GANGGUAN IMUN PADA

TIROIDITIS HASHIMOTO :
APA YANG KITA KETAHUI
SEJAUH INI ?
Jovita Olivia

Pembimbing :
Dr. dr. Asri Purwanti, Sp.A(K), M.Pd
Dr. dr. Agustini Utari, M.Si.Med, Sp.A (K)
dr. Stephanie Adelia, Sp.A
• Identifikasi faktor yang terlibat dalam
patogenesis tiroiditis Hashimoto
• Patogenesis masih belum sepenuhnya dipahami
• Menstimulasi sel T CD4+ secara berlebihan
(peran paling penting)
• Penelitian terbaru = peningkatan peran sel
yang baru ditemukan seperti Th17 (CD4 + IL-
17 +) atau sel Treg (CD4 + CD25 + highFoxP3 +)
dalam induksi gangguan autoimun
• Proses apoptosis juga memainkan peran yang
sama penting
1. Introduksi
• AITD : 30% dari semua penyakit autoaggresif (Tiroiditis
Hashimoto/HT dan Grave’s disease).
• HT : defek imun pada individu dengan kerentanan genetik
+ faktor lingkungan
• Dapat terjadi dengan aktivitas tiroid yang normal.
Disfungsi kelenjar mungkin terbukti secara klinis (0,1-2%
dari populasi) atau subklinis (10-15%), tergantung pada
parenkim tiroid yang rusak
• Tidak ada pernyataan yang jelas : korelasi titer antibodi
dan risiko hipotiroid subklinis
 Bossowski dan Schott &
Garber et al
Otto-Buczkowska Scherbaum

