CAVERNOMA SISTEM SARAF PUSAT

Cavernoma ataupun lebih dikenal dengan nama lain cavernous angioma adalah sebuah malformasi dari sistem vaskular pada pembuluh darah yang membentuk seperti buah mulberry atau raspberry yang memiliki dinding sinusoids yang tipis, yang dilapisi oleh selapis tipis endotel, dan dikelilingi oleh deposit hemosiderin dan glosis dan tidak memiliki jaringan neuronal di dalamnya (Longo, et al. 2012).

Secara makroskopik, lesi yang berwarna merah keunguan tersebut dapat memiliki variasi dalam ukurannya, mulai dari 1 mm hingga beberapa sentimeter, dapat multiple ataupun single, seringkali berkapsul dan multilobar. Malformasi kavernous ini dapat terjadi pada seluruh bagian pada sistem saraf pusat dan brainstem, dapat juga ditemukan pada spinal cord, nervus kranialis dan pada sistem ventrikel (Raychauduri, Batjer and Awad 2005).

HISTOPATOLOGI Secara histopatologi, (Longo, et al. 2012) pada sistem saraf pusat terlihat sebagai sarang madu yang irregular dengan rongga-rongga yang terisi oleh darah di dalamnya. Dindignnya tipis dan hanya terdiri dari selapis jaringan endotel. Apabila dilihat dengan mikroskop elektron, maka dinding dari cavernoma hanya memiliki sedikit ikatan subendothelial dan jaringan ikat di antara masing-masing sel

endotelnya. Sehingga memungkinkan terjadinya perdarahan mikro pada cavernoma sistem saraf pusat, perdarahan mikro tersebut yang memberikan gambaran makrofag dengan hemosiderin di dalamnya (Kivelev 2010).

Rongga vaskular yang terletak di dalam cavernoma dipisahkan oleh matriks kolagen, dan deposit kalsium sering ditemukan pada cavernoma terutama pada dinding vaskularnya. Pada cavernoma, tidak ditemukan adanya jaringan saraf, dan ini merupakan salah satu kriteria diagnosis dan tanda kardinal klasik yang dimiliki oleh cavernoma sistem saraf pusat (Poeata and Iencean 2008). Ada beberapa subtype pada cavernoma sistem saraf yang telah berhasil diidentifikasi, antara laint terdapat tiga tipe, 1) Bentuk kistik, yang mana sangat mudah untuk terjadi perdarahan dan tumbuh serta paling sering muncul pada fossa posterior, bentuk ini sangat jarang dan mekanisme pembentukan kista juga belum jelas, beberapa teori mengatakan, mungkin terjadi transportasi cairan secara osmotik, ke dalam kista yang ditambah dengan perdarahan mikro sehingga terjadi pembesaran dari kista. 2) Bentuk dural (dural-based form) sering ditemukan pada fossa bagian tengah seringkali dekat dengan sinus cavernous atau malah tumbuh di dalamnya. Selain itu dapat pula tumbuh dekat dengan sudut serebropontin, dan tentorium. Pada tempat ini vaskularisasinya sangat tinggi, sehingga dapat terjadi perdarahan hebat saat dilakukan

eksisi. 3) Hemangioma terklasifikasi sering ditemukan pada lobus temporalis, dan sangat terklasifikasi sehingga jarang terjadi perdarahan, tetapi memiliki sifat epileptogenic (Kivelev 2010).

EPIDEMIOLOGI Cavernoma pada susunan sistem saraf pusat merupakan kondisi yang langka, pada satu tingkat populasi, cavernoma sistem saraf pusat hanya terjadi pada 0.1% hingga 0.9% orang. Sedangkan dari seluruh kasus malformasi vaskular, kurang lebih 5-13% kasus merupakan cavernoma sistem saraf pusat, dan hampir 35% diantaranya, cavernoma tumbuh pada daerah batang otak, dan tempat predileksi yang paling sering terjadi adalah daerah pons. Cavernoma biasa ditemukan secara tidak sengaja terutama saat pemeriksaan MRI. Kemajuan teknologi pencitraan terutama MRI telah meningkatkan penemuan diagnosis dari cavernoma (Haque, Kellner and Solomon 2008).

