BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Farmakologi klinik sebagai salah satu disiplin ilmu kedokteran berkembang karena
latar belakang adanya kebutuhan akan ilmu atau keahlian (epertise! dalam disiplin tersebut"
#ebutuhan akan perkembangan ilmu $armakologi klinik tidak lepas dari perkembangan pesat
dalam ilmu kedokteran di tahun lima%puluhan& terutama dengan adanya 'aman keemasan
penemuan obat%obat baru yang kemudian digunakan dalam praktek klinik" #arena kema(uan
dalam bidang%bidang ilmu kedokteran dan ilmu%ilmu lain yang terkait& banyak (enis obat baru
yang dikembangkan dan dipakai dalam bidang kedokteran sehingga untuk ini diperlukan
e)aluasi se*ara ilmiah pada manusia agar obat%obat yang dipakai adalah obat%obat yang
memberi man$aat maksimal dan risiko minimal terhadap pasien" #ekeliruan dalam proses
e)aluasi dan pemakaian suatu obat akan menimbulkan dampak negati$ yang kadang%kadang
dapat men(adi ben*ana pengobatan (therapeutic disaster! seperti ben*ana mal$ormasi (anin
karena obat talidomid di tahun lima puluhan"
+
,enurut -H. (+/01!& kebutuhan akan bidang ilmu $armakologi klinik karena tiga
hal& yaitu2
+" 3enis obat yang semakin banyak
4" Pemilihan obat yang aman dan e$ekti$ akan sangat tergantung pada pengetahuan yang
baik tentang obat yang didapatkan dari penelitian ilmiah yang benar&
5" 6er(adinya ben*ana%ben*ana pengobatan"
4
Dari 7aktu ke 7aktu& karena perkembangan ilmu dan teknologi dalam bidang
kedokteran dan pengobatan& (enis obat yang tersedia dalam praktek semakin banyak" Untuk
masing%masing kondisi penyakit tersedia berbagai alternati$ obat yang dapat diberikan"
Banyaknya (enis obat yang tersedia *enderung mendorong pemakaian obat yang tidak
tepat8tidak rasional& sehingga diperlukan pemahaman prinsip%prinsip pemilihan dan
pemakaian obat dalam klinik se*ara benar" Pokok%pokok bahasan yang rele)an dengan
prinsip%prinsip pemilihan dan pemakaian obat dalam klinik di*akup dalam $armakologi
klinik"
5
Dalam pembahasan kali ini& akan dibahas lebih detail mengenai salah satu topik yang
ter*akup dalam $armakologi klinik& yaitu $armakokinetika klinik"
1
1.2 Tujuan
Penulisan makalah ini bertu(uan untuk memberikan in$ormasi mengenai $armakologi
klinik& pembahasan terutama mengenai salah satu topik yang ter*akup di dalam $armakologi
klinik yaitu mengenai $armakokinetika klinik"
2
BAB II
ISI
2.1 Definisi
Pengertian $armakologi klinik oleh -H. (+/01! dide$inisikan sebagai 9penelitian
se*ara ilmiah obat pada manusia9 (s*ienti$i* study o$ drugs in man!" De$inisi ini tidak lepas
dari konteks 7aktu pada saat a7al perkembangan $armakologi klinik dimana penelitian
se*ara ilmiah obat pada manusia merupakan prioritas kegiatan atau kebutuhan dalam bidang
kedokteran" Dengan berkembangnya disiplin ini maka kemudian ruang lingkupnya (uga
bergeser ke arah pelayanan kepada pasien"
#elompok ker(a Farmakologi #linik -H.%Eropa (+/::! kemudian mende$inisikan
$armakologi klinik lebih luas lagi yakni2 9Disiplin dalam bidang kedokteran yang berdasarkan
prinsip%prinsip ilmiah menyatukan keahlian $armakologi dan keahlian klinik dengan tu(uan
akhir untuk meningkatkan man$aat dan keamanan pemakaian klinik obat9" Dengan demikian
sebenarnya tu(uan akhir dari disiplin $armakologi klinik adalah 9pemakaian klinik obat yang
e$ekti$& aman dan rasional pada pasien9"
;e*ara ringkas dalam hal terapi obat& $armakologi klinik mempela(ari dan
mengembangkan *ara%*ara e)aluasi untuk memilih obat yang memberikan e$ek pengobatan
paling e$ekti$ dengan e$ek samping yang minimal pada pasien" 6erapi obat ($armakoterapi!
