IKA INDRA WIJAYA 15020110308 W2A I (SATU) BAYU PUTRA, S.Farm., Apt
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG Kolesterol sebenarnya merupakan lemak yang sangat penting jika tidak berlebihan, tetapi jika berlebihan akan sangat berbahaya. Kelebihan kolesterol dapat menyebabakan timbulnya beberapa penyakit yang berbahaya seperti penyakit jantung. Namun begitu, kolesterol harus tetap ada dalam tubuh jumlah yang cukup karena digunakan seibagai prekursor biosintetis hormon steroid seperti hormon kelamin, dan prekursor biosintetis asam empedu. Salah satu dampak dari perkembangaan ekonomi yang terjadi di masyarakat khususnya masyarakat perkotaan adalah terjadinya perubahan pola hidup dan pola konsumsi makanan. Makanan yang mereka konsumsi kebanyakan mengandung lemak (kolesterol) tinggi. Ini dapat menyebabakan terjadinya aterosklerosis dengan resiko kematian mendadak. Jika terjadi kelebihan kolesterol dalam tubuh maka harus diupayakan untuk diturunkan kadarnya. Caranya dengan
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
B. MAKSUD PRAKTIKUM Mengetahui dan memahami efek farmakologi dari obat simvastatin 10 mg terhadap tikus (Rattus norvegic).
C. TUJUAN PRAKTIKUM Menentukan efek dari obat hipolipidemik yaitu simvastatin 10 mg terhadap hewan coba tikus (Rattus norvegic).
D. PRINSIP PRAKTIKUM Disiapkan tikus kemudian diukur kadar koleseterol awal. Lalu diinduksi dengan PTU 0,01 % + makanan kolesterol selama 4 hari, kemudian diukur kembali kadar kolesterolpada hari ke-5. Didiagnosa tikus hiperlipidemia. Setelah tikus terdiagnosa kemudian diberikan obat simvastatin 10 mg selama 4 hari. Dan diukur kembali kadar kolesterolnya.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma (dalam darah). Kandungan lemak : kolesterol, fosfolipid, asam lemak bebas dan trigliserida. Hiperlipidemik adalah suatu peningkatan kolesterol dalam darah. Kolesterol merupakan lipid yang tidak larut dalam plasma, fungsi kolesterol yaitu sintesis zat-zat penting seperti : Membran sel, hormon kelamin, asam empedu dan vitamin D. Trigliserida merupakan 3 asam lemak yang berfungsi untuk menyediakan energi. Arteriosklerosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri, terdiri dari 3 bentuk : 1. Arterosklerosis : penebalan aorta tetapi tidak menyerang ateriol 2. Arteriosklerosis Manc Keburg : suatu keadaan dimana terjadi pengendapan-pengendapan garan kalsium dalam dinding arteri sedang. 3. Arteriolosklerosis : keadaan dimana dinding arteri mengalami penebalan diikuti dengan pengerasan pada arteri. Lipoprotein merupakan lemak yang larut dalam plasma dan merupakan modifikasi dari lipid plasma. Lipoprotein dibedakan menjadi 5 golongan :
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
1. Kilomikron : terdiri dari lebih dari 80% trigliserida dan 5 % kolesterol ester. Fungsi kilomikron : membawa trigliserida dari membran ke jaringan lemak dan otot rangka, dan membawa kolesteran ke hati. 2. Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) : terdiri dari 60% trigliserida dan 10-15% kolesteran. Fungsi : membawa kolesterol dari hati ke jaringan perifer 3. Lipoprotein densitas sedang (IDL) : terdiri dari 30% trigliserida dan 20% kolesteran. Fungsi : sebagai zat perantara sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi IDL 4. Lipoprotein densitas rendah (LDL) : terdiri dari 10% trigliserida dan 50% kolesterol Fungsi : membawa kolesteron ke jaringan perifer 5. Lipoprotein tinggi (HDL) : terdiri dari 13% kolesterol dan 6 % trigliserida. Fungsi : Menyangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati. Penyusun lipoprotein adalah kolesterol (bebas atau ester), trigliserida, fosfolipid dan apolipoprotein.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
