KELENJAR ADRENAL

A. Anatomi
Kelenjar merupakan adrenal sepasang merupakan kelenjar

endokrin yang terletak pada bagian atas setiap ginjal dan membentuk piramida datar. Pada orang dewasa, suatu kelenjar adrenal memiliki tinggi 3-5 cm, lebar 2-3 cm, gr. Tiap renalis kelenjar oleh bersama terbungkus fascia dengan terbungkus dan ketebalan hampir mencapai 1cm dengan berat 3,5-5

ginjal. Organ ini mudah dipisahkan dari ginjal karena ada sedikit jaringan lemak yang memisahkannya dari kutub atas ginjal. Kelenjar sebelah kanan

berbentuk seperti piramid dengan apex disebelah atas dan basis ini pada di ginjal. antara disebelah Terletak

diaphragma

posterior kanan dan vena cava inferior di sebelah anteromedial.

Kelenjar sebelah kiri berbentuk semilunaris dan letaknya lebih memanjang ke bawah pada sisi medial ginjal kiri di bandingkan dengan kelenjar sebelah kanan. Pada bagian depan, kelenjar ini berhubungan dengan gaster dan pancreas, di sebelah belakang dengan diaphragma.

Kelenjar ini dibungkus oleh jaringan ikat padat kolagen dan dibedakan menjadi 2 bagian, cortex adrenal berada pada bagian perifer berwarna kuning dimana 80-90% darinya terdiri atas kelenjar. Bagian kecil yaitu medulla adrenal terdapat pada bagian tengah berwarna coklat kemerahan. Kedua kelenjar ini terletak di vertebrae thrakalis ke 12. Kelenjar adrenal layaknya kelenjar tyroid terdiri dari banyak pembuluh darah.

B. Histologi
Korteks merupakan lapisan perifer yang berwarna kekuningan, sedangkan medulla merupakan lapisan sentral yang berwarna coklat kemerahan. Gambaran umum histologis mirip kelenjar endokrin yang lain, sel-sel berkelompok membentuk genjel-genjel di sepanjang kapiler. Kelenjar adrenal diliputi kapsula tebal jaringan pengikat padat kolagen. Dari kapsula terbentuk septa tipis (trabekula) ke dalam kelenjar. Paling luar terdapat kapsula adipose. Korteks adrenal Dibagi atas tiga zona yang batasnya tidak tegas, yaitu: Zona Glomerulosa Merupakan lapisan yang paling luar dan 5% volume adrenal, terdiri dari sel-sel yang berbentuk columnar/silindris/pyramidal dan tersusun berkelompok membentuk deretan bundar atau melengkung yang dikelilingi oleh kapiler darah, inti spheris/bulat; kecil; gelap, sitoplasma mengaandung granula-granula basofil dan tetes lemak yang tampak seperti vakuola. Zona ini menghasilkan hormone mineralokortikoid, dimana hormone aldosteron merupakan salah satu hormon yang paling kuat.

Zona Fasikulata Merupakan lapisan yang paling tebal, yaitu 65% volume adrenal. Sel-sel pada lapisan ini, tersusun dalam genjel-genjel lurus radial dengan ketebalan satu atau dua sel dan berjalan tegak lurus. Bentuk sel polihidral, inti vesikuler; besar; letak central; kadang-kadang terdapat dua inti, sitoplasma sedikit basofil; banyak tetes-tetes lemak, sehingga memberikan gambaran vakuola yang besar, sehingga selnya disebut spongiocyt. Sinusoid di antara lempeng sel mengikuti susunan radial. Zona ini menghasilkan hormone glukokortikoid (cortisone, cortisol) dan hormone androgen (dehydroepiandrosterone).