adalah inter)ensi pengobatan dengan memakai obat& dan merupakan inter)ensi penanganan
penderita yang penting pada berbagai (enis kondisi penyakit" Peran sentral dari terapi obat
($armakoterapi! pada berbagai keahlian di klinik merupakan salah satu alasan mengapa
$armakologi klinik dikembangkan sebagai disiplin ilmu tersendiri"
6erdapat perbedaan antara $armakologi dan $armakologi klinik" Farmakologi adalah
ilmu yang mempela(ari interaksi antara obat dengan sistem biologik& yakni men*akup
$armakodinamika dan $armakokinetika" ;e*ara ringkas $armakologi mempela(ari si$at%si$at
obat& e$ek obat& mekanisme ter(adinya e$ek dan nasib obat dalam tubuh" ;edangkan
$armakologi klinik adalah penerapan ilmu $armakologi dalam klinik yakni bagaimana
3
mempela(ari e$ek obat dan nasib obat pada sistem biologik manusia dan bagaimana memakai
obat%obat tersebut dengan prinsip%prinsip ilmiah dalam klinik untuk pen*egahan dan
pengobatan penyakit"
<
2.2 Lingkup fungsi dan Kegiatan
2,4,5
4"4"+" Lingkup Farmakologi #linik
Lingkup dari disiplin $armakologi klinik seperti halnya lingkup dari disiplin $armakologi&
tetapi khusus pada kaitan pemakaian obat pada manusia&terbagi men(adi2
a" Farmakokinetika pada manusia & yakni mempela(ari proses%proses biologik yang
dialami oleh obat (nasib obat! pada manusia& baik manusia sehat atau pasien" 3uga
mempela(ari $aktor%$aktor yang mempengaruhi proses%proses biologik ini& baik $aktor
internal maupun $aktor eksternal dari tubuh manusia"
b" Farmakodinamika pada manusia & yakni mempela(ari e$ek yang ter(adi pada manusia
atau respons yang ter(adi terhadap pemberian obat" Disini (uga men*akup
keanekaragaman respons obat dan $aktor%$aktor yang mempengaruhi respons obat"
*" 6erapetika yakni penerapan pengetahuan mengenai si$at%si$at obat dan patologi
penyakit dalam proses pengobatan penyakit dengan obat ($armakoterapi!" ;e*ara
ringkas terapetika men*akup prinsip%prinsip pemilihan dan pemakaian obat se*ara
benar dalam pengobatan penyakit" 3uga masuk dalam lingkup terapetika adalah
e)aluasi dari man$aat klinik dan e$ek samping obat pada pengobatan penyakit%
penyakit tertentu" Instrumen atau metodologi yang penting dalam terapetika adalah
9u(i klinik9 (*lini*al trial!"
d" Farmakoepidemiologi & men*akup studi mengenai dampak atau aspek epidemiologik
dari pemakaian obat dalam populasi" ;tudi $armakoepidemiologi terbagi men(adi dua
hal yang saling berkaitan&
a" Epidei!l!gi peakaian !"at #drug utilization!& yakni studi mengenai
dampak epidemiologik pemakaian obat pada populasi" 9drug utili'ation9
dide$inisikan sebagai 9;tudi mengenai pemasaran& distribusi dan pemakaian
obat pada masyarakat dengan perhatian khusus pada dampak medik& sosial dan
ekonomiknya="
b" Epidei!l!gi efek saping !"at, yakni studi atau monitoring terhadap
timbulnya e$ek samping obat dalam populasi dan kaitannya dengan pemakaian
obat"
4
4"4"4 Fungsi Farmakologi #linik
Berdasarkan lingkup $armakalogi klinik yang telah diuraikan di atas& maka $ungsi dari
disiplin $armakologi klinik men*akup2
+" ,eningkatkan mutu pelayanan penderita dengan (alan menggalakkan
(mempromosikan! pemakaian obat yang lebih e$ekti$ dan lebih aman&
4" ,eningkatkan pengetahuan mengenai obat dengan melakukan penelitian"
5" ,enyebar%luaskan dan meneruskan pengetahuan melalui kegiatan pendidikan&
<" ,enyediakan kegiatan%kegiatan pelayanan seperti monitoring terapi obat
(pemantauan kadar obat!&
>" in$ormasi dan konsultasi obat& konsultasi penelitian%penelitian klinik tentang obat"
4"4"5 #egiatan Farmakologi #linik
Dengan melihat $ungsi dan tu(uan dari disiplin $armakologi klinik& maka lingkup
kegiatan $armakologi klinik akan men*akup2
+" Kegiatan penelitian
Penelitian tentang $armakokinetika& $armakodinamika obat pada manusia sehat dan
pasien" 3uga menyangkut penelitian atau e)aluasi a7al pada manusia (early human studies!
