Kolestasis
Kolestasis
Korespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu
Kesehatan Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681,
0811307430. e-mail: sjamsul@pediatrik.com.
ABSTRAK
Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatan anak disebabkan
spektrum
penyebabnya sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan dibidang teknik diagnosa dengan adanya
ultrasonografi, skintigrafi, pemeriksaan histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan
diagnosa dengan cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akan
adanya kolestasis pada bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakan kunci utama dalam penegakan
diagnosa dini yang berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis
neonatal suatu hepatopati neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik,
endokrin, dan infeksi intra-uterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma
paucity intrahepatik. Kerusakan fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh
proses penyakitnya, juga disebabkan sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang
sangat berperan adalah asam empedu hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik
adalah membedakan dengan segera apakah kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik. Pada
kelainan intrahepatik dapat dilakukan tindakan konservatif dan medikamentosa sedang pada kelainan
ekstrahepatik terutama atresia bilier, usia saat dilakukan pembedahan sangat menentukan prognosis.
Kata kunci: kolestasis, ikterus, neonatus
ABSTRACT
Neonatal cholestasis remains a major problem in todays child health caused by wide spectrum causes with
similar clinical symptoms. Advances in diagnostic technique such as ultrasound, scintigraphy, histopathologic
examination, and molecular biology, can not establish the diagnosis satisfactory, however, since there is no such
superior technique in diagnosing the disorder. Awareness of cholestasis in infants of more than 14 days of age
with jaundice is the key to early diagnosis which influences the prognosis. The main cause of neonatal cholestasis
is neonatal hepatitis, a neonatal hepatopathy with nonspecific inflammatory process of liver tissue due to
metabolic and endocrine disorders, and intra-uterine infection. Other causes are obstruction of extrahepatic bile
duct, and intrahepatic paucity syndrome. Functional and structural damage of liver tissue can be caused by the
primary process disease or secondary by cholestasis itself. In cholestasis, the main cause is hydrophobic bile acid
with detergenic capacity. One of diagnostic objectives is determining the cause of cholestasis, whether
intrahepatic or extrahepatic process. In intrahepatic disorder, conservative treatment with medicamentous therapy
is done; while in extrahepatic disorder, particularly biliary atresia, the main prognostic factor is the age at
surgery.
Keyword: cholestasis, jaundice, neonate
PENDAHULUAN
Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu.
Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi
hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik
dan sindroma paucity saluran empedu intrahepatal.1 Diagnosis dini kolestasis sangat penting
karena terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda.2 Pada atresia bilier,
bila pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk.3 Salah
satu tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah
gangguan aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik. 1,2
DEFINISI
Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah
normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai
tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum.4 Dari segi klinis didefinisikan sebagai
akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan
kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah
terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier. 1,2,4
EPIDEMIOLOGI
Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis
neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin
1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada
hepatitis neonatal, rasionya terbalik 5,6,7.
Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377
(34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis lain
94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%).3,5
Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-2004 dari
19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis. Neonatal
hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1
(1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%).8
KLASIFIKASI
Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:
1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik
Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan
kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan
2. Kolestasis intrahepatik
a. Saluran Empedu
Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b)
Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik
(hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan
saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran
ekstrahepatik saja.4 Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik
fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik.13 Kelainan yang disebabkan
oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian
saluran intra dan ekstra-hepatik.4,9,10 Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara
umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum transaminase,
albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan
meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat
timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal.14,15
Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal
dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity
apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract.4 Contoh dari sindromik adalah
sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada
gene JAGGED 1.16 Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi
Mithocondrial enzymopathies
Peroxisomal disorders(zellweger syndrome)
Carbohydrate disorders
Galactosemia
Hereditary fructose intolerance
Glycogen storage disease
Lipid storage disorders
Niemann-Pick cell disease
Gauchers disease
Wolmans disease
1-Antitrypsin deficiency
Neonatal hemochromatosis
Total parenteral nutrition-associated cholestasis
(Dikutip dari Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol.
2002;29:159-80)
PATOFISIOLOGI
Empedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan merupakan
kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu,
kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin
terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu sedang
bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah
sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epetelial dimana permukaan
basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler)
berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan
pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi
intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu.1,2,4,5 Salah satu contoh
adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek).
Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada
membran basolateral, dikonyugasi intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450
menjadi bilirubin terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh
transporter mrp2. mrp2 merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas
asam empedu. Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh
transporter lain, yaitu pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu
menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia
terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan
iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan penurunan aliran
empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi.21
berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun
peran utama dalam kerusakan hati pada kolestasis adalah asam empedu.4,26,27
2. Proses imunologis
Pada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal pada
permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu sehingga
menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit. Selanjutnya akan
terjadi sirosis bilier.29
MANIFESTASI KLINIS
Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah
ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis
klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.
Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.
