
UJI KLINIS
REPRODUCIBILITAS DALAM PENELITIAN

• “Meningkatnya alarm tentang hasil yang

tidak dapat direproduksi”
Suplemen Alam, Tantangan dalam Penelitian Irreproducible, 7 Oktober 2015

• “Reproduksibilitas, ketelitian, transparansi,

dan verifikasi independen adalah landasan
metode ilmiah”
Lokakarya NIH-Science-Nature tentang Reproduktifitas dan Ketelitian Penelitian Praklinis

Alam 2014;515:7
MENINGKATKAN REPRODUCIBILITY DAN
RIGOR DALAM PENELITIAN KLINIS
• Desain studi kualitas metodologi tinggi
– Meminimalkan bias: perkiraan "kebenaran" yang lebih
baik
MENINGKATKAN REPRODUCIBILITY DAN
RIGOR DALAM PENELITIAN KLINIS
• Desain studi kualitas metodologi tinggi
– Meminimalkan bias: perkiraan "kebenaran" yang lebih
baik
• Presentasi metode dan analisis yang transparan
(lengkap dan jelas).
– Memungkinkan penilaian metode dan hasil
– Memungkinkan duplikasi studi, analisis ulang hasil
MENINGKATKAN REPRODUCIBILITY DAN
RIGOR DALAM PENELITIAN KLINIS
• Desain studi kualitas metodologi tinggi
– Meminimalkan bias: perkiraan "kebenaran" yang lebih
baik
• Presentasi metode dan analisis yang transparan
(lengkap dan jelas).
– Memungkinkan penilaian metode dan hasil
– Memungkinkan duplikasi studi, analisis ulang hasil
• Pendaftaran sebelum sidang dimulai
– Mencegah perubahan desain atau hasil/analisis yang
ditentukan sebelumnya tanpa penjelasan
MENINGKATKAN REPRODUCIBILITY DAN
RIGOR DALAM PENELITIAN KLINIS
• Desain studi kualitas metodologi tinggi
– Meminimalkan bias: perkiraan "kebenaran" yang lebih
baik
• Presentasi metode dan analisis yang transparan
(lengkap dan jelas).
– Memungkinkan penilaian metode dan hasil
– Memungkinkan duplikasi studi, analisis ulang hasil
• Pendaftaran sebelum sidang dimulai
– Mencegah perubahan desain atau hasil/analisis yang
ditentukan sebelumnya tanpa penjelasan
• Uji coba dilaporkan per standar internasional
– Semua elemen yang sesuai disertakan
MASALAH REPRODUKSIBILITAS
Penelitian Praklinis Paling Rentan

• Uji klinis tampaknya kurang berisiko karena

sudah diatur oleh peraturan yang
menetapkan desain ketat dan pengawasan
independen (pengacakan, penyamaran,
estimasi daya, prapendaftaran dalam
database publik standar, pengawasan oleh
IRB dan DSMB) dan penerapan elemen
pelaporan standar

Collins FS,TabakLA. Alam 2014;505:612

UJI KLINIS
TINGKAT BUKTI UNTUK DESAIN STUDI
PENELITIAN KLINIS

Schillaci et al. Hipertensi. 2013;62:470

PENGAMATAN VS. UJI ACAK
PENGAMATAN VS. UJI ACAK

• “Ada yang diketahui; ada hal-hal yang kita

tahu kita tahu. Kami juga tahu ada yang tidak
diketahui yang diketahui; artinya, kita tahu
ada beberapa hal yang tidak kita ketahui.
Tapi ada juga yang tidak diketahui yang tidak
diketahui - yang tidak kita ketahui, kita tidak
tahu.

-Donald Rumsfeld
 PENGAMATAN VS. UJI ACAK

• Studi Observasional
– Distribusi faktor dasar yang dapat mempengaruhi hasil
(misalnya, usia, obat-obatan, komorbiditas) bervariasi
dalam kelompok studi
• Diketahui diketahui: diketahui dampak hasil, dikumpulkan
– Penyesuaian statistik, pencocokan
• Diketahui tidak diketahui: diketahui berdampak pada hasil, tidak
dapat dikumpulkan
• Tidak diketahui tidak diketahui: tidak tahu hasil dampak, tidak
dikumpulkan
• Percobaan Acak
– Semua faktor (diketahui dan tidak diketahui) yang dapat
mempengaruhi hasil didistribusikan secara merata di
PERCOBAAN TERKENDALI SECARA
ACAK
• Hanya uji coba acak dengan ukuran yang
memadai yang dapat mengontrol variabel
perancu yang diketahui dan tidak diketahui
secara memadai untuk meminimalkan bias
• Tidak ada perbedaan substantif antar
kelompok kecuali intervensi studi (ditetapkan
secara acak)
– Perbedaan antara kelompok dalam hasil yang telah
ditentukan dapat dikaitkan dengan intervensi yang
sedang dipelajari Hennekens & Buring Epidemiologi dalam
APAKAH KITA SELALU MEMBUTUHKAN RCT
UNTUK MENDOKUMEN MANFAAT DARI
ANINTERVENSI?
 APAKAH KITA SELALU MEMBUTUHKAN RCT
UNTUK MENDOKUMEN MANFAAT DARI
ANINTERVENSI?