dari obat%obat baru" Faktor%$aktor yang mempengaruhi $armakokinetika dan
$armakodinamika obat pada manusia& keaneka ragaman antar indi)idu" 3uga penelitian
terapetika (u(i klinik! obat%obat baru maupun obat%obat lama untuk menilai keman$aatan dan
keamanan pada indikasi%indikasi klinik tertentu"
4" Kegiatan pendidikan
Ditu(ukan untuk *alon dokter& *alon dokter spesialis& paramedik dan lain%lain pihak
perihal terapetika dan pengetahuan $armakologi kinik yang rele)an untuk pemakaian obat
dalam klinik"
5" Kegiatan pela$anan
#egiatan pelayanan dapat bersi$at langsung atau tidak langsung dalam penanganan
penderita& meliputi2
+! In$ormasi dan konsultasi mengenai pemakaian klinik obat" #egiatan ini dapat pasi$
atau akti$ sebagai pendukung pelayanan penderita& baik kepada konsumen maupun
pro)ider"
5
4! Pemantauan kadar obat dalam *airan biologik untuk obat%obat dengan lingkup terapi
sempit dan ada keaneka%ragaman antar indi)idu yang besar"
5! Nasehat& konsultasi atau super)isi penelitian%penelitian klinik obat dengan tu(uan agar
hasil penelitian se*ara ilmiah dapat terandalkan dan dapat diman$aatkan lebih lan(ut
dalam pelayanan pasien"
<! ,onitoring pola pemakaian obat (drug utili'ation studies! pada unit%unit pelayanan
sehingga dapat dinilai ketepatan dan kee$ekti$an pemakaian dalam populasi pasien"
Dari sini dapat diambil tindakan untuk peningkatan"
>! Penyiapan buku%buku pedoman terapi dan $ormularium (da$tar obat terbatas! yang
diperlukan dalam unit pelayanan dalam tingkat lokal& regional atau nasional"
?! Pelayanan kepada badan%badan kebi(aksanaan obat (Departemen #esehatan!&
misalnya mengenai obat essensial& obat generik& e)aluasi dan registrasi obat&
persetu(uan i(in& pemasaran (appro)al!& penarikan dari peredaran (7ithdra7al! dll"
0! Peran pelayanan $armakologi klinik untuk badan pengatur kebi(aksanaan obat
men*akup&
% memutuskan apakah data penelitian obat baru pada binatang memenuhi syarat
untuk pengu(ian lebih lan(ut pada manusia&
% memutuskan apakah hasil u(i klinik dapat men(adi dasar pemakaian se*ara
luas&
% mengembangkan monitoring pemakaian obat&
% mengusulkan pembatasan dan penarikan obat dari pasar"
:! Pelayanan konsultasi untuk industri $armasi dalam penelitian%penelitian e)aluasi dan
/! pengembangan obat%obat baru"
2.% Keterkaitan dengan disiplin lain
4,5
Dengan melihat lingkup& $ungsi dan kegiatan disiplin $armakologi klinik& maka akan
(elas keterkaitan disiplin ini dengan disiplin ilmu%ilmu lain dalam kedokteran yaitu2
% &arak!l!gi2 Farmakologi klinik merupakan penerapan ilmu $armakologi yakni
pengetahuan si$at%si$at obat (dinamika dan kinetika! dalam klinik pada pengobatan penderita
(terapetika!"