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS Penyebab utama dari cavernoma sesungguhnya masih belum dapat dijelaskan. Beberapa laporan kasus menyatakan radiasi, malformasi vascular yang koeksis, faktor hormonal, hingga pembentukan cavernoma pada kondisi immunosupresi telah dilaporkan, tetapi penelitian telah menunjukan bahwa keterlibatan herediter atau genetika merupakan salah satu faktor penting dalam pembentukan cavernoma (Hakan, et al. 2004). Pada awal tahun 1980-an, telah ditemukan beberapa bukti bahwa pembentukan cavernoma terjadi dikarenakan faktor genetika. Beberapa peneliti telah mendeteksi keluarga keturunan hispanik yang mengalami cavernoma. Penelitian tersebut telah berhasil menunjukan keterlibatan genetika pada kasus ini, cavernoma dapat muncul dalam bentuk familial dengan pola keturunan autosomal dominan dan diperkirakan terjadi akibat two-hit model seperti yang terjadi pada retinoblastoma. Penelitian laboratorium selanjutnya menunjukan beberapa gen yang

memiliki keterlibatan dengan pembentukan cavernoma yaitu CCM1, CCM2 dan CCM3. Ketiga gen ini terlibat bersama-sama dan saling mempengaruhi neuron dan glia terhadap endothelium dari sistem saraf pusat (Haque, Kellner and Solomon 2008).

CCM1 atau disebut juga dengan KRIT1 terletak pada kromosom 7q dan menstabilisasi persimpangan intraendothelial bersama-sama dengan fiber aktin. CCM1 juga dapat memediasikan kontak antara matriks ekstraselular dengan sitoskeleton melalui signal integrin yang diekspresikan melalui arteri dan vaskular endotel yang terletak pada susunan saraf pusat. CCM2 atau malcaverin terletak pada kromosom 7p memiliki fungsi untuk menentukan respon selular terhadap stress osmotik. Pada studi yang dilakukan Plummer et al, ekspresi CCM2 pada otak terjadi secara neuronal bukan endothelial, penemuan ini menunjukan bahwa cavernoma bisa saja tumbuh dikarenakan abnormalitas yang terjadi antara sel neuron dan glia ketimbang ketidakstabilan pada struktur endothelium vaskular. Sedangkan CCM3 terletak pada kromosom 3q, memiliki fungsi dalam menentukan proliferasi sel dan trasnformasi sel serta signal apoptosis dan signal ekstraselular (Kivelev 2010). Karier yang memiliki gen yang telah termutasi (CCM1, CCM2 dan CCM3), akan memiliki resiko terkena cavernoma hingga 69%. Tetapi terkadang, mutasi diantara gen tersebut tidak cukup untuk membentuk terjadinya cavernoma, sehingga Knudson two-hit mechanism dapat menimbulkan pembentukan cavernoma, serangan pertama (first hit) yang terjadi karena germline mutation dapat menyebabkan hilangnya salah satu alel, serangan kedua selain dapat terjadi secara somatik pada otak yang mana dapat dipengaruhi oleh faktor lingkungan, faktor angiogenesis, agen

inflamasi dan pecahnya sawar darah otak dapat meyebabkan terbentuknya cavernoma (Cavalcanti, et al. 2012).

MANIFESTASI KLINIS Sejak munculnya MRI pada awal tahun 1990-an, angka malformasi cavernoma meningkat. Dari seluruh malformasi cavernoma, 40% diantaranya ditemukan secara tidak sengaja dan tidak memiliki gejala saat ditemukan. Sebuah studi retrospektif dari Robinson et al menunjukan dari 8000 pasein, gejala yang paling sering timbul dan membawa pasien ke Rumah sakit adalah kejang (52%) yang disertai dengan defisit neurologi fokal (46%) atau sakit kepala (30%), dan gejala insidensial (14%). Malformasi cavernoma ini sendiri juga memiliki resiko yang tinggi untuk pecah dikarenakan tipisnya dinding pembuluh darah yang membentuk cavernoma (Barrow and Schuette 2011).