• “Persepsi bahwa parasut adalah intervensi yang

berhasil sebagian besar didasarkan pada bukti
anekdotal”

• Tidak ada RCT yang diidentifikasi dalam tinjauan

sistematis BMJ 2003;327:1459
 RCT MUNGKIN TIDAK MUNGKIN ATAU
PRAKTIS
• Tidak etis/mungkin untuk menetapkan intervensi
– Merokok dan kanker paru-paru
– Infeksi dan bisul H. pylori
• Ukuran sampel yang sangat besar
– Hasil insiden sangat rendah
• misalnya, efek samping obat yang jarang terjadi
• Durasi yang sangat lama
– Hasil membutuhkan bertahun-tahun untuk berkembang
• misalnya perkembangan kanker
PERCOBAAN ACAK TERKONTROL

Langkah pertama
PERCOBAAN ACAK TERKONTROL
Langkah pertama

• Pertanyaan yang relevan secara klinis

– Dampak terbesar jika informasi terbatas atau
variabilitas tinggi dalam perawatan atau hasil
– Dapat dijawab dengan RCT yang dirancang
dengan baik
• Layak untuk tampil di pusat Anda
PERCOBAAN ACAK TERKONTROL
Langkah pertama

• Pertanyaan yang relevan secara klinis

– Dampak terbesar jika informasi terbatas atau
variabilitas tinggi dalam perawatan atau hasil
– Dapat dijawab dengan RCT yang dirancang
dengan baik
• Layak untuk tampil di pusat Anda
• Tinjauan sistematis
– Mengidentifikasi informasi yang tersedia
– Membenarkan pentingnya pertanyaan
– Membantu studi desain
PERCOBAAN ACAK TERKONTROL
Langkah pertama

• Tentukan elemen kunci dari studi

– Populasi
– Sayaintervensi
– Cpembanding
– HAIhasil
• Nyatakan hipotesis primer
• Hasil yang diharapkan untuk hasil utama dalam
populasi
– misalnya, pada pasien dengan sirosis lebih sedikit
kematian dengan intervensi baru vs kontrol
DESAIN BELAJAR
RANDOMISASI
RANDOMISASI

• Menghasilkan urutan alokasi

– Tabel angka acak yang dihasilkan komputer
– Acak dalam blok
• Fitur pengacakan lainnya termasuk
– Alokasi tersembunyi
– Non-dapat dimanipulasijadwal alokasi
• Jadwal pengacakan di luar lokasi ideal
– Stratifikasi
• Faktor terpenting yang dapat memengaruhi titik akhir
ALOKASI TERSEMBUNYI

• Alokasi tersembunyi adalah perpanjangan

dari pengacakan
• Saat mendapatkan persetujuan untuk
mendaftarkan pasien ke dalam uji coba,
peneliti tidak mengetahui apakah pasien
berikutnya akan mendapatkan pengobatan
atau kontrol baru
ALOKASI TERSEMBUNYI

• RCT membandingkan terapi baru vs

plasebo untuk nyeri perut pada sindrom
iritasi usus besar
• Peneliti mewawancarai pasien yang
memenuhi syarat berikutnya, yang
mengeluhkan gejala parah jangka panjang
yang tak henti-hentinya yang tidak pernah
menanggapi terapi medis sebelumnya
• Pasien selanjutnya yang memasuki uji coba
akan mendapatkan plasebo
ALOKASI TERSEMBUNYI

• Penyidik ​berpendapat bahwa plasebo tidak

mungkin meredakan nyeri perut pada
pasien ini
– Penyelidik mungkin secara tidak sadar
mencoba meyakinkan pasien untuk tidak
mendaftar dalam persidangan
• Konsekuensi: pasien dengan sakit perut
yang parah TIDAK akan terbagi rata antara
terapi baru dan kelompok plasebo
STRATIFIKASI

• Untuk memastikan faktor-faktor dasar yang

memengaruhi hasil studi terdistribusi secara
merata dalam kelompok studi
– Terutama berguna dalam uji coba yang lebih kecil
• Pilih faktor yang memiliki dampak terbesar
pada hasil utama
– Aspirin digunakan dalam studi MI
• Jadwal pengacakan terpisah untuk pasien
dengan dan tanpa faktor
RANDOMISASI
Ukuran Blok (mis., 4, 10, 20; Acak)

• Menjamin jumlah yang sama di setiap kelompok

studi untuk setiap blok pasien yang terdaftar
– Mencegah angka yang tidak sama dalam lengan
studi
– Mencegah perbedaan distribusi dari waktu ke waktu
• misalnya, intervensi studi sebagian besar lebih awal,
pembanding sebagian besar belakangan
– Kerugian: jika ukuran blok diketahui, alokasi
selanjutnya mungkin dapat diprediksi (tidak
disembunyikan)—bias seleksi
• Ukuran blok lebih besar; urutan acak dari ukuran blok
BUTA
BUTA

• Tidak diketahui apakah subjek mendapatkan terapi

atau kontrol baru
– Subyek
– Penyedia layanan kesehatan membuat keputusan
manajemen
– Penyidik ​mengumpulkan / menganalisis data
• Mencegah bias dalam keputusan manajemen dan
penilaian hasil oleh subjek atau penyelidik
– Pengetahuan menerima plasebo atau obat aktif dapat
mempengaruhi
• Pemberian terapi lain yang berdampak pada hasil saya
• Penilaian gejala, tanda (titik akhir)
BUTA
• Terapi yang muncul identik
– Operasi/prosedur nyata vs palsu
• Tim bedah tidak terlibat dalam perawatan/penilaian
lebih lanjut
• Boneka ganda
– Subjek menerima terapi aktif dan kontrol yang
identik secara bersamaan