JALUR METABOLISME LIPOPROTEIN 1. Jalur Eksogen Makanan Kolesterol Trigliserida vesikel (darah) Kilomikron Trigliesrida Lipoprotein lipase kolesterol esterifikasi Kolesterol As. lemak bebas Kolesterol trigliserida Limfa. Fuktur
kilomikron Remnan
Jaringan Adiposa
hati
Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus. Kemudian kolesterol dihidrolisis tetap menjadi kolesterol dan trigliserida dihidrolisis menjadi asam lemak bebas.kemudian
dihidrolisis kembalimenjadi trigliserida dan kolesterol. Uraian tersebut dikemas lagi diusus dalam bentuk partikel besar lipoprotein yang disebut kilomikron. Kemudian trigliserida dan kolesterol dalam bentuk kilomikron akanb diurai oleh enzim lipoprotein lipase, sehingga terbentuk asam lemak bebas, dalam jaringan adiposa dan kolesterol diesterifikasi menjadi kilomikron remnan yang dimetabolisme dihati.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
2. Jalur Endogen Hati Trigliserida VLDL Kolesterol Melekat IDL LDL (Mengalami 3 kejadian)
Oksidasi
pada reseptor Jalur steroidogenik SR-A Testis Ovarium Hormon Adrenal Makrofag
Sel Busa
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Dalam sirkulasi, trigliserida di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. Sebagian dari kolesterol melalui jalur steroidogenik yaitu testis, ovarium dan hormon adrenal. Selanjutnya LDL akan dioksidasi reseptor scafinger (SR-A) menuju makrofag dan menjadi sel busa. Kejadian ke 3 yaitu daur ulang. LDL di daur ulang di jaringan perifer parenkim menjadi HDL nascent (miskin kolesterol). Selanjutnya HDL akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol di makrofag dengan bantuan CETP. Selanjutnya berubah menjadi HDL dewasa dan diesterifikasi oleh ICAT menjadi kolesterol ester, ada yang kembali ke hati. TIPE-TIPE HIPOLIPIDEMIK
1.
jumlah lemak dalam diet normal, menyebabkan peningkatan trialgliserol serum yang sangat tinggi.
b. Defisiensi lipase lipoprotein atau difisiensi apolipoprotein CII
normal (jarang).
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
jantung koroner.
2.
penghambatan dalam degradasi LDL, sehingga terdapat peningkatan kolesterol serum triasilgliserol normal
b. Disebabkan karena berkurangnya reposeptor
3. Tipe IIB ( Hiperlipidemia kombinasi (campuran) Familial) a. Sama dengan IA kecuali VLDL juga meningkat,
menyebabkan triagliserol serum dan kolesterol meningkat. b. Disebabkan produksi VLDL oleh hati berlebihan c. Relatif sering ditemukan. 4. Tipe III (Disbetalipoprotein Familial) a. Konsentrasi IDL serum meningkat menyebabkan
peningkatan kadar gliserol dan kolesterol b. Penyebabnya adalah overproduksi atau IDL, kurang
digunakan karena mutasi apolipoprotein. 5. Tipe IV ( Hipertrioliseridemia Familial) a. Kadar VLDL meningkat, sedangkan kadar LDL normal atau berkurang mengakibatkan kolesterol normal atau meningkat dan peningkatan kadar triagliserida yang beredar. b. Penyebabnya adalah overproduksi/ berkurangnya
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
6. Tipe V ( Hipertrigliseridemia campuran familial) a. Kadar VLDL dan kilomikron serum meningkat, LDL normal atau berkurang. Ini menyebabkan kadar kolesterol
Penyebabnya adalah peningkatan produksi atau penurunan bersihan VLDL dan kilomikron. Biasanya suatu kelainan genetik.