Malformasi cavernoma sering ditemukan pada saat umur mencapai dekade kedua dan keempat dari kehidupan, pada sebuah studi yang dilakukan di Rumania, dari 71 cavernoma yang terdapat pada 61 pasien, cavernoma paling banyak terletak di supratentorial sebanyak 83% dan subtentorial sebanyak 17%. Sedangkan sebuah penelitian di Turki, dari 37 kasus cavernoma, 21 diantaranya (57%) terletak di supratentorial, dan 16 sisanya (43%) terletak di infratentorial (Hakan, et al. 2004) & (Neascu and Gorgan 2008) Gejala kejang paling sering terjadi apabila cavernoma terletak di supratentorial adalah kejang, dan seringkali kejang ini terjadi secara berulang, dan dapat kejang yang timbul dapat bervariasi dari kejang sederhana hingga kejang umum (Raychauduri, Batjer and Awad 2005). Gejala kejang terjadi dikarenakan rangsangan epilopgenik yang muncul karena terjadi perubahan perifokal pada parenkim otak yang terkena. Cavernoma terjadi pemecahan dari produk darah yang berkombinasi dengan peradangan dan perubahan gliotik yang dapat menjadi pemicu utama kejang pada pasien dengan cavernoma (Kivelev 2010). Gejala sakit kepala juga terjadi secara kronis dan biasa hilang timbul serta mudah hilang apabila diberikan analgesik, gejala ini timbul pada seluruh cavernoma yang terjadi dilokasi manapun. Sedangkan apabila cavernoma muncul pada batang otak, maka gejala klasik yang sering muncul adalah diplopia, atau ataxia atau gangguan sensorik. Gejala kejang jarang sekali terjadi apabila lokasi cavernoma berada pada batang otak. Sehingga seringkali cavernoma pada batang otak dapat dimisdiagnosis sebagai multipel sclerosis. Hal ini dikarenakan terjadinya perburukan dari setiap gejala dari defisit neurologis yang terjadi setiap pasien datang kembali ke rumah sakit. Pada kondisi dimana cavernoma pecah, dapat terjadi perdarahan yang akan menekan parenkim otak hingga terjadi kerusakan yang dapat menyebabkan defisit neurologis. Gejala defisit neurologis yang fokal seperti defisit sensorimotor, afasia, dan malfungsi dari nervus kranial dapat terjadi sesuai dengan letak cavernoma tersebut. Karena ukuran cavernoma seringkali kecil dan tumbuh secara lambat,

cavernoma sangat jarang menyebabkan penurunan defisit neurologis fokal hingga titik terendah. Seringkali pasien mengeluhkan fluktuasi dari gejala tersebut (Neascu and Gorgan 2008) & (Victor and Ropper 2009) & (Kivelev 2010).

PEMERIKSAAN PENUNJANG Cavernoma merupakan sebuah malformasi yang memiliki karateristik ukuran yang kecil, perdarahan yang asimptomatis dan memiliki batas yang tegas, dan hanya sesekali menyebabkan perdarahan yang hebat (Raychauduri, Batjer and Awad 2005). Pemeriksaan penunjang yang pertama kali dapat mendeteksi lesi ini dengan baik adalah MRI. Tetapi terdapat beberapa modalitas lain yang dapat digunakan untuk mendeteksi atau mencurigai sebuah lesi ke arah cavernoma, yaitu CT-scan, yang walaupun bukan pilihan pencitraan yang utama dikarenakan tidak spesifik, CT-scan dapat membedakan antara kondisi low-grade tumor, hematoma, granuloma ataupun kondisi inflamasi lainnya. Pada tipe cavernoma yang terklasifikasi, pada gambaran CT-Scan dapat terlihat gambaran seperti meningioma. Pada CT-scan nonkontras, cavernoma didemonstrasikan sebagaih lesi fokal yang berbentuk bulat atau lonjong, dengan pengingkatan ringan-sedang pada densitasnya. Kondisi hiperdens ini dipengaruhi oleh area yang terklasfikasi dan deposit hemosiderin pada dinding cavernoma dan darah yang terletak di dalam lesi. Pada CT-scan dengan kontras, akan terlihat gambaran yang lebih jelas, pada kondisi perdarahan, cavernoma hanya terlihat sebagai gambaran hemotama intraserebral pada CT-scan non-kontras, dengan penggunaan kontras, cavernoma yang rupture tersebut dapat diidentifikasi sebagai sebuah nodul yang berbatas tegas dengan hematoma (Jacobsen and Naul 2011)

Dikarenakan tingkat spesifitas yang rendah dari CT-Scan, maka MRI merupakan salah satu modalitas utama dalam mendeteksi dan menegakkan diagnosa dari cavernoma, gambaran cavernoma yang terletak pada parenkim yang muncul pada MRI adalah bentuk seperti popcorn, berbatas tegas, dimana pada intinya terlihat gambaran multiple foki yang terdiri dari berbagai macam intensitas yang membentuk seperti sebuah network dan dikelilingi oleh sebuah lingkaran hipointens yang merepresentasikan hemosiderin dan yang menandakan terjadinya perdarahan dalam berbagai level dan evolusi dari cavernoma itu sendiri (Poeata and Iencean 2008).

