Metode kontak panas yang dilakukan di bawah mikroskop terpolarisasi dilengkapi

dengan meja pemanas listrik (Hot Tahap). Sejumlah artesunate ditempatkan pada
objek gelas, tertutup, dipanaskan sampai mencair dan dibiarkan mengkristal lagi.
Setelah itu, bubuk nicotinamide ditempatkan tepat di batas penutup kaca. Sampel
Sistem dipanaskan lagi sampai semua nicotinamide mencair. The nicotinamide
mencair diizinkan untuk bergerak dan melakukan kontak dengan permukaan
artesunate kristal. Daerah kontak (zona kontak) antara artesunat dan nicotinamide
diamati untuk pertumbuhan kristal baru di bawah mikroskop polarisasi di 200x
pembesaran. Pembentukan cocrystals direkam menggunakan kamera digital [6].
Persiapan Tahap Diagram Sistem Binary
Artesunat dan nicotinamide yang diayak dan ditimbang untuk mendapatkan ukuran
partikel dalam kisaran yang sama. Campuran fisik yang diperoleh diperoleh hanya
dengan mencampur artesunate dengan nicotinamide pada rasio molar yang
berbeda sebagai berikut: (30/70), (40/60), (50/50), (60/40), (70/30), masingmasing . Campuran yang lembut dicampur dalam mortar selama 5 menit. Titik leleh
campuran fisik artesunat - nicotinamide ditentukan oleh DTA. Puncak endotermik
diplot terhadap fraksi molar campuran untuk mendapatkan diagram fase artesunat nicotinamide.
Persiapan Artesunate - Campuran fisik Nicotinamide
Artesunat dan nicotinamide (equimolar) hati-hati ditimbang; 3,15 gram dan 1,0
gram, masing-masing. Kedua serbuk yang dicampur secara homogen dalam mortar.
Persiapan Cocrystal Menggunakan Metode Penguapan pelarut
Artesunat dan nicotinamide (equimolar) hati-hati ditimbang sebanyak 3,15 gram
dan 1,0 gram masing-masing. Setiap senyawa dilarutkan dalam metanol secara
terpisah. Artesunat dilarutkan dalam sekitar 140 mL metanol untuk membentuk
solusi yang jelas. Nicotinamide dilarutkan dalam sekitar 15 mL methanol. Kedua
solusi dicampur dan diaduk selama beberapa menit. Solusi ekimolar dari kedua
komponen diuapkan pada suhu kamar selama 48 jam. Padatan cocrystal yang
diperoleh disimpan dalam desikator bawah vakum.
Persiapan Cocrystal Menggunakan Metode Lumpur
Artesunat dan nicotinamide (equimolar) hati-hati ditimbang sebanyak 3,15 gram
dan 1,0 gram masing-masing. Kedua bubuk dicampur secara homogen dalam
mortar. 15 mL air ditambahkan ke campuran untuk membentuk sampel lumpur.
Cocrystal yang terbentuk dikeringkan pada suhu 40 C selama 48 jam. The
cocrystal padat disimpan dalam desikator bawah vakum. 0
Fisiko Karakterisasi Cocrystals
Differential Thermal Analyzer (DTA) digunakan untuk menganalisis sifat termal. DTA
(METLER Toledo FP 85, Swiss) dikalibrasi dengan indium sebelum analisis. Sejumlah
sampel yaitu sampel 5-7 mg ditempatkan dalam panci aluminium tertutup. Analisis
dilakukan dalam rentang suhu 50 sampai 300 C dengan kecepatan pemanasan 10
C per menit.
Karakterisasi Oleh Powder X-Ray Metode Difraksi
Serbuk difraksi sinar-X (Phillips X'Pert difraktometer) analisis dilakukan pada suhu
kamar. Kondisi pengukuran ditetapkan sebagai berikut: Cu sasaran logam, K filter,