• Efek samping dari terapi mungkinbutamata

pelajaran
– Menilai apakahtidak dibutakan
EFEK PERAWATAN BERLEBIHAN TANPA
RANDOMISASI DAN BLINDING
35

30

25

20

15
asusTingkat Kematian

Perlakuan

Perlakuan

Perlakuan
10

Plasebo

Plasebo
Plasebo

0
Bukan Tersembunyi
Acak Acak Alokasi;
Buta

Chalmers, dkk. NInggrisJ Med 1983; 309: 1358

POPULASI PASIEN
• Kriteria inklusi dan eksklusi
– Luas: mengecualikan sedikit, lebih dapat
digeneralisasikan
– Dibatasi: mengecualikan banyak, kurang dapat
digeneralisasikan
• Secara prospektif menyaring pasien
berturut-turut dengan kondisi yang menarik
– Melewatkan pasien dapat menimbulkan bias
• Log penyaringan
– Subjek disaring, tetapi tidak terdaftar
• Ciri-ciri singkat, alasan tidak terdaftar
– ?Perbedaan dari mereka yang terdaftar
– Apakah studi dapat digeneralisasikan?
INTERVENSI BELAJAR
• Mendefinisikan semua aspek intervensi
studi sehingga seragam dalam percobaan,
dapat direproduksi
• Kontrol
– Kontrol plasebo
• Terbaik untuk menentukan kemanjuran terapi studi
• Mungkin tidak etis, praktis
– Tidak dapat menahan perawatan standar jika
didokumentasikan efektif
– Kontrol aktif (standar saat ini)
• Hipotesis: terapi baru superior, non-inferior, atau
setara dengan kontrol aktif
TITIK AKHIR

• Apa yang ingin Anda capai dengan

intervensi baru
– Titik akhir primer
– Titik akhir tambahan
– Titik akhir pengganti vs. klinis
• Titik akhir pengganti: ukuran efek pengobatan
dirasa cenderung berkorelasi dengan titik akhir
klinis
• misalnya, penghambatan asam lambung untuk
pencegahan maag
 ENDPOINT YANG BERARTI KLINIS
DIUTAMAKAN

• Titik akhir studi mana yang akan mengubah

praktik?
– Tes laboratorium (CRP) atau hasil klinis (kematian)
• Studi titik akhir perantara/pengganti dapat
menunjukkan area untuk penelitian lebih
lanjut, tetapi umumnya tidak mengubah
manajemen pasien
• Beberapa titik akhir pengganti diterima
sebagai indikator “benar” dari hasil klinis
– misalnya, tekanan darah, kolesterol, polip usus
PENENTUAN UKURAN
SAMPEL
PENENTUAN UKURAN SAMPEL
Asumsi untuk Studi Superioritas

• Hasil titik akhir primer untuk intervensi

• Hasil titik akhir primer untuk pembanding
– Asumsi berdasarkan data yang tersedia, penilaian klinis
• Perbedaan yang dihipotesiskan harus bermakna secara klinis,
realistis
• α
– p = 0,05
– probabilitas menemukan perbedaan ketika tidak ada (tipe I)
• Daya (1 –β)
– Probabilitas menemukan perbedaan ketika memang ada
• misalnya, 80%, 90%
• β: probabilitas tidak menemukan perbedaan ketika memang ada
(tipe II)
PENENTUAN UKURAN SAMPEL
Mengapa Mereka Menghentikan Studi Ketika Mereka Melakukannya?

• RCT:obat ajaibvs plasebo pada kanker pankreas

• Titik akhir primer: kelangsungan hidup 5 tahun
– obat ajaib: 50%
– Plasebo: 10%
– Nilai-P (α= 0,05)
– Kekuatan 90% untuk mendeteksi perbedaan 40%
antaraobat ajaibdan plasebo
• Diperlukan 52 pasien (jika pengacakan 1:1)
PENENTUAN UKURAN SAMPEL
Asumsi untuk Studi Non-Inferioritas