% Disiplin klinik2 $armakologi klinik membantu disiplin klinik dalam meman$aatkan
in$ormasi%in$ormasi $armakologi obat untuk dipakai dalam pen*egahan dan pengobatan
penyakit& terutama dalam prinsip%prinsip pemilihan dan pemakaian obat"
6
' Disiplin'disiplin lain2 $armakologi klinik meman$aatkan pengetahuan dan keahlian dari
disiplin%disiplin lain dalam penerapan penelitian dan penanganan pasien& misalnya
pato$isiologi& $isiologi& statistika& epidemiologi& mikrobiologi dan lain%lain"
#ema(uan%kema(uan yang di*apai oleh disiplin $armakologi klinik ter*ermin dari
lingkup kegiatan yang diaplikasi dalam penelitian dan pelayanan& misalnya&
% pengembangan& e)aluasi dan u(i klinik obat&
% $armakokinetika klinik& indi)idualisasi dosis dan pemantauan kadar obat&
% terapetika&
% $armakoepidemiologi obat&
% dan lain%lain"
2.4 (!k!k'p!k!k "a)asan $ang ter*akup dala farak!l!gi klinik
Dalam $armakologi klinik& terdapat banyak sekali pokok bahasan yang ter*akup
dalam disiplin ilmu ini& meliputi2
+" Lingkup dan $ungsi $armakologi klinik
4" Farmakokinetika klinik
5" ,onitoring terapi obat
<" @eaksi e$ek samping obat
>" E)aluasi khasiat dan keamanan obat
?" E)aluasi terapi
0" Farmakogenetika
:" Farmakoterapi pada neonatus& masa laktasi dan anak
/" Farmakoterapi pada usia lan(ut
+1" Farmakoterapi pada gangguan gin(al dan hati
++" ,asalah Penggunaan .bat
+4" Aspek etikolegal peresepan
+5" #ebi(akan obat nasional
+<" Program obat%obat penting
Berikut ini akan dibahas lebih lan(ut mengenai $armakokinetika klinik
7
2.5 &arak!kinetika klinik
2.5.1 Definisi
Pengaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang pasien sebenarnya merupakan
hasil dari daya $armakologi obat tersebut& di mana hal yang terakhir ini akan sangat
tergantung pada kadar yang bisa di*apai pada tempat ker(a obat (reseptor!" ;ayangnya&
pengukuran kadar obat pada reseptor hampir selalu tidak dimungkinkan" Namun demikian&
karena setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam *airan darah se*ara praktis akan
men*erminkan perubahan pada reseptor& dengan pengukuran kadar obat dalam *airan darah
akan bisa diperhitungkan atau diramalkan tingkat akti$itas $armakologik yang ter*apai" Hal
tersebut dapat kita lihat pada bagan di ba7ah ini
Bagan +2 Hubungan antara $armakokinetika obat terhadap pengaruh klinik8hasil
terapeutik
6inggi rendahnya kadar obat dalam *airan darah merupakan hasil dari besarnya dosis
yang diberikan& dan pengaruh%pengaruh proses%proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi&
distribusi& metabolisme sampai ekskresi obat" Dengan melihat alur peristi7a yang tergambar
pada bagan di atas& sebenarnya $armakokinetika merupakan analisis matematika dari proses%
proses absorpsi& distribusi& metabolisme dan ekskresi obat"Perlu di*atat& 7alaupun
perkembangan teknologi modern saat ini telah memungkinkan kuanti$ikasi kadar sebagian
besar obat dalam *airan biologik& misalnya sa(a dengan teknik kromatogra$i gas&
kromatogra$i *airan tekanan tinggi (high pressure liquid chromatographyA HPLB!&
8
spektrometri massa (mass spectrometry) dan lain%lain& tetapi kuanti$ikasi akti$itas maupun
pengaruh klinik obat bukan merupakan peker(aan yang gampang& kalau tidak bisa dikatakan
sangat sulit" ;ehingga sampai saat ini $armakokinetika hampir selalu diartikan sebagai studi
kuantitati$ dari proses absorpsi& distribusi& metabolisme dan ekskresi obat" Penerapan prinsip%
prinsip $armakokinetika yang meliputi absorpsi& distribusi& metabolisme dan ekskresi obat
dalam penanganan penderita se*ara langsung atau tidak dikenal sebagai $armakokinetika
klinik"
?
2.5.2 +anfaat
;tudi $armakokinetika klinik digunakan untuk memeriksa absorpsi& distribusi&
metabolisme dan ekskresi suatu obat yang masih dalam tahap in)estigasi pada subyek yang
sehat ataupun pada pasien" Data yang diperoleh pada studi ini sangat berguna untuk desain u(i
klinis" Data yang diperoleh dari studi $armakokinetika klinik ini pun dapat berguna untuk
e)aluasi keamanan obat dari obat%obat baru" ;aat ini& studi $armakokinetika banyak dilakukan
untuk pengembangan obat%obat baru"
,an$aat penerapan $armakokinetika bagi kepentingan penanganan penderita adalah
untuk tuntunan penentuan aturan dosis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis
dan inter)al pemberian dosis& terutama untuk obat%obat dengan lingkup terapeutik yang
sempit seperti teo$ilina& digoksin& $enitoina& $enobarbital& lidokain& prokainamida dan lain%
lain"
?&0
,an$aat lain dari $armakokinetika adalah mempela(ari $aktor%$aktor yang dapat
menipengaruhi proses%proses biologik yang dialami oleh obat dalam tubuh mulai dari
absorpsi& distribusi& metabolisme maupun ekskresi" 6ermasuk di sini misalnya $aktor%$aktor
genetik maupun lingkungan baik lingkungan internal maupun eksternal tubuh" ,isalnya
dengan mengukur parameter kinetika eliminasi (khusus untuk metabolisme! suatu obat dalam
satu populasi& dapat diidenti$ikasi kemungkinan adanya sub populasi yang lain dari umumnya
anggota populasi dalam hal kemampuan metabolisme obat tertentu" Pengukuran 7aktu paruh
INH dalam suatu populasi akan memberikan gambaran distribusi $rekuensi yang polimodal&
di mana indi)idu%indi)idu dalam populasi terbagi se*ara genetik ke dalam kelompok
%kelompok asetilator *epat dan asetilator lambat" Bontoh lain& peristi7a%peristi7a saling
mempengaruhi (antar aksi obat! dalam tingkat proses%proses biologik absorpsi& distribusi&
metabolisme maupun ekskresi dipela(ari dan die)aluasi se*ara in vivo, baik pada orang sakit
ataupun penderita& dengan pendekatan $armakokinetika yakni dengan pengukuran%
pengukuran parameter%parameter kinetika peristi7a %peristi7a di atas" ,isalnya& hambatan
9
metabolisme primidon oleh karena INH dibuktikan se*ara klinik dengan adanya peman(angan
tC primidon sesudah pra%perlakuan INH dibandingkan tanpa pra%perlakuan INH"
?