PENGGOLONGAN OBAT HIPOLIPIDEMIK 1. Asam nikotinat (Vitamin B3) Menghambat enzim sensitif lipase. Fungsi enzim ini untuk memecah trigliserida dijaringan adiposa. Maka dari itu enzim ini dihambat. Dengan demikian mengurangi asam lemak bebas. 2. Asam fibrat Meningkatkan lipoprotein untuk memecah trigliserida. Ada yang disimpan dijaringan adiposa dan hati dan ada pula yang dibuang dalam bentuk feses. 3. Resin pengikat asam empedu Mengikat asam empedu agar trigliserida dan kolesterol tidak diserap diusus. Sebab asam empedu membantu dalam penyerapan trigliserida dan kolesteran dan dibuang melalui feses. 4. Probukol Menghambat oksidasi oleh makrofag dari IDL oleh SR-A. Dimana apabila tidak dihambat akan menjadi sel busa.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Penghambat HBG-CoA reduktase agar tidak terjadi peningkata kolesterol. Dimana fungsi dari HBG-CoA ialah mensintesis kolesterol. Enzim ini perlu dihambat sebab di hati telah terkandung kolesterol.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
B. URAIAN BAHAN
1. Propiltiourasil (DITJEN POM, 1979) Nama Resmi Nama Lain RM/ BM Pemerian : PROPYLTHIOURACILUM : Propiltiourasil : C7H10N2OS/170,23 :Hablur atau serbuk hablur, putih atau putih gading muda, tidak berbau rasa pahit. Kelarutan :Sangat suksr larut dalam air, agal suksr larut dalam etanol, larut dalam larutan alkali hidroksida. Penyimpanan Kegunaan : Dalam wadah tertutup baik : Penginduksi kenaikan kadar kolesterol.
2. Simvastatin (DITJEN POM, 1979) Nama Resmi Nama Lain RM/ BM Pemerian Kelarutan Penyimpanan Kegunaan : SIMVASTATINUM : Simvastatin :C21H14O5/ :Serbuk hablur putih dan rapuh. : Larut dalam air dan etanol 95% P : Dalam wadah tertutup rapat : obat hipolipidemik
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
3. Lemak kambing (DITJEN POM, 1979) Nama Resmi Pemerian : LEMAK KAMBING : Zat serupa lemak, liat, kuning muda atau kuning pucat, agak tembus cahaya, bau lemah dan khas. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol, mudah larut dalam CHCL3 dan eter. Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya, di tempat sejuk. Kegunaan : Bahan makanan diet kolesterol
: OLEUM COCOS : Minyak kelapa : Cairan jernih, tidak berwarna atau kuning pucat, bau khas, tidak tengik.
Kelarutan
: Larut dalam 2 bagian etanol, sangat mudah larut dalam kloroform dan eter
Penyimpanan
Kegunaan
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
C. URAIAN OBAT 1. Simvastatin (Pramudianto.A,2011; Mycek,2001) Zat aktif Golongan obat Indikasi : Simvastatin : Inhibitor HMG-CoA reduktase : Menurunkan kadar kolesterol LDL dan total pada hiperkolesterolemia primer, saat respon diet dan tindakan non-farmakologikal lain tidak adekuat. Menurunkan kadar kolesterol pada hiperkolesterolemia yang disertai
dengan hipertrigliseridemia, dimana yang disertai dengan hiperkolesterolemia sebagai mayor abnormalitas. Kontaindikasi : Penyakit liver aktif atau peningkatan
persisten serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan, hamil dan laktasi. Efek samping : Gangguan GI,nyeri abdomen, flatilensi,
konstipasi, sakit kepala, asthenia, ruam kulit, mual, diare, dyspepsia, rhabdomiolisis. Dosis : Awal 10 mg/hari.Pasien dengan
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Interaksi obat
: Terapi bersama dengan imunosupresan, gemfibrozil, meningkatkan niasin, risiko dan eritromisin dan
rhabdomiolisis
Simvastatin harus dihidrolisis menjadi asam. Karena ekstraksi first-pass, kerja utama obat-obat ini dalam hati. Semua mengalami biotransformasi, beberapa produk masih
tetap aktif. Ekskresi terjadi terutama melalui empedu dan feses tetapi pengeluaran
melalui urin juga terjadi. Waktu paruh berkisar antara 1,5-2 jam. Farmakodinamik : Dihidrolisis menjadi obat aktif. Karena afinitas kuat terhadap enzim, semua efektif berpacu menghambat HMG-CoA reduktase, tahapan terbatas dalam sintesa kolesterol de novo, obat ini akan menghabiskan simpanan
kolesterol kolesterol
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
sel yang spesifik yang dapat mengikat dan menginternalisasikan LDL yang beredar.