• Antibodi antitiroid • Titer anti-TPO • Peningkatan

serologis : yang meningkat TSH dan
• thyroperoxidase pada pasien hipotiroid klinis
(anti-TPO) hipotiroid subklinis secara
• antithyroglobulin • Memprediksi signifikan
(anti-Tg) menjadi hipotiroid berhubungan
• TSH-stimulation klinis (4,3%/tahun dengan anti-
blocking dengan anti-TPO TPO tapi tidak
antibody vs 2,6%/tahun dengan anti-
(TSBAb) tanpa titer anti- Tg
• korelasi positif TPO)
dengan
peningkatan reaksi
inflamasi pada
tiroid (hipotiroid)
 Yoshida et al Peretianu
• Korelasi antara • Korelasi antara pola ekografi
temuan morfologi dan anti-TPO pada pasien
dan serologi dalam Hashimoto.
pemeriksaan • Frekuensi penyakit Hashimoto
postmortem. di antara Kaukasia ± 5%
Insidens kelenjar • Insidennya meningkat seiring
tiroid kecil (<15 g) bertambahnya usia
lebih tinggi pada (puncaknya 45-65 tahun)
pasien dengan • 5-10 x : ♀ > ♂
infiltrasi limfositik • Lebih sering pada individu
(autoantibodi +)
dibandingkan pada yang menderita penyakit
kelenjar tiroid autoaggresif lainnya,
normal misalnya, penyakit Addison,
DM tipe 1, rheumatoid arthritis,
SLE
2. Antibodi Antitiroid
• 1990 : terbukti menggunakan Tg atau TPO sebagai
antigen yang diinduksi tiroiditis autoimun (eksperimental
pada tikus)  mungkin berperan dalam patogenesis HT
pada manusia
• Antigen tiroid ke sel T adalah peran antibodi tiroid untuk
mensekresi sel B
• Gen tiroglobulin mungkin merupakan gen kerentanan
untuk pengkodean tiroiditis autoimun
3. Limfosit B
• Sel B jaringan tiroid pasien HT diaktifkan dengan adanya
antibodi antitiroid. Dengan demikian, tiroid mungkin
merupakan utama untuk sekresi antibodi tiroid karena terbukti
dengan penurunan antibodi antitiroid setelah operasi dan
selama pemberian obat antitiroid pada pasien gangguan ini
• Namun, ada juga bukti bahwa jaringan limfoid ekstrathyroidal
dapat memproduksi antibodi
• Ben-Skowronek et al : Peningkatan sel plasma dalam HT
• Kawashima et al : Kadar IgG total serum pada pasien HT
untuk menggambarkan prevalensi tiroiditis terkait IgG4. IgG
dan IgG4 berkorelasi positif dengan titer anti-Tg atau anti-
TPO. Pengamatan ini menunjukkan : HT dengan titer antibodi
antitiroid yang tinggi juga merupakan tiroiditis terkait IgG4
4. Limfosit T
• Stimulasi sel T CD4+ berlebihan merupakan peran utama
dalam patogenesis HT (Gambar 1). Sel T melakukan dua
fungsi dalam patogenesis HT :
• Sel Th 2 : stimulasi dan produksi sel B secara berlebihan
yang menghasilkan antibodi terhadap antigen tiroid yang
menyebabkan tiroiditis
• Sel Th1 dan Th2 : menghasilkan IFN-gamma dan IL-4
• Nanba et al : IFN-gamma yang lebih tinggi dan IL-4 yang
lebih rendah lebih sering pada pasien HT berat daripada
HT ringan
• Sel Th1 mengaktifkan limfosit sitotoksik dan makrofag
menghancurkan sel folikel tiroid. Dalam jaringan tiroid
pasien HT, Th1 adalah sel yang dominan
• Studi histopatologi : lebih banyak sel T telah diamati pada
HT baik di parenkim dan infiltrasi limfatik
• Pengamatan di bawah mikroskop cahaya : T supresor /
sel sitotoksik terakumulasi di penghancuran folikel tiroid.
• Penelitian terbaru : peran penting dari sel yang baru
ditemukan seperti Th17 (CD4 + IL-17 +) atau limfosit
Treg (CD4 + CD25 + highFoxP3 +) dalam induksi
gangguan autoimun
• Zha et al : mengamati infiltrasi sel limfatik dalam
spesimen HT, dan tidak menemukan invasi limfatik di
semua jaringan tiroid normal. Para penulis
mengungkapkan bahwa jaringan tiroid pada penyakit
Hashimoto terutama diinfiltrasi dengan sel B CD20 +
• Analisis imunohistokimia : Sebagian besar pasien HT
infiltrasi dengan sel T dengan ekspresi CD4 + dan CD8 +
ditemukan dan 9 dari 17 pasien ekspresi FoxP3 + diamati
• Ben-Skowronek et al : Perbedaan signifikan dalam analisis
profil subset limfosit pada penyakit Hashimoto dan
kelompok kontrol
• Pasien HT membentuk sejumlah besar infiltrasi masif
limfosit dan folikel limfoid. Paling banyak : limfosit B >10%
jaringan interstitial, 51% sel infiltrasi limfosit.
Sebalikknya, hampir tidak ada sel CD4 + Th yang
diamati. Ada juga persentase besar sel penekan CD8 +.
• Pasien kontrol terdapat limfosit dan paling banyak adalah
sel CD79 + B
• Cunha et al : tidak ada kasus tiroid normal dengan FoxP3 +
5. Sel Th17
• Terlibat dalam berbagai penyakit (psoriasis, multiple
sclerosis, rheumatoid arthritis, penyakit radang usus
atau neoplasma, alergi, engraftment, atau penolakan
transplantasi)
• Perannya dalam AITD masih bisa diperdebatkan.
• Jumlah sel Th17 ± 1% dari limfosit CD4 + dalam
serum darah. Mereka dicirikan oleh penanda
ekspresi seperti CCR6 (CD196), IL-23R, IL-12R-
beta2, CD49, dan CD161 dan menghasilkan sitokin
proinflamasi terutama: IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-9, IL -
22, dan TNFA
Liu et al & Qin et al

• Pasien HT memiliki konsentrasi serum IL-6 dan IL-23 yang

meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol
yang sehat

Kimura & Kishimoto

• IL-6 dan TGFB menginduksi diferensiasi Th17

Bossowski et al

• Peningkatan sel Th17 pada anak dengan HT yang tidak

diobati, yang menunjukkan pengaruh sel ini dalam induksi
dan perkembangan penyakit

Li et al

• IL-17 tinggi terlihat pada HT dibandingkan pada kanker

tiroid / gondok nodular / kelompok yang diteliti.
• Hubungan negatif antara IL-17 dan stage hipotiroid pada
pasien HT
 Histopatologi

• Hubungan antara konsentrasi IL-17 meningkatkan peradangan lokal dan

mengarah ke fibrosis dan atrofi tirosit. Selain itu, disimpulkan bahwa
dampak konsentrasi natrium iodida pada perkembangan limfosit Th17
dan Th1, yang dapat berfungsi sebagai penghambat sel T reg