• Tentukan margin non-inferioritas

– Klinis: perbedaan maksimal yang dianggap non-
inferior secara klinis
• Tidak terlalu buruk daripada kontrol
– Statistik: pertahankan manfaat di atas plasebo
• Kontrol 20% lebih manjur daripada plasebo
• Margin 10% mempertahankan efek pengobatan setengah
kontrol
• Margin (misalnya, kontrol – uji obat = 3%) kurang
dari batas atas CI perbedaan yang diamati dalam
penelitian
– Difference = 0% (95% CI -5% to 5%): Bukan non-inferior
– Selisih = 0% (95% CI -1% hingga 1%): Non-inferior
PENENTUAN UKURAN SAMPEL
Studi Non-Inferioritas
• Tentukan margin non-inferioritas
– Klinis: perbedaan maksimal yang dianggap non-
inferior secara klinis
Alasan potensial
• Tidak untuk
terlalu buruk melakukan
daripada kontrol studi non-
– Statistik: pertahankan manfaat di atas plasebo
inferioritas
• Kontrol 20% lebih manjur daripada plasebo
• Intervensi baru10%
• Margin memiliki beberapa keunggulan
mempertahankan lain yang akan
efek pengobatan setengah
kontrol
merekomendasikannya jika kemanjurannya serupa (non-inferior)
• dengan
Margin (misalnya,
terapi kontrol
standar saat ini – uji obat = 3%) kurang
dari bataslebih
• misalnya, atas CI perbedaan yang diamati dalam
murah, lebih aman, lebih mudah digunakan (pil
penelitian
vs. enema), lebih mudah tersedia (rehidrasi oral vs. cairan IV);
– Difference = 0% (95% CI -5% to 5%): Bukan non-inferior
– komersial
Selisih = 0% (95% CI -1% hingga 1%): Non-inferior
STUDI NON-INFERIORITAS: CONTOH FDA
• Trombolitik baru (R) vs. aterapi yang disetujui (S)
– Hasil: Kematian
• Trombolitik baru harus mempertahankan manfaat
≥50% dari terapi yang disetujui untuk menjadi
alternatif yang dapat diterima
• Perbedaan mortalitas S vs. plasebo
– 2,6% (batas bawah 95% CI = 2,1%)
• Studi harus mengesampingkan 1,05%
peningkatan kematian dengan R dibandingkan
dengan S
– 95% CI perbedaan mortalitas untuk R vs. S <1,05%
• Terima kenaikan 1,05% sebagai tidak terlalu buruk
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM202140.pdf
APAKAH UKURAN SAMPEL LAYAK

• Tinjau catatan medis di pusat studi untuk

– Tentukan nomor yang memenuhi kriteria pendaftaran
– Konfirmasi asumsi tentang hasil
• Tinjauan “Persiapan untuk penelitian” tidak
memerlukan persetujuan IRB atas protokol tersebut
– “Jenis akses ini terbatas pada tinjauan data untuk
membantu merumuskan hipotesis, menentukan kelayakan
melakukan studi. . . atau penggunaan serupa lainnya yang
mendahului pengembangan protokol yang sebenarnya.”
– Kirim formulir Permintaan Akses
POPULASI UNTUK ANALISIS
POPULASI UNTUK ANALISIS

Niat Mengobati Analisa

Semua pasien secara acak dimasukkan dalam

analisis data akhir

Analisis Per Protokol

Hanya pasien yang menyelesaikan percobaan

sesuai
untuk protokol dianalisis 45
POPULASI UNTUK ANALISIS
• populasi niat-to-treat
– Semua pasien diacak terlepas dari tindak lanjut
atau penerimaan intervensi studi
• Populasi per-protokol tidak termasuk
mereka yang
– Tidak menerima intervensi studi yang memadai
– Tidak kembali untuk tindak lanjut yang memadai
– Memiliki pelanggaran besar terhadap kriteria
inklusi
• misalnya, tidak memiliki penyakit yang sedang
dipelajari
– Memiliki pelanggaran besar selama penelitian
 ANALISIS NIAT UNTUK MENGOBATI
Contoh

• Perbandingan prosedur radiologi (TIPS) vs.

obat (β-blocker) untuk pencegahan
perdarahan varises berulang dengan
kematian sebagai titik akhir primer

• Jika pasien diacak untuk mendapatkan TIPS

dan meninggal karena pendarahan sebelum
prosedur dapat dilakukan, apakah pasien
tersebut harus dimasukkan dalam analisis
data akhir?
POPULASI UNTUK ANALISIS
• Pilih analisis yang paling konservatif
– Lebih kecil kemungkinannya untuk mendukung
intervensi, terlalu optimis
• Studi keunggulan
– Per-protokol menilai intervensi dalam keadaan optimal
(bukan dunia nyata, mengabaikan kualitas studi)
• misalnya, dikecualikan jika ketidakpatuhan, pelanggaran
protokol, drop-out
– ITT menghindari bias terhadap perbedaan perlakuan dan
superioritas
• Studi non-inferioritas
– ITT dapat bias tanpa perbedaan perlakuan (non-
inferiority)
• misalnya, ketidakpatuhan, putus sekolah, subjek/titik akhir yang
TINDAK LANJUT PADA PASIEN
Persyaratan Lain untuk Kualitas Metodologi Tinggi

• Jika banyak pasien yang mangkir, hasil uji coba

mungkin tidak akurat
– Menentukan metode untuk menangani pasien
tersebut
• Pengamatan terakhir diteruskan
• Metode imputasi
• Hitung ulang hasil dengan asumsi bahwa pasien
mangkir pada kelompok pengobatan baru memiliki
hasil yang buruk dan pasien mangkir pada kelompok
kontrol memiliki hasil yang baik
REKRUTMEN DAN RETENSI
• Keterlibatan, komunikasi dengan peserta
sebelum dan selama uji coba
– Brosur, iklan, media sosial, telepon/teks/email/situs web
• Pengingat untuk personel studi dan peserta
• Manfaat partisipasi untuk mata pelajaran
– Penggantian sosial, pribadi, keuangan untuk waktu
• Manfaat keikutsertaan bagi personel penelitian
– Akademik (misalnya, kepenulisan), keuangan
• Mengidentifikasi dan meminimalkan hambatan
partisipasi
– Akses mudah ke personel dan aktivitas belajar
• Partisipasi sebebas mungkin
ANALISIS STUDI
ANALISIS STUDI