Tikus (Rattus norvegicus) a. Klasifikasi (Natawidjaya, 1983) Kingdom Phylum Class Ordo Family Genus Spesies : Animalia : Chordata : Mamalia : Rodentia : Muridae : Rattus : Rattus norvegicus
b. Karakteristik (Smith & Mangkoewidjojo, 1998) Lama hidup : 2-3 tahun, dapatsampai 4 tahun
Lama produksi ekonomis : 1 tahun Lama bunting Umur disapih Umur dewasa Umur dikawinkan Siklus estrus Lama estrus Perkawinan : 20-22 hari : 21 hari : 40-60 hari : 10 minggu (jantan dan betina) : 4-5 hari : 9-20 jam : Pada waktu estrus
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
1. Hewan dipuasakan 18 jam, kemudian ditetapkan kadar kolesterol awal, kemudian diberi minum suspensi propiltiourasil 0,01% selama 10 hari, diberi makan makanan laboratorium biasa. Setelah 10 hari, dipuasakan 18 jam, kemudian ditetapkan kadar kolesterolnya. 2. Hewan dipuasakan 18 jam, kemudian ditetapkan kadar kolesterol awal, kemudian diberi minum suspensi propiltiourasil 0,01% dan suspensi simvastatin selama 10 hari, diberi makan makanan laboratorium biasa. Setelah 10 hari, dipuasakan 18 jam, kemudian ditetapkan kadar kolesterolnya.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Adapun alat yang digunakan dalam praktikum adalah 1. Batang pengaduk 2. Erlemenyer 50 ml 3. Gelas kimia 4. Gelas ukur 10 ml 5. Labu ukur 6. Lumpang atau alun-alun 7. Sendok tanduk 8. Spoit 1 ml 9. Spoit 3 ml 10. Spoit 10 ml 11. Spoit insulin 1ml 12. Stopwatch 13. Tabung sentrifuge 14. Timbangan 15. Vial 10ml
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
B. BAHAN
Adapun bahan-bahan yang digunakan dalam praktikum adalah 1. Aquadest 2. Lemak kambing 3. Minyak kelapa 4. Propiltiourasil 5. Simvastatin 6. Tissue.