Penelitian%penelitian dalam $armakokinetika klinik men(adi suatu hal penting
disebabkan karena adanya keragaman antar etnik dan keragaman antar indi)idu dalam suatu
populasi sebagaimana telah diuraikan di atas" ;alah satu permasalahan yang sering men(adi
bahan pertanyaan dalam berbagai keadaan itu apakah data kinetika suatu obat dari satu
kelompok etnik (dalam hal ini umumnya didapat dari ras #aukasoid! bisa dipakai sebagai
dasar untuk pembuatan pedoman aturan dosis dan pemberian pada kelompok etnik lain (ras
Negroid dan ,ongoloid!D 3a7abannya bisa dua kemungkinan& ya dan tidak" Ini mungkin
karena tidak ada perbedaan yang bermakna se*ara klinik dalam parameterEparameter
$armakokinetika antara masing %masing kelompok etnik" #emungkinan lain& untuk beberapa
obat ternyata perbedaan%perbedaan antar kelompok etnik ini *ukup bermakna klinik sehingga
memerlukan penyesuaian aturan%aturan dosis pada kelompok etnik lain sesuai dengan
parameter%parameter kinetik yang didapat pada populasi yang bersangkutan"
#eaneka ragaman antar etnik ini mungkin disebabkan karena adanya perbedaan dalam
$rekuensi gen dalam populasi yang bersangkutan untuk )ariasi obat yang di ba7ah pengaruh
gen monogenik (polimor$isme genetik! atau oleh karena perbedaan%perbedaan dalam $aktor%
$aktor lingkungan internal maupun eksternal yang bisa berpengaruh terhadap proses%proses
kinetika (terutama metabolisme!"

2.5.% (araeter dala farak!kinetika klinik
Dalam membahas mengenai sudi $armakokinetika klinik& terdapat empat hal yang
penting yaitu meliputi absorpsi& distribusi& metabolisme dan ekskresi"
+" Absorpsi
yaitu suatu proses dimana suatu obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik" Di dalam
studi $armakokinetika klinik yang menilai mengenai absorpsi& in$ormasi mengenai kadar
suatu obat dalam darah men(adi penting& karena hal itu akan berkaitan dengan *ara pemberian
obat" #adar obat di dalam darah tentu akan berbeda (ika obat diberikan se*ara oral
dibandingkan dengan pemberian obat se*ara intra)ena" Untuk menilai kee$ekti$an obat
memasuki sirkulasi sistemik& tentu sa(a terdapat beberapa parameter yang harus dinilai
meliputi bioa)ailabilitas yaitu $raksi obat dalam bentuk yang tidak berubah yang men*apai
sirkulasi sistemik setelah pemberian melalui (alur apa sa(a& la(u absorpsi dan banyaknya
absorpsi" Untuk dosis obat intra)ena& bioa)ailabilitas diasumsikan sama dengan satu" Pada
perbandingan *ara pemberian oral dan intra)ena& perhitungan bioa)ailabilitas dan rasio
10
absorpsi men(adi penting untuk mengklari$ikasi pengaruh eliminasi lintas pertama (first-pass
effect) yang ter(adi pada pemberian oral" Untuk obat yang diberikan se*ara oral&
bioa)ailabilitasnya mungkin kurang dari +11F berdasarkan dua alasan utama2 banyaknya
obat yang diabsorpsi tidak sempurna dan adanya eliminasi lintas pertama"
4" Distribusi
;atu parameter yang penting adalah mengenai )olume distribusi (Gd!" Golume
distribusi adalah suatu )olume yang mengandung se(umlah obat pada *airan%*airan tertentu di
dalam tubuh ()olume hipotesis penyebaran obat dalam *airan tubuh!" Golume distribusi
menghubungkan (umlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat (B! dalam darah atau
plasma"
Gd
.batEobat yang memiliki )olume distribusi yang sangat tinggi mempunyai