Shi et al

• mRNA IL17 dan faktor transkripsi meningkat secara signifikan pada

PBMC (sel mononuklear darah perifer) pasien HT

Wang et al

• Peningkatan konsentrasi leptin proinflamasi dalam darah pasien dan

menyimpulkan bahwa sitokin ini dapat menginduksi proliferasi limfosit T
dan mempromosikan respon imun Th17
6. Sel T reg
• Sel T reg : sel Th CD4 + yang mengekspresikan reaktor rantai alfa
IL-2 (CD25) dan bertanggung jawab untuk menekan autoimun.
Membentuk 5-10% limfosit Th. Sel ini tidak hanya menekan
proliferasi dan memproduksi sitokin oleh sel T CD4 + CD25, juga
menekan proliferasi limfosit T CD8 +, sel NK / sel dendritik
• Hambat sel T helper oleh sel T reg CD8 + sangat penting untuk
toleransi diri
• Sakaguchi et al : menghilangkan sel T CD25 + pada tikus
menyebabkan terjadinya penyakit autoagresi spesifik organ dan
jelas mengkonfirmasi partisipasi sel ini dalam menekan proses
autoagresi
• Penelitian in vitro dan in vivo : fungsi pengaturan limfosit CD4 +
CD25 +, peran kunci dalam respon imun, dan peran dalam
penyakit autoimun tiroid
Marazuela et al
• AITD banyak sel T CD4 + yang
menunjukkan gangguan ekspresi IL-
10, TGFB, gen untuk faktor Nakano et al
transkripsi FoxP3, STAT1, dan • Penurunan sel T reg di limfosit
STAT3, dan gen sel Treg (seperti intrathyroid pada disfungsi tiroid
penyandian OX40 , 4-1BB, ICOS, autoimun dibandingkan kelompok
GITR, dan CTLA-4) kontrol
• Ada beberapa bukti yang
mendukung hubungan antara lokus
CTLA4 dan HT

Bossowski et al
• Anak AIDT yang baru didiagnosis
dan terjadi peningkatan llimfosit Zha et al
pada pasien yang menjalani terapi • Sel T reg bisa rusak dan tidak
penggantian L-thyroxine berfungsi
• Korelasi negatif diamati antara • T reg yang rusak  merusak
persentase T reg CD4 + CD25 + toleransi kekebalan tubuh 
tinggi dan konsentrasi antibodi anti- autoimun
TPO pada individu yang belum
diobati

Glick et al
• Tidak menemukan perbedaan sel T
reg dalam populasi CD4 + pada
sekelompok pasien yang menderita
penyakit autoimun tiroid
Marazuela et al
• Pengobatan HT meningkatkan
jumlah T reg dapat lebih efektif jika
7. Apoptosis

• Pada model hewan dan manusia : Hubungan mutasi gen Fas

atau FasL herediter, akumulasi sel T dengan pengembangan
limfadenopati atau penyakit autoimun seperti HT
 Bossowski et al

• Persentase ekspresi molekul apoptosis Fas / FasL dan protein proapoptotik Fas /
FasL dalam sel tiroid