Zona Retikularis Merupakan lapisan yang tipis, yaitu 7% volume adrenal. Terletak di antara zona fasikulata dan medulla adrenal. Disini sel-sel tersusun dalam genjelgenjel yang tidak teratur, membentuk anyaman anastomosis. Ukuran sel lebih kecil dibandingkan kedua zona sebelumnya. Bentuk sel bermacam-macam, yaitu: Sel berukuran besar, sitoplasmanya sedikit asidofil dan mengandung granula yang berisi pigmen lipofuchsin, jumlahnya banyak. Sel irregular dengan inti piknotik (inti kecil, gelap), di duga merupakan proses degenerasi sel. Zona ini menghasilkan glukokortikoid dan androgen.

Medulla Adrenal

Batas medulla dengan korteks bukan merupakan garis yang teratur. Sel-sel pada medulla berukuran besar dan tersusun dalam kelompokan sel yang tidak teratur serta dikelilingi banyak kapiler-kapiler darah. Terdapat sel-sel ganglion simpatis sendiri atau berkelompok. Bentuk sel polihidral, inti vesikuler, sitoplasma dengan potassium bikhromat menunjukkan granula-granula halus berwarna coklat, yang merupakan reaksi khromafin, sehingga sel-sel pada medulla sering disebut sebagai sel-sel khromafin. Medulla adrenal menghasilkan tiga buah hormone catecholamine yaitu norepenephrine (adrenalin), epinephrine, dan sejumlah dopamine

.
Gambar. Kelenjar Adrenal

Gambar. Zona glomerulosa, z. fasciculata, z. reticularis dan medulla kelenjar adrenal

C. Vaskularisasi
Kelenjar adrenal disuplai oleh sejumlah arteri yang masuk pada beberapa tempat di sekitar bagian tepinya. Ketiga kelompok utama arteri adalah arteri suprarenalis superior, berasal dari arteri frenika inferior; arteri suprarenalis media, berasal dari aorta ; dan arteri suprarenalis inferior, berasal dari arteri renalis. Berbagai cabang arteri membentuk pleksus subkapsularis yang mencabangkan tiga kelompok pembuluh: arteri dari simpai; arteri dari kortex, yang banyak bercabang membentuk jalinan kapiler diantara sel-sel parenkim (kapiler ini mengalir ke dalam kapiler medulla); dan arteri dari medulla, yang melintasi kortex sebelum pecah membentuk bagian dari jalinan kapiler luas dari medulla. Suplai vaskuler ganda ini memberikan medulla dengan darah arteri (melalui arteri medularis) dan darah vena (melalui arteri kortikalis). Endotel kapiler ini sangat tipis dan diselingi lubang-lubang kecil yang ditutupi diafragma tipis. Di bawah endotel terdapat lamina basal utuh. Kapiler dari medulla bersama dengan kapiler yang mensuplai kortex membentuk vena medularis, yang bergabung membentuk vena adrenalatau suprarenalis.

D. Embriologi
Korteks adrenal berasal dari mesodermal dan sudah dapat dikenal sebagai organ yang terpisah pada janin berumur 2 bulan. Pada kehamilan usia 2 bulan komposisi korteks terdiri dari zona fetal dan zona definitive yang serupa dengan korteks adrenal orang dewasa. Korteks adrenal dengan sangat cepat bertumbuh besar, pada pertengahan dari kehamilan, ternyata lebih besar dari dari ginjal dan jauh lebih besar dari pada kelenjar orang dewasa bila dibandingkan dengan total massa tubuh. Berat korteks adrenal pada masa ini terutama terdiri dari zona fetal. Factor-faktor selain ACTH, seperti factor pertumbuhan II mirip insulin, mungkin terlibat dalam perkembangan korteks adrenal janin. Adrenal fetal pada pertengahan kehamilan dikontrol oleh ACTH, tetapi zona fetal berkurang dalam aktivitas 3beta-hidroksisteroid dehidrogenase dan terutama hanya memproduksi dehidroepiandrosteron (DHEA) dan DHEA sulfat, yang bekerja sebagai

precursor produksi maternal-plasenta estrogen setelah mengalami konversi dalam hati menjadi gugusan 16 alfa-hidroksilat. Zona definitive mensisntesis kortisol fetal.