konsentrasi yang lebih tinggi di dalam (aringan ekstra)askular daripada obat%obat yang
berada dalam bagian )askular yang terpisah& yakni obat%obat tersebut tidak didistribusikan
se*ara homogen" ;ebaliknya& obat%obat yang dapat bertahan se*ara keseluruhan di dalam
bagian )askular yang terpisah& pada dasarnya mempunyai kemungkinan minimum Gd yang
sama dengan komponen darah di mana komponen%komponen tersebut didistribusi"
3. ,etabolisme
Proses alternati$ yang memiliki kemungkinan menu(u pada penghentian atau
perubahan akti)itas biologis adalah metabolisme" Peran metabolisme dalam inakti)asi obat%
obat larut lemak *ukup luar biasa" ;ebagai *ontoh& barbiturate lipo$ilik seperti thiopental dan
pentobarbital mempunyai 7aktu paruh yang sangat pan(ang kalau bahan tersebut tidak
dimetabolisme men(adi senya7a larut air" Dalam hal tertentu& sebagian besar biotrans$ormasi
metabolik ter(adi pada suatu tahap diantara penyerapan obat ke dalam sirkulasi umum dan
eliminasi melalui gin(alnya" Beberapa trans$ormasi ter(adi di dalam lumen usus atau dinding
usus" ;e*ara umum& semua reaksi ini dapat dimasukkan dalam satu dari dua kategori utama
yang disebut reaksi%reaksi $ase I dan $ase II" ,etabolisme yang ter(adi di usus halus harus
diperhitungkan pada saat pemberian obat se*ara oral oleh karena iso$orm en'im sitokrom
P<>1 ( BHP5A<! banyak di(umpai dalam usus halus" Dapat dikatakan bah7a metabolime
merupakan proses a7al dari ekskresi"
11
<" Ekskresi
Parameter yang penting adalah klirens (clearance)& yaitu suatu $aktor yang
memprediksi la(u eliminasi yang berhubungan dengan konsentrasi obat"
Penting untuk memperhatikan si$at aditi$ dari klirens" Eliminasi obat dari tubuh
meliputi proses%proses yang ter(adi di dalam gin(al& paru& hati dan organ lainnya" Dengan
membagi la(u eliminasi pada setiap organ dengan konsentrasi obat yang menu(u pada organ
menghasilkan klirens pada masing%masing organ tersebut" #alau digabungkan& klirens%klirens
yang terpisah ini sama dengan klirens sistemik total" Dua lokasi utama eliminasi obat adalah
kedua gin(al dan hati" #lirens dari obat yang tidak berubah di dalam urine menun(ukkan
klirens gin(al" Di dalam hati& eliminasi obat ter(adi melalui biotrans$ormasi obat induk pada
satu metabolit atau lebih& atau ekskresi obat yang tidak berubah ke dalam empedu atau kedua%
duanya"
2.5.4 ,!nt!) Kasus
+" Bontoh kasus I
,isalnya2 (ika dalam suatu unit darurat dihadapi seorang penderita status asmatikus
berat& di mana sebagai tindak lan(ut diagnosis dan e)aluasi klinik diputuskan untuk
memberikan terapi teo$ilina per in$us" Dengan melihat beratnya serangan asma yang diderita&
klinikus menginginkan kadar teo$ilina dalam keadaan tunak (steady state I Bss! sebesar +4
ug8ml" Untuk menentukan berapa ke*epatan in$us yang perlu diberikan& dan berapa besarnya
bolus yang diberikan bisa diperhitungkan dari perhitungan%perhitungan $armakokinetika yaitu
#e*epatan in$us I Bl Bss"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus +!
Bl adalah klirens tubuh total& yakni menggambarkan kemampuan indi)idu untuk
mengeliminasi obat yang ditun(ukkan dengan besarnya )olume darah yang dibersihkan dari
obat per unit 7aktu"
#arena& Bl I Gd # el """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus 4!
12
,aka& #e*epatan in$us I G d # el Bss """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus 5!