tegangan 40 kV, 40 mA. Analisis dilakukan pada kisaran 2 theta dari 5-40 . Sampel
ditempatkan pada pemegang sampel dan flatted untuk mencegah orientasi partikel
selama persiapan.
Karakterisasi Menggunakan Scanning Electron Microscopy (SEM)
Sampel ditempatkan pada pemegang sampel dan dilapisi dengan alumunium emas
dengan ketebalan 10 nm. Sampel kemudian diamati di berbagai perbesaran
menggunakan SEM instrumen (JEOL, Jepang) dengan tegangan ditetapkan pada 20
kV dan 12 mA.
Karakterisasi Menggunakan Fourier Transform Infrared
Spektroskopi (FTIR)
Sekitar 1% b / b dispersi bubuk sampel kalium bromida (KBr) disiapkan dengan
mencampur sampel bubuk dengan KBr. Spektrum inframerah diperoleh dengan
menggunakan spektrofotometer inframerah (Spectrum One, Perkin Elmer) dalam
gelombang kisaran panjang 400-4000 cm-1.
Cocrystal artesunat-nicotinamide berhasil dibentuk dengan menggunakan
penguapan dan lumpur metode pelarut. Hal ini dapat dibuktikan melalui
karakterisasi dengan menggunakan analisis DTA termal, difraksi sinar-X serbuk dan
spektroskopi inframerah. Cocrystal yang terbentuk dari AR-NI menunjukkan
karakteristik fisikokimia yang berbeda dibandingkan dengan bahan penyusunnya.
Cocrystals yang dibuat dengan metode penguapan pelarut memberikan energi yang
lebih rendah dan lebih homogen dalam hal komposisi kristal.
PENDAHULUAN Malaria adalah penyakit infeksi yang masih tetap sebagai masalah
kesehatan utama di banyak negara [1]. Pengobatan konvensional untuk malaria
menggunakan kombinasi beberapa obat-obatan dan tidak secara khusus
menargetkan parasit intraseluler, sehingga membutuhkan dosis yang lebih besar.
Akibatnya, toksisitas menjadi kurang ditoleransi. Artemisinin derivatif adalah salah
satu dari beberapa obat antimalaria yang tahan terhadap strain Plasmadium
falcifarum. Artesunat adalah salah satu turunan dari artemisinin yang sangat
ampuh di schizonticidal. Hal ini diklasifikasikan sebagai obat dalam biofarmasi
Sistem Klasifikasi (BCS) kelas II; kelarutan miskin dalam air dan bioavailabilitas
rendah bila diberikan secara oral. Hal ini menciptakan masalah dalam perumusan
dan beberapa keterbatasan pada aplikasi sebagai Biopharmaceutics dan
kemanjuran [2].
Banyak pendekatan seperti penggunaan liposom, nanopartikel dan pembentukan
kompleks artesunat--siklodekstrin telah diselidiki untuk meningkatkan kelarutan
dan bioavailabilty [2]. Dalam beberapa tahun terakhir, modifikasi seperti
penggunaan cocrystals farmasi juga telah diteliti secara ekstensif. Cocrystal
didefinisikan sebagai kristal complexe dari dua atau lebih netral molekul terikat
bersama dalam kisi kristal melalui interaksi non-kovalen. Salah satu komponen
termasuk bahan aktif farmasi. Studi pada cocrystal telah menunjukkan peningkatan
kelarutan mereka [3], laju disolusi, stabilitas dan proses lainnya properti terkait [4].
Co-kristal dapat dirancang oleh rekayasa kristal untuk meningkatkan sifat obatobatan tanpa mempengaruhi struktur internal dari kristal. Metode yang telah
digunakan untuk mempersiapkan cocrystals termasuk penguapan pelarut,
penggilingan (grinding) dan cairan yang super kritis (SCF) [3].

Nicotinamide atau niacinamide banyak digunakan sebagai pembentuk cocrystal.