• Mendefinisikan penyajian data

– Proporsi vs. kurva waktu ke peristiwa
– Berarti vs median
• Menentukan analisis statistik
– Perbandingan untuk hasil utama dan tambahan
– Analisis subkelompok
– Analisis lainnya
• misalnya, analisis multivariabel, analisis sensitivitas
MEMBANDINGKAN
KELOMPOK BELAJAR
P-NILAI: APAKAH PERBEDAAN ANTARA
PENGOBATAN DAN KONTROL TERJADI KARENA
KESEMPATAN?
• Hipotesis nol
– Proporsi keberhasilan yang “benar” dengan
perlakuan sama dengan proporsi keberhasilan
yang “benar” dengan kontrol
• Jika hipotesis nol benar dan pengobatan
sama efektifnya, nilai-p menunjukkan
– Probabilitas mengamati perbedaan antara
perlakuan dan kontrol setidaknya sebesar ini
• Kemungkinan perbedaan itu setidaknya sebesar ini
adalah karena kebetulan
P-NILAI: APAKAH PERBEDAAN ANTARA
PENGOBATAN DAN KONTROL TERJADI KARENA
KESEMPATAN?

• Nilai p kecil (<0,05) berarti menemukan

perbedaan setidaknya sebesar ini tidak
mungkin terjadi jika hipotesis nol
(perawatan sama efektifnya) benar
– Rmengeluarkan hipotesis nol
P-NILAIDENGAN PERBANDINGAN GANDA
• Peningkatan perbandingan peluang
“signifikan”
• Kesalahan tipe 1: 2 titik akhir: ~10%; 10 titik akhir:
~40%
– Proses untuk mengontrol tingkat positif palsu
• Hasil primer tunggal, hasil tambahan terbatas
• Benar untuk multiplisitas
– Bonferroni (analisis p/#: 0,05/10 = 0,005)
– Pengujian hierarkis (urutan yang telah ditentukan, berhenti
saat p>0,05)
– Teknik lainnya
• Berikan hasil tanpa klaim "signifikansi"
– Jangan melakukan banyak analisis yang menyatakan
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM536750.pdf
INTERVAL KEPERCAYAAN 95%.
Alat yang Lebih Tepat untuk Menilai Hasil

• Terapi baru vs. kontrol

– Selisih mutlak = 9%, 95% CI 4 – 14%
– Jika uji coba diulang 100 kali, perbedaannya
antara 4% dan 14% dalam 95 dari 100 uji coba
INTERVAL KEPERCAYAAN 95%.
Alat yang Lebih Tepat untuk Menilai Hasil

• Semakin rapat interval di sekitar hasil yang

diamati, semakin akurat perkiraannya
– Selisih = 0%: -30% hingga 30% vs. -1% hingga 1%
INTERVAL KEPERCAYAAN 95%.
Alat yang Lebih Tepat untuk Menilai Hasil

• Semakin rapat interval di sekitar hasil yang

diamati, semakin akurat perkiraannya
– Selisih = 0%: -30% hingga 30% vs. -1% hingga 1%
• Jika batas 95% CI
– Baik >0 (untuk perbedaan absolut) atau >1 (untuk
RR) terapi baru vs. kontrol
• Konsisten dengan pengobatan baru yang lebih mujarab
– Selisih=20%, 10-20%; RR=2.5, 1.5-3.5
INTERVAL KEPERCAYAAN 95%.
Alat yang Lebih Tepat untuk Menilai Hasil

• Semakin rapat interval di sekitar hasil yang

diamati, semakin akurat perkiraannya
– Selisih = 0%: -30% hingga 30% vs. -1% hingga 1%
• Jika batas 95% CI
– Baik >0 (untuk perbedaan absolut) atau >1 (untuk
RR) terapi baru vs. kontrol
• Konsisten dengan pengobatan baru yang lebih mujarab
– Selisih=20%, 10-20%; RR=2.5, 1.5-3.5
– Silang 0 (untuk selisih mutlak) atau 1 (untuk RR)
• Konsisten dengan pengobatan baru yang lebih baik
atau lebih buruk
– Selisih=5%, -5% hingga 15%; RR=1,2, 0,6 hingga 2,0
INTERVAL KEPERCAYAAN 95%.
Alat yang Lebih Tepat untuk Menilai Hasil

Kesuksesan Kesuksesan
(Studi Kecil) (Studi Besar)
Perlakuan 26/13 (50%) 1000/2000 (50%)
Kontrol 26/10 (38%) 973/2000 (48,7%)
nilai-p 0,40 0,40
Perbedaan 12% 1,3%
95% CI -15% hingga 38% -1,8% hingga 4,4%
Penafsiran Ukuran efek besar; Ukuran efek kecil;
ketidakpastian ketidakpastian
yang tinggi yang rendah

Connor. AJG 2004;99:1638

ANALISIS SUBGROUP

• Apakah intervensi berperilaku berbeda

dalam subset populasi
– misalnya, pria vs. wanita, tua vs. muda
• Harus ditentukan sebelumnya dan
dibenarkan
– Post hoc lebih berisiko bias sejak hasil
diketahui
• Lebih sedikit daya daripada analisis
keseluruhan
– Lebih banyak analisis meningkatkan
kemungkinan signifikansi yang terjadi secara
kebetulan
ANALISIS SUBGROUP