Stassi et al
• Ekspresi Fas dan FasL meningkat pada tirosit. Perubahan dalam distribusi penanda
apoptosis pada tirosit dapat disebabkan oleh sitokin proinflamasi yang dilepaskan
oleh makrofag dan limfosit Th 1 seperti IFNG, TNFA, dan IL-12  peningkatan
ekspresi Fas pada permukaan tirosit dan peningkatan konsentrasi procaspases 8, 10,
dan 7 dan peningkatan ekspresi Bid, Bcl-xL, dan penurunan Bak disertai penurunan
Bcl-2
Su et al
• Inhibitor apoptosis [FAP-1 (Fas-related phosphatase 1), FLIP (protein penghambat
mirip FLICE), keluarga protein Bcl-2 (Bcl-2 dan BclxL), dan IAP (protein apoptosis
penghambat)]
• Penurunan Bcl2 pada pasien HT sedangkan limfosit yang menginfiltrasi tiroid tinggi.
Ini merangsang apoptosis tirosit dan kerusakan parenkim tiroid yang menunjukkan
bahwa faktor apoptosis tirosit berkorelasi dengan AITD
• Bona et al : Korelasi langsung antara konsentrasi antibodi anti-
TPO dalam serum darah dan resistensi sel T terhadap
apoptosis yang diinduksi Fas pada sekelompok pasien yang
tidak diobati. Hubungan serupa tidak diamati pada kelompok
pasien yang menerima terapi pengganti
• Feldkamp et al : Pengaruh hormon tiroid (T3, T4) pada
intensifikasi apoptosis di antara limfosit T dan penurunan
ekspresi antiapoptosis Bcl-2 antiapoptotik intraseluler. Aktivitas
apoptosis juga tergantung pada konsentrasi yodium. Kadar
rendah menghambat sementara tinggi menginduksi apoptosis
pada Fas. Perlu disebutkan bahwa bentuk terlarut Fas dan FasL
(sFas, sFasL) ada dalam serum darah mencegah apoptosis
dengan menganggu interaksi Fas / FasL. Pasien dengan HT
mengalami penurunan kadar partikel ini dalam serum darah
8. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing
Ligand)
• TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand juga termasuk dalam
keluarga super TNF dan mampu menginduksi apoptosis pada sel
neoplastik
• Peningkatan ekspresi reseptor ini di bawah pengaruh sitokin
proinflamasi tertentu seperti IFNG atau TNF.
• Fang et al : TRAIL dapat melindungi tiroid terhadap fibrosis pada
model hewan.
• Tikus yang menjalani netralisasi TRAIL endogenik memiliki peningkatan
konsentrasi sitokin proinflamasi (IFNG, TNFA, IL-17, atau TGFB) yang
mengambil bagian dalam proses fibrosis.
• Mereka mengalami penurunan ekspresi sitokin anti-inflamasi seperti IL-10
dan IL-13, peningkatan kadar protein FasL dan molekul apoptosis FLIP dan
Bcl-xL pada sel-sel inflamasi dalam tiroid, dan, pada saat yang sama,
penurunan kadar dari tirosit.
• Para peneliti menyarankan bahwa protein TRAIL dapat menjadi bagian dari
subfamili penghambat penyakit autoimun yang menghambat peradangan.
9. Aktivasi Bystander
• Virus sel tiroid atau limfosit nonspesifik
teraktivasi dalam tiroid dapat menyebabkan
pelepasan sitokin lokal yang dapat
mengaktifkan sel T spesifik
• Hipotesis ini telah didukung oleh studi pada
model hewan tiroiditis autoimun eksperimental
yang dilakukan oleh Arata et al
10. Ekspresi Sel Tiroid pada Antigen HLA
• Molekul MHC kelas II ada pada sel folikel tiroid pada pasien HT
• Ekspresi molekul ini pada sel folikel tiroid dapat diinduksi oleh
IFN gamma dan produk lain dari sel T ketika sel T diaktifkan
(misalnya, oleh infeksi virus)
• Sel tiroid yang mengekspresikan molekul MHC kelas II mampu
menghadirkan antigen ke sel T  sel T aktif mendukung
hipotesis bahwa induksi molekul MHC kelas II pada sel folikel
tiroid oleh IFN gamma dapat menginduksi tiroiditis autoimun
pada tikus yang rentan. Temuan ini sangat mendukung
pandangan bahwa infeksi dapat menginduksi ekspresi molekul
MHC kelas II pada sel tiroid manusia dan bahwa sel ini dapat
bertindak sebagai sel penyaji antigen  memulai respon
autoimun tiroid
11. Kesimpulan

Patogenesis HT masih belum sepenuhnya dipahami

Limfosit Th1 memiliki peran dalam penyakit ini

CD4 + yang baru ditemukan seperti Th17 pada HT masih

diperdebatkan
Banyak tes in vitro menunjukkan fungsi T reg dalam gangguan
autoimun. Penurunan jumlah / fungsi sel T reg dan tiroiditis

Proses apoptosis juga penting dalam patogenesis hipotiroidisme

Ekspresi molekul apoptosis dan protein proapoptosis yang lebih

tinggi pada permukaan sel tiroid, yang mengarah pada
penghancuran sel folikel tiroid dalam apoptosis

Di sisi lain, Limfosit yang rendah menunjukkan ekspresi molekul

apoptosis  penghancuran langsung parenkim tiroid. Gangguan
dalam pengekspresian molekul penghambat apoptosis pada tirosit
juga memainkan peran penting dalam patogenesis dan penghancuran
 TERIMA KASIH
MOHON ASUPAN