Nicotinamide sebagai vitamin B derivatif sering digunakan karena sangat aman
untuk digunakan pada manusia. Pembentukan cocrystals umumnya melibatkan
kelompok-kelompok fungsional seperti amida, asam karboksilat dan alkohol.
Nicotinamide memiliki gugus amida aktif dengan elektronegativitas tinggi hasil
atom pasangan diam N yang menyebabkan ikatan hidrogen antarmolekul kuat;
yang diperlukan untuk pembentukan cocrystals [5]. Misalnya, pembentukan
cocrystals yang terdiri dari ibuprofen - nicotinamide [4] dan carbamazepin nicotinamide [5] telah terbukti meningkatkan kelarutan bahan aktif farmasi.
Berdasarkan studi di atas, studi ini dilakukan untuk mempersiapkan sistem cocrystal
terdiri dari artesunat dan nicotinamide untuk meningkatkan kelarutan artesunate.
Karakterisasi fisikokimia dilakukan oleh Hot Tahap Microscope (HSM), inframerah
spektroskopi (IR), analisis termal DTA, Powder X - Ray Diffraction (PXRD) dan
Mikroskop Elektron Scanning (SEM).
BAHAN DAN METODE
bahan Bahan
Artesunat dibeli dari Ancalima Lifesciences Ltd., India, bacth ada. AS / M-001 / 0708. Nicotinamide dibeli dari Asahi Chem. Co, Kansei, Jepang.
ABSTRAK
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mempersiapkan dan mengkarakterisasi
cocrystals dari artesunate (AR) - nicotinamide (NI) dalam rangka meningkatkan
bioavailabilitas dan kemanjuran artesunate sebagai obat antimalaria.
Metode: Cocrystals disusun menggunakan penguapan dan lumpur metode pelarut.
Karakterisasi fisikokimia dilakukan dengan menggunakan Hot Tahap Microscope
(HSM), inframerah spektroskopi (IR), analisis termal DTA, Powder X-Ray Diffraction
(PXRD) dan Mikroskop Elektron Scanning (SEM).
Hasil: Hasil penelitian menunjukkan bahwa re-kristalisasi AR, NI dan campuran fisik
dari kedua senyawa menunjukkan bentuk khas seperti yang ditunjukkan oleh HSM
mikroskop. AR memiliki bentuk jarum, sedangkan NI menunjukkan mosaik
spherulite kristal. Selain itu, karena dua senyawa mengalami kontak satu sama lain,
kristal baru yaitu bentuk seperti serat diamati, menunjukkan pembentukan
cocrystal dari AR-NI berhasil dicapai. Dua rasio molar yang berbeda dari AR-NI dari
diagram fase (yaitu 50:50 dan 60:40%) menunjukkan penurunan suhu leleh yaitu
104.0C dan 104.7C, masing-masing, dibandingkan dengan titik leleh konstituen
bahan (AR 133.6C dan NI 142.2C). PXRD difraktogram menunjukkan bahwa
cocrystal dari AR-NI dipamerkan puncak difraksi baru di 2 = 5.8 ; 17.4 dan
17.8, sedangkan tidak ada puncak yang ditemukan untuk campuran fisik AR - NI.
Karakterisasi dengan IR menunjukkan hilangnya puncak transmisi pada 2976 dan
2639 cm-1 menunjukkan hilangnya NH3 + band membungkuk. Selain itu, hilangnya
C = O peregangan pada 1346 cm -1 dan -OH membungkuk di 1485 cm -1
menunjukkan pembentukan ikatan hidrogen antara AR dan NI. Hal ini disebabkan
pembentukan cocrystals dibuat dengan metode penguapan pelarut, karena
cocrystals dibuat dengan metode bubur hanya menunjukkan hilangnya NH3 + pada
2639 cm-1. Mikrograf SEM menunjukkan bahwa cocrystals dibuat dengan metode
pelarut memiliki campuran lebih homogen dari AR-NI dibandingkan dengan
cocrystal dibentuk dengan metode lumpur.
Kesimpulan: Penelitian ini menyimpulkan bahwa cocrystals dari AR-NI berhasil
dibentuk dengan menggunakan penguapan dan lumpur metode pelarut. The
membentuk co-kristal AR - NI dipamerkan karakteristik fisikokimia yang berbeda