#et2 Gd I )olume distribusi yang merupakan )olume hipotetis penyebaran obat dalam *airan
tubuh
# el I tetapan ke*epatan eliminasi obat per unit 7aktu
Persamaan (5! (uga bisa ditulis seperti berikut&
#e*epatan in$us I Gd (1&?/58t+84! Bss"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus <!

#et2 t+84 adalah 7aktu paruh obat yang menggambarkan 7aktu yang dibutuhkan untuk
mengubah (umlah obat di dalam tubuh men(adi separuh dari (umlah sebelumnya"
#arena (ika in$us diberikan dengan ke*epatan yang sudah diperhitungkan tadi& kadar
obat dalam keadaan tunak (steady state! baru akan ter*apai < & maka untuk kasus%kasus berat
seperti di atas perlu diberikan suatu dosis pengisi (loading! agar ter*apai Bss dalam 7aktu
*epat
Besarnya dosis pengisi dapat diperhitungkan&
Dosis pengisi (loading dose! I ke*epatan in$us 8 # el """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus >!
Atau I Gd Bss""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (rumus ?!
Pada *ontoh di atas& kadar terapeutik bisa di*apai dengan memperhitungkan
ke*epatan in$us (ika bisa diketahui nilai )olume distribusi (Gd! maupun 7aktu paroh (t+84!
dan bioa)ailabilitas" Dari *ontoh tersebut& kita dapat menentukan aturan dosis dan
pemberiannya setelah parameter%parameter kinetika yang diperlukan bisa diketemukan"
Namun yang men(adi persoalan adalah perlu atau tidaknya menentukan parameter kinetika
terlebih dahulu sebelum menentukan aturan dosis dan pemberiannya pada setiap penderita"
Dalam buku%buku standar $armakologi klinik atau $armakokinetika& sebenarnya data
mengenai parameter%parameter $armakokinetika dari berbagai obat bisa di*ari dan di(adikan
pedoman untuk memperkirakan nilai parameter kinetika yang diperlukan (approximate
value). Namun demikian perlu di*atat hal%hal sebagai berikut2
a" ;ebagian besar (hampir semua! data kinetika obat didapatkan pada orang%orang Barat (ras
#aukasoid!& dan makin banyak diketahui adanya )ariasi antar etnik yang *ukup bermakna
untuk beberapa obat"
13
b" #eaneka%ragaman antar indi)idu dalam satu populasi dari satu kelompok etnik untuk
berbagai obat sering terlalu besar untuk bisa diambil suatu nilai perkiraan rata%rata yang dapat
diterapkan pada setiap indi)idu"
?&0
4" Bontoh kasus 4
Berikut ini adalah penelitian yang menun(ukkan mengenai keanekaragaman pada
proses kinetika dalam hal ini metabolisme" ,isalnya& keaneka ragaman metabolisme
isonia'id yang berupa reaksi asetilasi men(adi asetil%isonia'id" Indi)idu%indi)idu dalam
populasi terbagi men(adi asetilator *epat dan asetilator lambat& di mana *iri genetik masing
%masing di ba7ah gen dominan (@! dan resesi$ (r!" Frekuensi asetilator pada masing masing
kelompok etnik sangat berbeda" Pada ras ,ongoloid sebagian besar tergolong ke dalam
asetilator *epat dengan nilai 7aktu paro (tC! kurang dari 4 (am& sedangkan pada ras
#aukasoid atau Negroid $rekuensi asetilator *epat& sedikit lebih rendah dari pada asetilator
lambat" Pada gambaran histogram& $rekuensi distribusi 7aktu paro INH dalam kepustakaan
nilai antimode yang memisahkan asetilator *epat dan lambat disebutkan 4 (am& di mana nilai
7aktu paro INH kurang dari 4 (am adalah asetilator *epat " Penelitian terhadap orang%orang
Indonesia suku 3a7a menun(ukkanA nilai antimode tC%INH yang memisahkan asetilator *epat
dan lambat tidak terletak pada nilai 4 (am& tetapi antara 4C%5C (am" ,engapa bisa ter(adi
pergeseran distribusi nilai tC%INH ini sulit diterangkan" 6etapi analisis lebih lan(ut dari data
kinetika yang didapat menun(ukkan& nilai rata%rata )olume distribusi (Gd! pada subyek
%subyek Indonesia 3a7a tadi sebesar :/F J ;E, 5Fberat badan" Nilai )olume distribusi