E. Fisiologi
1) Bagian korteks Korteks adrenal mensintesis molekul steroid yang dikelompokkan menjadi tiga kelompok hormon yaitu: Glukokortikoid, terutama kortisol. Berperan besar dalam metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein. Mineralkortikoid, terutama aldosteron. Mempengaruhi keseimbangan elektrolit (mineral), khususnya keseimbangan Na+ dan K+. Androgen (hormone seks), terutama dehidriepiandrosteron (DHEA). Korteks adrenal mempunyai 3 lapisan/zona yaitu : o Zona glomerulosa, memproduksi hormon mineralkortikoid. o Zona fasikulata, memproduksi hormon glukokortikoid (bersama dengan zona reticularis). o Zona reticularis, memproduksi homon androgen.
Biosintesis Hormon Steroid Hormon steroid dihasilkan adrenal, ovarium, testis, plasenta, dan pada tingkat tertentu di jaringan perifer . Steroid berasal dari kolesterol yang dihasilkan melalui sintesis de novo atau melalui ambilan dari LDL melalui reseptor LDL. Terdapat sejumlah cadangan kolesterol dalam ester kolesterol sel-sel steroidogenik. Jika kelenjar penghasil steroid dirangsang, kolesterol ini dibebaskan melalui stimulasi dan esterase kolesterol, dan sejumlah kolesterol tambahan dihasilkan melalui stimulasi sintesis kolesterol oleh kelenjar. Namun, dengan berjalannya waktu, ambilan kolesterol yang ditingkatkan merupakan mekanisme yang utama untuk meningkatkan

steroidogenesis. Kelenjar-kelenjar ini mempunyai konsentrasi reseptor LDL yang tinggi yang akan lebih meningkat oleh rangsangan steroidogenik seperti hormon tropik. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh habisnya kolesterol intraselular Penurunan ini juga meningkatkan sintesis kolesterol, yang selanjutnya mempermudah steroidogenesis. Produksi steroid selelah rangsangan seperti ini dapat sepuluh kali lebih banyak dari produksi basal. Langkah yang membatasi kecepatan dalam produksi hormon steroid adalah pembelahan dari kolesterol untuk membentuk pregnenolon melalui kerja dari suatu enzim pembelah sisi kolesterolP450 sitokrom (P450scc) yang terletak pada membrana mitokondrial bagian dalam. Enzim ini menggunakan suatu flavoprotein, suatu protein sulfur besi; NADPH; dan oksigen. Kolesterol dihidroksilasi pada C22 dan kemudian pada CZp dan produk ini dibelah untuk menghasilkan pregnenolon ditambah isokapraldehid. Aktivitas langkah ini diatur oleh rangsang tropik utama (ACTH, FSH, LH, CG) pada seluruh jaringan steroidogenik. Kemudian pregnenolon bergerak ke luar dari mitokondria ke reticulum endoplasmik, yang akan mengalami serangkaian modifikasi. Gerakan precursor

seperti ini antara mitokondria dan retikulum endoplasmik dapat dipermudah oleh protein karier sterol atau gerakan pada permukaan membrana. Dalam zona fasikulata adrenokortikal dan zona retikularis , pregnenolon secara berturutan diubah menjadi 17 -OH-pregnenolone (oleh sitokrom P450c17), 17P-OH-progesteron (oleh kompleks enzim 3 -hidroksisteroid dehidrogenase-4,5isomerase, yang mengubah ikatan ganda 5,0 menjadi -4,5-), dan 11-deoksikortisol (oleh sitokrom P450c21). Produksi 17-OH-pregnerolon dari pregnenolon disebut sebagai lintasan 5 karena ikatan ganda-5,6 dilestarikan. Kemudian 11 -deoksikertisal mengalir kembali ke dalam mitokondria di mana kertisol, produk akhir yang aktif, dibentuk melaiui 11--hidroksilasi melalui kerja sitokrom P-150c11. Enzim ini tidak ditemukan dalam gonad, yang tidak menghasilkan kortisol atau aldosteron.