Menurut gambaran dari MRI yang disesuaikan dengan gambaran patologi dari lesi cavernoma, cavernoma dapat diklasifikasikan dalam empat tipe yaitu (Kivelev 2010) :

DIAGNOSIS Penegakkan diagnosa cavernoma dapat ditegakkan lewat anamnesa, pemeriksaan fisik serta pemeriksaan penunjang yang adekuat. Secara anamnesa, dapat ditemukkan bahwa penyakit ini akan memberikan gejala yang progresif dan perlahan, dimulai dari sakit kepala yang dapat terkontrol dengan analgetik, ataupun kejang. Apabila ukuran cavernoma semakin membesar ataupun terjadi rupture dari cavernoma tersebut, maka dapat memberikan gambaran defisit neurologis yang fokal, derajat keparahannya pun biasa terjadi secara progresif tergantung dari besar ukuran dan luas perdarahan. Gejala yang ditimbulkan pun sangat bervariasi, tidak semua orang datang dengan kejang, terkadang pasien dapat datang dengan kondisi defisit neurologis ataupun penuruan kesadaran. Gejala cavernoma cenderung muncul pada dekade ketiga hingga kelima, sehingga pada pasien yang datang dengan kejang ataupun sakit kepala hebat yang disertai dengan defisit neurologis fokal harus curiga ke arah cavernoma (Jacobsen and Naul 2011). Pemeriksaan penunjang terbaik yang dapat memberikan diagnosa ke arah cavernoma adalah pencitraan MRI. MRI memiliki tingkat sensitivitas dan spesifikasi yang tinggi terhadap cavernoma. Gambaran seperti popcorn yang berbatas tegas berbentuk bulat ataupun oval dengan intensitas yang berbeda-beda pada intinya dan memiliki dinding dengan intensitas yang rendah karena kandungan hemosiderin merupakan karateristik utama dari cavernoma. Selain dengan pencitraan pemeriksaan histopatologis terhadap lesi dapat memberikan gambaran definitif dari cavernoma sistem saraf pusat. (Zamora and Biller 2009)

PENATALAKSANAAN Cavernoma pada dasarnya merupakan lesi yang tidak terlalu berbahaya walaupun dapat menyebabkan kelumpuhan permanen. Tetapi bagaimanapun, beberapa pasien memiliki resiko untuk terjadi sebuah penurunan kondisi yang disebabkan oleh perdarahan ataupun epilepsy kronis. Dengan adanya perkembangan pencitraan seperti

CT-Scan dan MRI, maka pendekatan untuk membebaskan cavernoma semakin berkembang. Indikasi operasi pada cavernoma adalah pada pasien dengan gejala seperti kejang berulang, sakit kepala yang hebat dan perdarahan intraserebral dimana tujuan akhir dari operasi ini adalah mengontrol seluruh gejala tersebut dan mengeliminasi seluruh resiko untuk terjadinya perdarahan ulang. Kejang sebenarnya dapat dikontrol dengan obat anti epilepsy, tetapi dapat terkontrol secara sempurna apabila dilakukan pembedahan. Beberapa hal yang perlu diperhatikan saat melakukan tindakan pembedahan adalah lokasi dari cavernoma itu sendiri, apakah dapat diakses atau tidak (Kivelev 2010) & (Neascu and Gorgan 2008). Sedangkan pada pasien yang asimptomatik, maka dapat dilakukan perawatan secara konservatif dan dilakukan observasi ketat setiap 1 tahun atau 2 tahun dengan pemeriksaan MRI. Karena natur dari lesi ini jinak dan perkembangannya lambat, apabila tidak muncul gejala atau terjadi pertambahan dalam ukuran, maka tidak diperlukan tindakan pembedahan, walaupun pada beberapa institusi kesehatan, dilakukan metode radiosurgical dengan gamma knife untuk mereseksi cavernoma (Raychauduri, Batjer and Awad 2005). Radioterapi merupakan salah satu modalitas baru yang dapat digunakan pada cavernoma, salah satunya dengan modalitas gamma knife, tetapi belum ada data yang cukup untuk menunjang apakah modalitas dapat digunakan sebagai sebuah terapi definitive, terutama pada cavernoma yang terletak sangat dalam dan tidak accessible untuk dilakukan tindak pembedahan. Beberapa penelitian menunjukan tidak ada perkembangan dari gejala yang dialami. Beberapa penelitian megenani tindakan ini terutama adalah membandingkan pengontrolan gejala kejang terhadap pasien yang dilakukan tindakan craniotomy dan gamma-knife. Hasilnya 4 dari 16 pasien yang melaksanakan terapi radiosurgical terbebas dari kejang, sedangkan 11 dari 14 pasien yang menjalani tindakan craniotomy terbebas seluruhnya dair kejang. Hal menarik yang menjadi keunggulan dari penggunaan pembedahan radiologi ini terdapat