• Jangan menilai apakah efek pengobatan

signifikan pada setiap subkelompok
– Jangan bandingkan hasil untuk terapi baru vs
kontrol di setiap subkelompok
• Jika asumsi dasar tentang hasil untuk hasil
dalam perhitungan ukuran sampel benar, tidak
akan mengharapkan subkelompok yang lebih
kecil untuk menunjukkan perbedaan yang
signifikan bahkan jika efek perlakuan persis
sama seperti pada kelompok secara
keseluruhan
ANALISIS SUBGROUP

• Jangan menilai apakah efek pengobatan

signifikan pada setiap subkelompok
Studi Terapi bandingkan
– Jangan Baru vs. Kontrol
hasil untuk terapi baru vs
• kontrol
200 di setiap
subjek subkelompok
menunjukkan perbedaan 20% (50% vs.
• Jika asumsi dasar tentang hasil untuk hasil
30%)
dalam perhitungan
• Keseluruhan: ukuran
50/100 (50%)sampel benar,
vs. 30/100 (30%)tidak
p=0,01
akan• mengharapkan
Pria: 20/40 (50%)subkelompok
vs. 12/40 (30%) yang
p=0,11lebih
kecil• untuk menunjukkan
Wanita: perbedaan
30/60 (50%) vs. 18/60 (30%)yang
p=0,04
signifikan bahkan jika efek perlakuan persis
sama seperti pada kelompok secara
keseluruhan
ANALISIS SUBGROUP
Bandingkan Efek Perawatan di Subkelompok

• Apakah efek pengobatan (misalnya, RR kematian

untuk terapi baru vs kontrol) berbeda untuk tua
vs muda?
– Apakah ada pengobatan dengan interaksi
subkelompok?
– Interaksi kualitatif
• Efek pengobatan berlawanan arah
– misalnya, RR < 1 untuk yang lama; RR > 1 untuk muda
– Interaksi kuantitatif
• Efek pengobatan dengan besaran yang berbeda--secara
statistik heterogen (uji interaksi p <0,05)
• misalnya, lama: RR = 0,4, 0,1-1,0; muda: RR = 0,9, 0,7-
1,2
KEAMANAN DATA
BADAN PENGAWAS
BADAN PEMANTAUAN KEAMANAN DATA
• Independen, pakar eksternal
– Tidak ada keterlibatan, konflik terkait dengan studi
• Penilaian berkala
– Kualitas data, ketepatan waktu; kinerja situs
percobaan
– Perekrutan, akrual dan retensi
– Hasil keamanan dan kemanjuran (risiko-manfaat)
– Faktor-faktor di luar penelitian
• Data baru dapat memengaruhi keamanan atau etika studi
• Membuat rekomendasi untuk melanjutkan,
memodifikasi, atau menghentikan studi
BADAN PEMANTAUAN KEAMANAN DATA
• Independen, pakar eksternal
– Tidak ada keterlibatan, konflik terkait dengan studi
• Penilaian berkala
• “Memastikan bahwa uji klinis dihentikan jika
– Kualitas data, ketepatan waktu; kinerja situs
keseimbangan
percobaan manfaat-risiko bagi peserta
– Perekrutan, akrual dan retensi
atau nilai
– Hasil yang diharapkan bagi masyarakat
keamanan dan kemanjuran (risiko-manfaat)
– Faktor-faktor
tidak lagi dapatdi dilanjutkan”
luar penelitian Lewis dkk. JAMA 2016;316:2359
• Data baru dapat memengaruhi keamanan atau etika studi
• Membuat rekomendasi untuk melanjutkan,
memodifikasi, atau menghentikan studi
ANALISIS SEMENTARA
Analisis Data Formal yang Telah Ditentukan Sebagian Melalui Uji
Coba
• Kemanjuran:asumsi hasil yang digunakan dalam
penentuan ukuran sampel mungkin tidak pasti/tidak
pasti
– Memodifikasi studi (desain adaptif)
– Hentikan studi (mungkin memiliki aturan penghentian
yang telah ditentukan sebelumnya)
• Kesia-siaan: tidak ada kemungkinan yang dapat
mendokumentasikan manfaat
• Khasiat: manfaat tegas dalam hasil klinis penting
– Nilai p yang sangat konservatif (misalnya, 0,001)
• Mencegah kesimpulan yang salah (vs. nilai-p mendekati
0,05)
• Minimalαpengeluarandengan banyak perbandingan
• Nilai p signifikan akhir hanya sedikit di bawah 0,05
ANALISIS SEMENTARA
Analisis Data Formal yang Telah Ditentukan Sebagian Melalui Uji
Coba
• Kemanjuran: asumsi hasil yang digunakan dalam
penentuan ukuran sampel mungkin tidak pasti/tidak
pasti
– Memodifikasi studi (desain adaptif)
– Hentikan studi (mungkin memiliki aturan penghentian
yang telah ditentukan sebelumnya)
• Kesia-siaan: tidak ada kemungkinan yang dapat
mendokumentasikan manfaat
• Khasiat: manfaat tegas dalam hasil klinis penting
– Nilai p yang sangat konservatif (misalnya, 0,001)
• Mencegah kesimpulan yang salah (vs. nilai-p mendekati
0,05)
• Minimalαpengeluarandengan banyak perbandingan
• Nilai p signifikan akhir hanya sedikit di bawah 0,05
PENDAFTARAN
PERCOBAAN
TUJUAN PENDAFTARAN PERCOBAAN
Komite Internasional Editor Jurnal Medis (ICMJE)