Glomerulosa adrenal menghasilkan progesteron dari pregnenolon meIalui kerja dari 3-hidroksisteroid dehidrogenase 4,5 isomerase . Hal ini disebut lintasan 4. Granulosa tidak memiliki sitokrom P450c17 dan secara unik mengandung suatu P450c 11AS (oksidase metil kartikosteron I). Progesteron dihidroksilasi pada C 21 oleh P450c21 untk menghasilkan 11-deaksikortikosteron (DOC) dan oleh P450c11AS pada C11 untuk menghasilkan kortikosteron, yang diubah menjadi aldosteron melalui penambahan dari suatu gugusan aldehid pada posisi 18 melaui aktivitas dari P45011AS.

Gambar 2. Lintasan sintesis kelas-kelas utama hormon steroid. Kolesterol diturunkan dari asetat dengan sintesis dari partikel lipoprotein.

Untuk produksi androgen dan estrogen , rantai samping pada posisi 17 dari 17OH-pregnenolon atau 17-OH-progesteron diangkat oleh aktivitas C17,20-liase (terkandung dalam sitokrom P45Oc17) untuk masing-masing menghasilkan dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion. Produksi DHEA merupakan lintasan utama dalam adrenal maupun gonad dan melebihi produksi dari androstenedion. Langkah selanjutnya, yang menimbulkan produksi dari estrogen estradiol utama dan androgen testosteron, terjadi di dalam gonad tetapi hanya dalam jumlah yang kecil di adrenal.

Lintasan utama untuk produksi testosteron dalam testis adalah sel-sel Leydig melalui lintasan 5 dari pregnenolon menjadi DHEA dan androstenediol, sebelum steroid ini diubah menjadi derivat 4, androstenedion menjadi testosteron, dan DHEA menjadi androstenedioi dan kemudian testosteron melalui kerja 17 hidroksisteroid dehidrogenase. Banyak kerja androgen diperantarai oleh dehidrotestosteron; steroid ini sebagian besar dihasilkan dalam jaringan target melalui aktivitas dari 5-reduktase, dan sangat sedikit sekali yang dibuat di testis. Dalam ovarium , sel-sel granulosa tidak mempunyai sitokrom P450c11, P450c17, dan P450c21 dan karena itu sebagian besar menghasilkan progesteron. Progesteron ini kemudian diambil oleh sel-sel teka yang berdekatan, yang mengubahnya menjadi androstenedion, yang kemudian kembali ke sel granulosa, di mana ia diubah menjadi estron oleh kerja dari aromatase. Enzim ini juga mengubah testosteron menjadi estradiol; konsentrasi dari aromatase dalam sel granulose sedemikian rupa sehingga hampir semua testosteron diubah menjadi estradiol dan dilepaskan sedikit testosteron. Estron dan estradiol dapat juga dihasilkan dari

DHEA dan androstenedion dalam jaringan perifer seperti jaringan adiposa karena adanya aromatase. Jika sudah disintesis, steroid yang baru disintesis dilepaskan dengan cepat. Tidak seperti pada kelas hormon lain, terdapat sedikit cadangan steroid oleh kelenjar, dan pelepasan steroid yang meningkat selalu mencerminkan peningkatan sintesis.