dibandingkan dengan bahan penyusunnya. Cocrystals yang dibentuk dibuat dengan

metode penguapan pelarut memiliki titik lebur yang lebih rendah dan relatif lebih
homogen dalam hal komposisi kristal.
Kata kunci: karakterisasi, artesunate, nicotinamide, cocrystal, metode penguapan
pelarut, metode bubur
Pembahasan
Rekristalisasi yang diperoleh dari artesunate leleh (AR) dan
nicotinamide (NI) terlihat pada warna yang berbeda karena mereka
diamati di bawah mikroskop polarisasi (Gambar 1). Hot Tahap
Mikroskop (HSM) Polarisasi digunakan untuk mendeteksi pembentukan
co-kristal artesunat-nicotinamide. Berbagai diamati warna
adalah karena intensitas cahaya yang dipengaruhi oleh fragmen
orientasi dan ketebalan balok dikirimkan oleh kristal
fragmen. Rekristalisasi tunggal AR, NI, dan campuran mereka
menunjukkan bentuk yang khas. AR memiliki bentuk jarum, sedangkan NI memiliki
spherulite bentuk kristal mosaik (Gambar 1). Campuran dari dua
bahan menunjukkan pembentukan kristal baru di bidang kontak yang
menunjukkan bentuk yang berbeda dari bahan penyusunnya. baru
kristal dipandang sebagai bentuk seperti serat, menunjukkan pembentukan
cocrystals dari AR dan NI.
Diagram fase campuran AR-NI dibuat menggunakan molar yang berbeda
rasio (yaitu 100: 0, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70 dan 0: 100)%. itu
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rasio molar 50:50 dan 60: 40% menunjukkan
penurunan suhu mencair setiap komponen. AR mencair pada
133.6C dan NI meleleh di 142.2C, sedangkan campuran dengan molar
rasio 50:50 dan 60: 40% meleleh di 104,0 dan 104.7 C, masing-masing.
Penurunan suhu leleh masing-masing bahan penyusunnya
menunjukkan bahwa mereka membentuk reaksi eutektik antara AR dan NI
pada rasio molar 50:50 dan 60: 40% seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.
Berdasarkan data tersebut, pembentukan cocrystal dari artesunatenicotinamide
rasio molar digunakan 50:50. Cocrystal dari artesunatenicotinamide
dan campuran fisik mereka kemudian ditandai
menggunakan DTA seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa
penurunan AR dan NI suhu leleh dibandingkan dengan
bahan penyusunnya. Cocrystal yang disiapkan oleh pelarut
Metode penguapan memiliki suhu leleh 96.4 C H = 13.0
J / g, sedangkan cocrystal yang dibuat dengan metode lumpur memiliki
Suhu leleh 98.4C H = 19,0 J / g. Titik leleh
campuran fisik mereka 106.5C H = 21,9 J / g. penurunan
titik leleh menunjukkan interaksi antara bahan [7].
Gambar 4 menunjukkan difraktogram PXRD dari AR, NI, campuran fisik AR-NI dan
cocrystals dari AR dan NI. AR memiliki difraktogram tertentu di 2 = 7.7; 9.4;
12.9; 15.5 dan 18.6. NI memiliki difraktogram tertentu di 2 = 9.5 ; 11.3 ;
14.7; 19.5 dan 22.2. Difraktogram dari cocrystal AR-NI menunjukkan puncak
pada 2 = 5,8 ; 17.4 dan 17,8 yang tidak ditemukan dalam difraktogram

dari AR dan NI dalam campuran fisik mereka. Difraktogram campuran fisik adalah
superposisi dari dua bahan konstituen. Hal ini diterima secara luas bahwa PXRD
adalah metode yang sangat handal untuk memberikan informasi dari sistem yang
solid dalam hal interaksi antara bahan. Interaksi tersebut dapat menghasilkan
puncak difraksi baru dibandingkan dengan material penyusunnya [8,9].
Spektroskopi FTIR secara luas digunakan untuk mempelajari perubahan struktur
kimia dan fisik dalam struktur molekul suatu zat. AR memiliki CH peregangan band
di 2967 cm-1, C = O peregangan pada 1346 cm-1 dan OH membungkuk di 1485
cm-1. NI memiliki band amida sekunder spesifik pada 3367 cm-1, 2976 dan 2639
cm-1 yang merupakan NH3 + membungkuk band. Hilangnya puncak transmisi pada
2976 dan 2639 cm-1 disebut NH3 + band membungkuk. Kehilangan C = O
peregangan pada 1346 cm-1 dan OH lentur daerah 1485 cm-1 [10,11] menunjukkan
adanya ikatan hidrogen antara AR dan NI karena pembentukan cocrystals disiapkan
dengan metode penguapan pelarut. Cocrystals yang dibuat dengan metode bubur
hanya menunjukkan hilangnya NH3 kelompok + di 2639 cm-1. Hal ini menunjukkan
bahwa pembentukan cocrystals dengan metode penguapan pelarut menghasilkan
lebih ikatan hidrogen dari cocrystals yang dibuat dengan metode lumpur.
Pengamatan menggunakan SEM memberikan informasi visual tentang
pembentukan co-kristal dibandingkan dengan material penyusunnya [12]. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa cocrystals dibuat dengan metode penguapan
pelarut menghasilkan campuran agregat lebih homogen dari AR-NI (Gambar 6.D),
dibandingkan dengan cocrystal disiapkan dengan metode lumpur. Cocrystal dengan
metode lumpur masih menunjukkan serat panjang NI.