• Mencegah publikasi selektif dan pelaporan

hasil penelitian secara selektif
• Mencegah duplikasi penelitian yang tidak
perlu
• Bantu publik mengetahui uji coba yang
direncanakan atau sedang berlangsung di
mana mereka mungkin ingin mendaftar
• Berikan dewan peninjau etika yang
mempertimbangkan persetujuan studi baru
pandangan tentang pekerjaan serupa dan
http://icmje.org/recommendations/browse/publishing-and-editorial-issues/clinical-trial-registration.html
DEFINISI UJI KLINIS
• ClinicalTrials.gov
– Peserta menerima intervensi per protokol
• Obat, alat, prosedur, diet, brosur, video
– Hasil diukur untuk menentukan keamanan, kemanjuran
• ICMJE (Editor Jurnal Medis)
– Secara prospektif menugaskan orang untuk intervensi,
dengan atau tanpa perbandingan bersamaan, untuk
mempelajari hubungan sebab-akibat antara intervensi
terkait kesehatan dan hasil kesehatan
• NIH
– Subjek manusia secara prospektif ditugaskan untuk
intervensi untuk mengevaluasi efek pada hasil biomedis
atau perilaku yang berhubungan dengan kesehatan
https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/learn; http://icmje.org/recommendations/browse/publishing-and-editorial-issues/clinical-trial-registration.htm
https://oir.nih.gov/sourcebook/intramural-program-oversight/intramural-data-sharing/guide-fdaaa-reporting-research-results/nih-definition-clinical-trial
DEFINISI UJI KLINIS
• ClinicalTrials.gov
– Peserta menerima intervensi per protokol
• Obat, alat, prosedur, diet, brosur, video
– Hasil diukur untuk menentukan keamanan, kemanjuran
Uji• klinis
ICMJE (Editor Jurnal Medis)
– Secara prospektif menugaskan orang untuk intervensi,
• Calon
dengan atau tanpa perbandingan bersamaan, untuk
• Penugasan intervensi
mempelajari hubungan sebab-akibat antara intervensi
terkait kesehatan dan hasil kesehatan
• Pengukuran hasil kesehatan setelah intervensi
• NIH
– Subjek manusia secara prospektif ditugaskan untuk
intervensi untuk mengevaluasi efek pada hasil biomedis
atau perilaku yang berhubungan dengan kesehatan
https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/learn; http://icmje.org/recommendations/browse/publishing-and-editorial-issues/clinical-trial-registration.htm
https://oir.nih.gov/sourcebook/intramural-program-oversight/intramural-data-sharing/guide-fdaaa-reporting-research-results/nih-definition-clinical-trial
MENGAPA MENDAFTAR UJI KLINIS
• Diwajibkan oleh hukum (FDA AS)
– Investigasi klinis terkontrol terhadap obat,
biologis, atau perangkat yang diatur oleh FDA
selain Fase 1 (obat/biologis) atau studi kelayakan
kecil
• Aktifkan publikasi (ICMJE)
– Semua studi intervensi, termasuk Fase 1
• Etis (misalnya, WHO, Deklarasi Helsinki)
– “Pendaftaran semua percobaan intervensi adalah
tanggung jawab ilmiah, etis, dan moral”(WHO)
https://clinicaltrials.gov/ct2/manage-recs/background
PERCOBAAN PELAPORAN
PEDOMAN PELAPORAN PERCOBAAN

• Memastikan semua elemen penting dari

studi dimasukkan dan dilaporkan dengan
tepat
• pedoman CONSORT
– Kerangka pelaporan RCT
– Dibutuhkan oleh banyak jurnal
– Checklist untuk isi judul, abstrak, pendahuluan,
metode, hasil, dan pembahasan
– Diagram alur CONSORT