Transpor Hormon Steroid Semua hormon steroid berikatan dengan protein plasma hingga tingkat tertentu, pengikatan berafinitas tinggi dengan globulin spesifik dan secara relatif berafinitas rendah dan ikatan nonspesifik dengan protein seperti albumin. Protein pengikat utama adaIah globulin pengikat-kortikosteroid (CBG; transkortin), yang mengikat kortisol maupun progesteron, dan globulin pengikat hormon seks (SHBG), yang mengikat testosteron dan estradiol (testosteron lebih ketat

ketimbang estradiol). Protein ini ditemukan dalam konsentrasi yang cukup sehingga lebih dari 90% kortisol total dan sekitar 98% dari testosteron dan estradiol terikat. Tingkat kemampuan mengikat pada beberapa kasus hanya sedikit melebihi konsentrasi normal dari steroid, sehingga pada kadar yang lebih tinggi proporsi yang lebih besar dari hormon dapat bebas. Contohnya, dengan kortisol, kapasitas CBG untuk kortisol adalah sekitar 25 g/dL (690 ng/dL). Aldosteron tidak berikatan dengan suatu protein spesifik, dengan akibat bahwa hanya sekitar 50% dari aldosteron plasma yang terikat. Metabolisme dan Eliminasi Hormon Steroid Hormon steroid hidrofobik (metabolit hormone steroid) difilter oleh ginjal dan direabsorbsi. Contohnya, sekitar 1% dari kortisol yang dihasilkan setiap hari berakhir dalam urin. Senyawa ini biasanya ditangani dengan memetabolisir menjadi jenis tak aktif dan menjadi bentuk yang lebih larut dalam air yang dieliminasi secara efektif. Inaktivasi dicapai melalui konversi gugusan hidroksil menjadi gugusan keto, mereduksi ikatan ganda, dan mengkonjugasi steroid dengan gugusan glukoronida dan sulfat. Produksi hormon aktif melalui metabolisme dalam jaringan perifer, terlihatpada androgen, estrogen, dan vitamin D. Di samping itu, metabolisme dalam jaringan perifer dapat mengarahkan tipe dari steroid yang berikatan dengan reseptor. Aldosteron biasanya merupakan hormon mineralokortikoid utama yang bertanggung jawab terhadap kerja-retensi garam dari hormone steroid. Steroid ini hanya berikatan dengan reseptor mineralokortikoid sekitar 10 kali lebih erat ketimbang kortisol, yang konsentrasi total dan bebasnya dalam sirkulasi adalah sekitar 1000 kali dan 100 kali (masing-masing) dibandingkan aldosteron, sedemikian rupa sehingga kortisol biasanya merupakan komponen utama dari reseptor mineralokortikoid. Efek Fisiologis Hormon Steroid EFEK MINERALOKORTIKOID a. Efek ginjal dan sirkulasi dari aldosteron Aldosteron menyebabkan pengangkutan pertukaran natrium dan kalium yakni absorbsi natrium bersama sama dengan ekskresi

kalium oleh sel sel epitel tubulus terutama dalam tubulus distal dan duktus koligentes. Meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstraseluler sementara menurunkan jumlah kalium. Karena natrium dalam ciran ekstraselular banyak maka berpengaruh juga terhadap kandungan air dalam cairan ekatraselular dan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Aldosteron sebaliknya menyebabkan sekresi ion hidrogen yang ditukr dengan natrium di tubulus sehingga mengakibatkan alkalosis ringan. b. Efek aldosteron pada kelenjar keringat, kelenjar liur, dan absorpsi intestinal Efek aldosteron terhadap kelenjar keringat penting untuk menyimpan garam tubuh dalam lingkungan yang panas. Efek aldosteron terhadap kelenjar liur adalah menyimpan garam sewaktu liur hilang secara berlebihan. Aldosteron meningkatkan absorsi natrium oleh usus terutama di dalam kolon yang mencegah hilangnya natrium di dalam tinja EFEK GLUKOKORTIKOID a. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat Untuk merangsang proses glukoneogenesis (pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lain) oleh hati meningkatkan jumlah penyimpanan glikogen dalam sel sel hati. Kortisol menurunkan kecepatn pemakaian glukosa oleh sel sel tubuh. Karena efek diatas dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa darah diabetes adrenal.