pada kepustakaan rata%rata dilaporkan sebesar ?+F" 3ika dilihat rumus&
6+84I (1&?/5" Gd!8 Bl
,aka kemungkinan pergeseran ke kanan nilai antimode yang memisahkan asetilator
*epat K lambat pada populasi Indonesia%3a7a men(adi antara 4C%5C (am dibandingkan
dengan nilai 4 (am pada ras #aukasoid& disebabkan oleh karena tingginya nilai )olume
distribusi (Gd!" Hal tersebut dapat dilihat pada gambar di ba7ah ini2
?&:
14
,asih banyak lagi *ontoh%*ontoh tentang adanya perbedaan antar kelompok etnik
dalam parameter%parameter kinetika dari obat" Perbedaan ini mungkin relati$ ke*il& mungkin
bisa (uga besar dan mempunyai makna klinik yang mengharuskan penyesuaian aturan dosis"
Perlu di*atat bah7a perlu tidaknya untuk melakukan penyesuaian aturan dosis pada suatu
populasi tidak hanya dengan melihat perbedaan parameter kinetika (misalnya tC! tetapi (uga
mempertimbangkan lebar K sempitnya lingkup terapeutik(therapeutic range) kadar obat"
Untuk obat%obat dengan lingkup terapeutik yang lebar& berarti (arak antara kadar e$ekti$
minimal dan kadar toksik minimal lebar& perbedaan parameter kinetik tertentu tidak
memba7a konsekuensi apa%apa" 6etapi untuk obat%obat dengan lingkup terapeutik yang
sempit& adanya )ariasi kinetika sedikit sudah memba7a konsekuensi yang sangat penting"
15
BAB III
KESI+(-LA.
Farmakokinetika klinik adalah penerapan prinsip%prinsip $armakokinetik yang
meliputi absorpsi& distribusi& metabolisme dan ekskresi dalam penanganan penderita baik
se*ara langsung ataupun tidak" Farmakokinetika klinik sangat berguna terutama untuk
tuntunan penentuan aturan dosis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis dan
inter)al pemberian dosis& terutama untuk obat%obat dengan lingkup terapeutik yang sempit
seperti teo$ilina& digoksin& $enitoina& $enobarbital& lidokain& prokainamida dan lain%lain"
6erdapat beberapa parameter yang sering diukur di dalam studi $armakokinetika klinik untuk
menilai tentang bagaimana kinetika obat di dalam tubuh yaitu bioa)ailabilitas& )olume
distribusi& klirens& 7aktu paruh dll" ;tudi $armakokinetika klinik men(adi suatu keharusan di
dalam pengembangan obat%obat baru terlebih setelah diketahui adanya keanekaragaman antar
etnik dan antar indi)idu yang dikenal sebagai polimor$isme genetik dan adanya $aktor%$aktor
internal dan eksternal yang mempengaruhi proses kinetika obat (terutama metabolisme!"
16
DA&TA/ (-STAKA
+" de Gries 6PL, & Henning @H& Hoger'eil HG& Bapna 3;& Bero L& et al Impa*t o$ short
*ourse in pharma*otherapy $or undergraduate medi*al students2 an international
randomised *ontrolled study"+//>" 6he Lan*et 5<? (4!2+<><%+<>0
4" -orld Health .rgani'ation (+//5! 6he Use o$ Essential Drugs& -H. 6e*hni*al
@eport ;eries No" :>1" -orld Health .rgani'ation& Lene)a"
5" Ingenito A3& Lathers 3,& Bur$ord H3" Instru*tion o$ Blini*al Pharma*ology2 Bhanges
in the 7ind" +/:/" 6he 3ournal o$ Blini*al Pharma*ology Gol 4/ no +0%+0
<" -H. -orking Lroup on Blini*al Pharma*ology in Europe (+/::! Blini*al
pharma*ology in Europe2 Anindispensible part o$ the health ser)i*e" European 3ournal
o$ Blini*al Pharma*ology 552>5>%>5/"
>" -orld Health .rgani'ation (+/01! Blini*al Pharma*ology ;*ope& .rgani'ation&
6raining& -H. 6e*@eport ;eries No" <<?& -orld Health .rgani'ation& Lene)a"
?" ;antoso B" Farmakokinetika klinik" Bermin Dunia #edokteran No 50" +/:>
0" Blini*al pharma*okineti* eMuation and *al*ulation" ,*Lra7%Hill" 411:" A)ailable at2
H66P8U@L8HHPE@LIN#2 777" mhpro$essional"*om
:" #at'ung BL" Basi* prin*iple" +1
th
ed" Basi* and Blini*al Pharma*ology" ,*Lra7
Hill";an Fransis*o"411?
17