CONSORT=Standar Konsolidasi Uji Coba Pelaporan

PERCOBAAN ACAK TERKONTROL
• Desain terbaik untuk meminimalkan bias
dalam penilaian intervensi
– Faktor untuk memberikan kualitas metodologis
yang tinggi
• misalnya, alokasi tersembunyi, membutakan, f/u
lengkap
• Hasil yang telah ditentukan sebelumnya,
ukuran sampel, analisis
• Registrasi pra-percobaan memastikan tidak
ada perubahan dari desain asli tanpa
penjelasan
PENILAIAN RCT
LATAR BELAKANG DAN HIPOTESIS
• Latar belakang
– Relevansi, kepentingan, kebaruan topik
– Alasan yang jelas
• Hipotesa
– Hipotesis utama dinyatakan
LATAR BELAKANG DAN HIPOTESIS
• Latar belakang
– Kolonoskopi dengan sedasi sangat umum
– Pedoman menyarankan diphenhydramine jika sulit
dibius dengan benzodiazepine/opioid standar
• Tidak ada penelitian yang menilai praktik ini
• Hipotesa
– pengantar
• Tujuannya adalah untuk menentukan apakah
diphenhydramine lebih unggul daripada midazolam lanjutan
pada pasien yang sulit dibius
– Statistik
• Hipotesis: diphenhydramine lebih unggul dalam mencapai
sedasi sedang yang adekuat pada pasien yang sulit dibius
PENDAFTARAN PERCOBAAN DAN PELAPORAN
• Percobaan Terdaftar
– misalnya, Clinicaltrials.gov
• Uji coba dilaporkan per pedoman
– CONSORT untuk RCT
PENDAFTARAN PERCOBAAN DAN PELAPORAN
• Percobaan Terdaftar
– Metode
• Terdaftar di ClinicalTrials.gov (NCT01769586)
• Uji coba dilaporkan per pedoman
– Diagram alir CONSORT (Gambar 1)
– Tidak ada penyebutan CONSORT lainnya
• Jurnal membutuhkan CONSORT checklist dengan
penyerahan
DESAIN BELAJAR
• Pengacakan
– Metode pengacakan dinyatakan
– Alokasi disembunyikan
– Ukuran blok
– Stratifikasi
• Membutakan
– Pasien, pengasuh, peneliti
– Metode penyamaran dinyatakan (misalnya, dummy
ganda)
DESAIN BELAJAR
• Pengacakan
– Komputer dihasilkan oleh individu yang tidak
terlibat
– Alokasi tersembunyi (penutup buram)
– Ukuran blok: tidak disebutkan
– Stratifikasi: Tidak disebutkan (dianggap tidak
dilakukan)
• Membutakan
– Pasien, pengasuh, peneliti dibutakan
• Orang yang memberi obattidak dibutakan(tidak terlibat
sebaliknya)
– Lebih baik jika kode jarum suntik dari lokasi pusat
– Metode membutakan: jarum suntik identik
DESAIN BELAJAR
• Populasi
– Inklusi, kriteria eksklusi dinyatakan dengan jelas
• Luas vs membatasi
– Pasien berturut-turut terdaftar
• Intervensi dan Kontrol
– Dikarakterisasi sepenuhnya
– Sesuai secara klinis
• Simulasikan praktik standar
• Kontrol adalah standar perawatan yang dapat diterima
DESAIN BELAJAR
• Populasi
– Inklusi, kriteria eksklusi jelas
• Luas dalam hampir semua orang yang menjalani
kolonoskopi yang sulit untuk dibius
– Pasien berturut-turut terdaftar
• Ya, tapi hanya hari ketika 2 penyelidik tersedia
• Intervensi dan Kontrol
– Dicirikan sepenuhnya: Ya
– Sesuai secara klinis
• Mensimulasikan praktik standar dan mengontrol standar
perawatan yang dapat diterima: Ya
DESAIN BELAJAR
• Hasil utama dan tambahan ditentukan
– Relevan secara klinis
– Diukur dengan tepat
• Asumsi ukuran sampel, perhitungan
– Studi superioritas vs. non-inferioritas
– Asumsi masuk akal
DESAIN BELAJAR
• Hasil utama dan tambahan ditentukan
– Sedasi yang adekuat relevan secara klinis
• Pasien danahli endoskopipenilaian yang paling relevan?
– Semua pasien dapat menerima lebih banyak obat jika tidak dibius
secara memadai
– Instrumen valid MOAA/S untuk mengukur sedasi
• ?perbedaan kinerja MOAA/S dengan obat yang berbeda
• Asumsi ukuran sampel, perhitungan
– Studi keunggulan
– Asumsi hasil tidak dibenarkan dengan baik
• Berdasarkan “pengalaman klinis”
• Perbedaan 20% masuk akal - bermakna secara klinis
ANALISIS
• Populasi
– ITT vs. per-protokol
– Akuntansi penuh mata pelajaran
• Analisis primer dan tambahan
– Analisis yang telah ditentukan disajikan
• Perbandingan statistik yang tepat
• Besaran dan ketepatan efek
• Analisis subkelompok (pilihan subkelompok dibenarkan)
• Analisis lain: misalnya sensitivitas, multivariabel
– Analisis post hoc
ANALISIS
• Populasi
– ITT
– Akuntansi penuh mata pelajaran: Ya (tidak ada drop-
out)
• Analisis primer dan tambahan
– Analisis yang telah ditentukan disajikan
• Perbandingan statistik yang tepat
• Besaran dan ketepatan efek
– 95% perbedaan CI untuk semua; p-nilai untuk hasil utama
• Analisis subkelompok (pilihan subkelompok dibenarkan)
– Alasan yang diberikan; OR subgrup dibandingkan (uji interaksi
>0,05)
– Analisis multivariabel post hoc karena distribusi
perancu potensial yang agak tidak merata
KESIMPULAN
• Apakah hasil mendukung kesimpulan
• Keterbatasan dibahas
– Potensi sumber bias
– Besaran dan presisi hasil
– Generalisasi
• Hasil ditempatkan dalam konteks pengetahuan
dan praktik saat ini
– Pertimbangkan hasil yang tidak dipelajari
• misalnya, biaya, ketersediaan, kemudahan
penggunaan, risiko lainnya
– Pertimbangkan bukti lain yang relevan di luar studi
KESIMPULAN
• Apakah hasil mendukung kesimpulan: ya
• Keterbatasan dibahas
– Sumber bias potensial: mungkin tidak
– Besaran dan presisi hasil: Bukan presisi
– Generalisasi: Ya
• Hasil ditempatkan dalam konteks pengetahuan
dan praktik saat ini
– Pertimbangkan hasil yang tidak dipelajari
• Tidak (keamanan, waktu untuk berangkat, kemauan
untuk mengulang belajar)
– Bukti lain yang relevan di luar studi
• Studi sebelumnya; informasi tentang obat-obatan