C. CARA KERJA 1. Pembuatan bahan
Pembuatan Na CMC 1. Ditimbang 2 g Na-CMC 2. Air suling sebanyak 200 ml dipanaskan hingga suhu kurang lebih 70C. 3. Dimasukkan Na-CMC sedikit demi sedikit kedalam air suling yang telah dipanaskan sambil diaduk menggunakan mixer berkecepatan tinggi. 4. Larutan Na-CMC dimasukkan dalam wadah dan disimpan dalam lemari es 2. Pembuatan bahan obat A. Simvastatin 1. Disiapkan alat dan bahan yang digunakan 2. Ditimbang simvastatin sebanyak 21,46 mg
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
3. Dimasukkan dalam gelas piala kemudian disuspensikan dengan Na CMC 1 % sebanyak 20 ml aduk sampai homogen 4. Dimasukkan dalam botol coklat 5. Larutan obat siap untuk digunakan
3. Perlakuan Hewan Coba
A. Pra perlakuan hewan coba 1. Tikus terlebih dahulu diukur kadar kolesterol awalnya. 2. Diinduksi dengan PTU 0,01% ditambah dengan makanan kolesterol (lemak kambing) selama 4 hari 3. Diukur kadar kolesterol pada hari ke-5 4. Didiagnosa tikus hiperlipidemia B. Perlakuan Hewan Coba 1. Tikus hiperlipidemia 2. Diberi obat simvastatin selama 4 hari 3. Diukur kadar kolesterol
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
A. TABEL PENGAMATAN
Kadar kolesterol (mg/dL) Nama obat Tikus (g) Volume pemberian (ml) Setelah diberi makan Setelah pemberian obat
Awal
Simvastatin
231
5,77
313
314
241
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
B. PEMBAHASAN
Hipolipidemik
adalah
obat
yang
digunakan
untuk
menurunkan kadar lipid plasma. Tindakan menurunkan kadar lipid plasma merupakan salah satu tindakan yang ditujukan untuk menurunkan risiko penyulit aterosklerosis yaitu salah satu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elasititas dinding arteri. Adapun bahan dan obat yang digunakan pada praktikum ini adalah lemak kambing, PTU dan obat simvastatin. Pada praktikum kali ini hewan coba yang digunakan adalah tikus (Rattus norvegic) adapun alasan digunakannya hewan coba tersebut adalah agar lebih mudah dalam pengambilan darah karena vena marginalisnya yang terlihat jelas pada bagian telinga. Selain itu perlakuannya dalam mengambil darah sedikit lebih mudah dibandingkan hewan coba lainnya. Diberikannya terlebih dahulu diet kolesterol pada tikus (Rattus norvegic) sebelum praktikum, agar hal ini dapat
menaikkan kadar kolesterol tikus (Rattus norvegic) secara bertahap. Sebelum tikus (Rattus norvegic) diberi diet kolesterol, terlebih dahulu diambil darahnya untuk diukur di Human analizer, hal ini bertujuan sebagai perbandingan tingkat kolesterol sebelum (normal) dan setelah diberikan diet kolesterol, hal ini yang
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
nantinya akan menjadi penentu dalam melihat atau mengambil kesimpulan bahwa simvastatin tau gemfibrozil efektif atau tidak dalam menurunkan kolesterol. Adapun obat yang digunakan pada percobaan ini ialah Simvastatin, adalah obat golongan asam fibrat dimana simvastatin yang mengandung atrovastatin merupakan obat golongan HMG CoA reduktase kadar yang memberikan efek utamanya-penurunan gugus mirip-asam mevalonat yang
LDL-melaui
menghambat HMG_CoA reduktase secara kompetitif melalui penghambatan produk. Dalam percobaan ini serum yang diambil setelah darah disentrifuge, untuk melihat apakah pada bagian serum itu terdapat Asam lemak (kolesterol dan trigliserida). Dalam percobaan ini diperoleh diperoleh kadar kadar kolesterol yang awal obat simvastatin 313 mg/dL, setelah diinduksi dan diberi makanan kolesterol menjadi 314 mg/dL dan pada saat setelah pemberian obat kadar kolesterolnya turun menjadi 241 mg/dL. Adapun kesalahan yang terjadi dalam data pengamatan itu bisa disebabkan kekeliruan melihat onset yang diberikan dan juga kesalahan melihat durasinya, dan bisa juga dalam kekeliruan dalam menghitung dosis yang diberikan dan juga bisa terjadi kekeliruan dalam penyuntikannya.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
BAB V PENUTUP VI.1 Kesimpulan Berdasarkan hasil pengamatan dapat diketahui bahwa kadar kolesterol tikus (Rattus norvegic) yang awal obat simvastatin 313 mg/dL, setelah diinduksi dan diberi makanan kolesterol menjadi 314 mg/dL dan pada saat setelah pemberian obat kadar kolesterolnya turun menjadi 241 mg/dL. VI.2 Saran Disarankan agar laboratorium harus selalu terjaga
kebersihannya, agar tidak mengganggu proses praktikum, seperti aroma hewan-hewan coba di dalam laboratorium.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2012. Penuntun Praktikum Farmakologi dan Toksikologi II. UMI : Makassar Ditjen, POM, (1979), Farmakope Indonesia, Edisi III, Depkes RI, Jakarta.