b. -

Efek kortisol terhadap metabolisme protein Kortisol mempunyai kemampuan untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati. Hal diatas dikarenakan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel. Kortisol menyebabkan peningkatan protein hati dan protein plasma disebabkan oleh kortisol.

c. -

Efek kortisol terhadap metabolisme lemak Kortisol meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan

lemak meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan meningkatkan pemakaiaannya untuk energi. d. Kortisol meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel. Fungsi kortisol pada stress dan peradangan Kortisol sangat meningkat pada keadaan stress glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan asam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel selnya sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesis senyawa lain. e. Efek anti inflamasi kortisol Pemberian kortisol dalam jumlah besar biasanya dapat menghambat proses inflamasi atau malah dapat membalikkan sebagian besar efeknya segera katika proses inflamasi mulai terjadi. Kortisol mempunyai efek berikut ini dalam mencegah proses inflamasi: Kortisol menybabkan stabilisasi membran lisosom.

Kortisol menurunkan permeabilitas kapiler. Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke dalam daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak.

f. g. -

Kortisol menekan sistem imun. Kortisol menurunkan demam Efek terhadap alergi Kortisol menghambat reaksi inflamasi akibat alergi Efek terhadap sel darah dan imunitas pada penyakit infeksi Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfisit di dalam darah. Kortisol menyebabkan atrofi jaringan limfoid kurangi keluanya sel sel T dan antibodi dari jaringan limfoid tingkat kekebalan terhadap benda asing berkurang kadang menyebabkan infeksi fulminan dan kematian.

EFEK ANDROGEN Merupakan hormon kelamin yang berpengaruh besar pada hormon kelamin pria, mengatur libido dan perkembangan alat kelamin. 2) Bagian Medulla Medula adrenal berfungsi sebagai bagian dari system saraf otonom. Stimulasi serabut saraf simpatik pra ganglion yang berjalan langsung ke dalam sel-sel pada medulla adrenal aka menyebabkan pelepasan hormon katekolamin yaitu epinephrine dan norepinephrine. Biosintesis Katekolamin Katekolamin disintesis dari jaringan saraf medula adrenal. Kelenjar ini merupakan sumber utama dari epinefrin dalam sirkulasi.

Katekolamin disintesis dari tirosin dan kemudian disimpan dalam granula yang analog dengan granula yang mensekresi hormone polipeptida. Tirosin diubah menjadi dihidroksifenilalanin (DOPA) oleh hidroksilase tirosin, dan DOPA diubah menjadi dopamin dalam sitoplasma oleh dekarboksilase asam amino-L aromatik. Dopamin kemudian diambiI oleh suatu pengangkut katekolamin ke dalam membran granula, yang diubah menjadi norepinefrin (oleh -hidroksilase dopamin), produk akhir yang dilepaskan oleh sebagian besar sel penghasil katekolamin tubuh. Namun, dalam medula adrenal dan hanya beberapa lokasi lain, ditemukan feniletanolamin-Ometiltransferase (PNMT); pada kasuskasus ini, norepinefrin meninggalkan vesikel untuk kembali ke sitoplasma, di mana PNMT mengubah norepinefrin menjadi epinefrin, yang diambil oleh granula untuk sekresi. Katekolamin disimpan dalam granula ini dengan kromogranin A dan ATP dan dilepaskan dengan unsur-unsur ini. Metabolisme Katekolamin Senyawa ini dibersihkan dengan cepat, dengan waktu-paruh 1-2 menit. Bersihan terutama adalah melalui ambilan dan metabolisme selular, dan hanya sekitar 2-3% dari norepinefrin yang memasuki sirkulasi diekskresikan dalam urin. Katekolamin didegradasi melalui dua rute utama, katekol-O-metiltransferase (COMT) dan monoamin oksidase (MAO). Pengukuran dari beberapa metabolit normeta-nefrin, metanefrin, dan asam vanililmandelat (VMA)- dapat berguna dalam mengevaluasi kasus kemungkinan produksi katekolamin yang berlebihan.