KOLESTASIS
REGURGITASI/
RETENSI EMPEDU
PENURUNAN ALIRAN
EMPEDU KE USUS
SIROSIS BILIER
PROGRESIF
Hipertensi
portal
Malnutrisi hambatan
pertumbuhan
Defisiensi
Vitamin
Larut
Lemak
A: rabun senja
D: kelainan tulang metabolik
E: degenerasi neuromuskuler
K: hipoprothrombinemia
Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis
DIAGNOSIS
Kolestasis
Kolestasis
Kemaknaan
Ekstrahepatik
Intrahepatik
(P)
- Pucat
79%
26%
0.001
- Kuning
21%
74%
3226 45*
2678 55*
0.001
16 1.5*
30 2*
0.001
13
47
Konsistensi normal
12
35
Konsistensi padat
63
47
Konsistensi keras
24
Normal
Hepatomegali**:
0.001
Biopsi hati***
Fibrosis porta
94%
47%
Proliferasi duktuler
86%
30%
Trombus
63%
1%
empedu
intraportal
*MeanSD; **Jumlah pasien; ***Modifikasi Moyer
(Dikutip dari Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract
disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38)
10
11
KOLESTASIS NEONATAL
Anamnesis
Klinis
YA
Kolestasis intrahepatik
TIDAK
Kolestasis ekstrahepatik
Pemeriksaan penyaring:
- TORCH
- Infeksi bakteri
- Metabolik
USG
Nondiagnostik
Skintigrafi
Ekskresi (+)
Diagnostik
TIDAK
Neonatal hepatitis
Biopsi hati
Diagnostik
Pembedahan
(Tumor, kista, Striktur)
YA
Reevaluasi penyebab
kolestasis intrahepatik
Proliferasi
duktuli
Kolangiografi
operatif
Operasi Kasai
Gambar 2. Algoritme diagnosis kolestasis
PENUTUP
Deteksi dini dari kolestasis neonatal merupakan tantangan bagi dokter dan dokter
spesialis anak. Kunci utama adalah kesadaran adanya kolestasis pada bayi yang mengalami
ikterus pada usia diatas 2 minggu. Dengan ditemukannya peningkatan kadar bilirubin
terkonyugasi maka proses diagnosa untuk mencari penyebab harus segera dilakukan agar
mendapatkan hasil yang optimal dalam pengobatan maupun pembedahan. Kegagalan dalam
deteksi dini etiologi kolestasis menyebabkan terlambatnya tindakan sehingga mempengaruhi
prognosis.1,2,4,5
12
KEPUSTAKAAN
1. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Deirdre A Kelly. Disease of the liver and biliary system 2nd Ed.
Blackwell Publishing 2004, 35-73.
2. A-Kader HH, Balisteri WF. Neonatal cholestasis. In: Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook of
Pediatrics 17th Ed. Saunders, 2004;1314-19.
3. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portmann B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities for
effective surgery. Lancet i. 1989:421-423.
4. Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80.
5. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy FJ Liver disease in children. St Louise: MosbyYearbook. 1994:399-55.
6. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, et al. Epidemiology of biliary atresia: A population-based study. Pediatrics.
1997;99:376.
7. Dick MC, Mowat AP. Hepatitis syndrome in infancy-an epidemiologic survey with 10 year follow up. Arch
Dis Child. 1985;60:512-16.
8. Arief S. The profile of cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188.
9. Haber BA. Biliary atresia. Gastroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911.
10. Hart MH, Kaufmann SS, Vanderhoof JA et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated
with cytomegalovirus infection in twins. Am J Dis Children. 1991;145:302-305.
11. Tyler KL, Sokol RJ, Oberhaus SM, et al. Detection of reovirus RNA in hepatobiliary tissues from patients
with extrahepatic biliary atresia and choledocal cyst. Hepatology. 1998;27:1475-82.
12. Charder C, Carton M, Spire-Bendelac N, et al. Is the Kasai operation still indicated in children older than 3
months old diagnosed with biliary atresia? J Pediatr. 2001;138:224-28.
13. Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, et al. Congenital hepatic fibrosis in children.
J Pediatr. 1981;99:370375.
14. Hatoff DE, Hardison WGM. Induced synthesis of alkaline phosphatase by bile acids in rat liver cell culture.
Gastroenterology. 1979;77:1062-67.
15. Bulle F, Mavier P, Zafrani ES, et al. Mechanism of -glutamyltranspeptidase release in serum during
intrahepatic cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatology.
1990;11:545-550.
16. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 gene are predominantly sporadic in
Alagille syndrome. Gastroenterology. 1999;116:1141-48.
17. Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies,
vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr.
1975;86:63-71.
18. Alagille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome
or arteriohepatic dysplacia): Review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200.
19. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr.
1997;131:47-54.
20. Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology. 1997;112:302-06.
21. Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and
cholestasis. Pediatr Res. 1998;44:141.
22. Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatology. 1984;4:146-151.
23. Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome
P-450 content in patient
with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation. Gastroenterology.
1987;92:299-303.
24. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48.
25. Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile
formation. Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17.
26. Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of the
cystoplasmic copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as
metallothionein. Liver. 1984;4:139-147.
27. Keppler D, Hagmann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes to liver injury. Hepatology. 1985;5:883891.
28. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35.
29. Innes GK, Nagafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompability antigens in the liver
as a result of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752.
30. Eisenburg J. Cholestasis guiding symptom in liver disease, pathogenesis and clinical pictures. Munich.
1996:5-20.
31. Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in
children. Paris: Flammarion. 1992:426-38.
13