Malole,
M.B.M. 1989. Penggunaan Hewan-Hewan Percobaan di Laboratorium. Pusat antar Universitas Bioteknologi IPB. Bogor.
Mycek, J. Mary, dkk, (2000), Farmakologi Ulasan Bergambar, Widya Medika, Jakarta. Pramudianto.A.2011.MIMS Petunjuk Konsultasi.CMP Medica : Jakarta Smith, J.B., and S. Mangkoewidjojo. 1998. Pemeliharaan, Pembiakan, Penggunaan Hewan Percobaan di Daerah Tropis. Universitas Indonesia : Jakarta Suyatna.F.D. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 4 (hipolipidemik). UI Press. Jakarta Tan, Hoan Tjay (2002), Obat-Obat Penting, Gramedia, Jakarta
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Tikus hiperlipidemia
Simvastatin 10 mg
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
Berat Rata-rata : 149,06 mg Dosis Tikus Untuk tikus 100 g = 10 mg X 0,018 = 0,18 mg Untuk tikus 200 g = 200 X 0,18 mg 100 = 0,36 mg Volume Pemberian Untuk tikus 231 g = 231 X 5 ml 200 = 5,77 ml Larutan Stok 20 ml = 20 X 0,36 mg = 1,44 mg/20 ml 5 Berat yang Ditimbang= Berat dari larutan stok X Berat Rata-rata Berat Etiket = 1,44 X 149,06 mg 10 = 21,46 mg
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
3. BRAND GENERIK
a. Cholaestat b. Cholexin c. Detrovel d. Esvat e. Ethicol f. Lesvatin g. Lipinorm h. Mersivas i. j. Normofat Phalol
m. Rechol n. Rendapid o. Rocoz p. Selvim q. Simbado r. Simchol s. Simvastatin OGB Dexa t. Sintrol u. SVT v. Valemia
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
w. Vaster x. Vidastat
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
SIMVASTATIN HEXPHARM
INDIKASI Menurunkan kolesterol LDL dan kolesterol total pada hiperkolesterolemia primer dan sekunder bila pengaturan pola makan (diet) dan tindakan nonfarmakologikal lainnya tidak mencukupi.
KONTRA INDIKASI Penyakit hati aktif atau peningkatan transaminase serum menetap yang tidak dapat dijelaskan.
PERHATIAN Monitor profil lemak tiap 3 bulan pada penggunaan jangka panjang. Hiperkolesterolemia familial homozygosa, hipertrigliseridemia, penyakit hati, banyak mengkonsumsi alkohol.
Interaksi obat : - meningkatkan efek antikoagulan Koumarin. - resiko miopati dan rabdomiolisis meningkat dengan obat-obat imunosupresif.
EFEK SAMPING Nyeri perut, susah buang air besar, peregangan perut, astenia (lemah/tidak bertenaga), sakit kepala, miopati, rabdomiolisis.
LAPORAN HIPOLIPIDEMIK
DOSIS Diawali dengan 10 mg sekali sehari pada sore hari. Hiperkolesterolemia ringan sampai sedang : 5 mg sekali sehari. Maksimal : 40 mg/hari.