penurunan resiko perdarahan yang sangat signifikan. Sehingga resiko terjadinya perdarahan ulang sangat kecil (Pollock 2008)

PROGNOSIS Cavernoma dapat memiliki prognosis yang baik ataupun buruk tergantung letak dan dan kerusakan yang telah terjadi terhadap parenkim otak. Cavernoma Batang Otak memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi ketimbang cavernoma supratentorial ataupun cerebellar. Begitu pula dengan letak lesi, lesi cavernoma dibedakan intralesi ataupun ekstralesi, apabila intralesi cenderung di terapi secara non-bedah. Cavernoma pada dasarnya adalah malformasi vascular yang cenderung berkembang secara lambat, dan jarang menimbulkan gejala, pengontrolan gejala dapat dilakukan secara konservatif ataupun secara pembedahan yang mana mempunyai hasil yang lebih baik ketimbang secara konservatif. Cavernoma yang terletak di batang otak seringkali menyebabkan kelumpuhan permanen (Haque, Kellner and Solomon 2008).

Referensi
Barrow, Daniel L, and Albert J Schuette. "Cavernous Malformations: A Paradigm for Progress." Clinical Neurosurgery, 2011: 27-42. Cavalcanti, Daniel D, M Yasher S Kalani, Nikolay L Martirosyan, Justin Eales, Robert F Spetzler, and Mark C Preul. "Cerebral cavernous malformations: from genes to proteins to disease." J Neurosurg, 2012: 122-132. Hakan, Kayall, Sirin Salt, Kahraman Serdar, Oysul Kaan, Solmaz Ilker, and Timurkaynak Erdener. "Intracranial Cavernoma: Analysis of 37 Cases and Literature Review." Neurology India, 2004: 439-442. Haque, Raqeeb, Christoper P Kellner, and Robert A Solomon. "Cavernous Malformations of the Brainstem." Clinical Neurosurgery, 2008: 88-96. Jacobsen, James C, and L Gill Naul. Brain Imaging in Cavernous Angiomas. May 25, 2011. http://emedicine.medscape.com/article/337534-overview#showall (accessed October 6, 2012). Kivelev, uri. "Brain and Spinal Cavernoma - Helsinki Experience." University of Helsinki, 2010: 1-122.

Longo, Dan L, Anthony S Fauci, L Dennis Kasper, Stephen L Hauser, J Larry Jameson, and Joseph Loscalzo. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18e. United States: McGraw Hill, 2012. Neascu, Angela, and Radu Mircea Gorgan. "Cerebral Cavernomas in the Adult. Review of the Literature and Analysis of 61 Surgically Treated Patients." Romanian Neurosurgery, 2008: 8-16. Poeata, I, and ST. M. Iencean. "Cerebral Cavernoma." Romanian Neurosurgery, 2008: 14-17. Pollock, Bruce E. "Radiosurgery for Cavernous Malformations: Theory and Practice." Clinical Neuorsurgery, 2008: 97-100. Raychauduri, Ratul, Huntington Batjer, and Issam A Awad. "Intracranial cavernous angioma: a practical review of clinical and biological aspects." Surgical Neurology (Elsevier), 2005: 319-328. Victor, Maurice, and Allan H Ropper. Adams and Victor's Principles of Neurology. 9e. United States: McGraw Hill, 2009. Zamora, Adolfo Ramirez, and Jose Biller. "Brainstem Cavernoma Malformations: A Review with Two Case Reports." Arq Neuropsiquiatr, 2009: 917-921.