Pendahuluan

Definisi Tuberkulosis
Tuberkulosis atau TB (singkatan yang sekarang ditinggalkan adalah TBC) adalah suatu
penyakit yang disebabkan oleh infeksi kompleks Mycobacterium tuberculosis. Penyakit ini
adalah salah satu penyakit tertua yang diketahui menyerang manusia. Penyakit ini biasanya
menyerang paru-paru (disebut sebagai TB Paru), walaupun pada sepertiga kasus, organ-organ
lain ikut terlibat. Jika diterapi dengan benar tuberkulosis yang disebabkan oleh kompleks
Mycobacterium tuberculosis, yang peka terhadap obat, praktis dapat disembuhkan. Tanpa terapi
tuberkulosa akan mengakibatkan kematian dalam lima tahun pertama pada lebih dari setengah
kasus. (PDPI, 2006)
Epidemiologi Tuberkulosis
Walaupun pengobatan TB yang efektif sudah tersedia tapi sampai saat ini TB masih
menjadi problem kesehatan dunia yang utama. Pada tahun 1992 WHO telah mencanangkan
tuberculosis sebagai Global Emergency. Laporan WHO tahun 2004 menyatakan bahwa terdapat
8,8 juta kasus baru tuberculosis pada tahun 2002 dan 3,9 juta adalah kasus BTA positif. Sepertiga
penduduk dunia telah terinfeksi kuman tuberculosis dan menurut regional WHO jumlah terbesar
kasus TB terjadi di Asia Tenggara yaitu 33% dari seluruh kasus TB di dunia. Indonesia berada
dalam peringkat ketiga terburuk setelah China dan India di dunia untuk jumlah penderita TB.
Setiap tahun muncul 500 ribu kasus baru dan lebih dari 140 ribu lainnya meninggal. Perkiraan
kejadian BTA sputum positif di Indonesia adalah 266.000 tahun 1998. Berdasarkan survey
kesehatan rumah tangga 1985 dan survey kesehatan nasional 2001, TB menempati rangking
nomer 3 sebagai penyebab kematian tertinggi di Indonesia. Prevalensi nasional terakhir TB paru
diperkirakan 0,24%. (Amin dan Asril, 2006)
Etiologi Tuberkulosis
Penyebab penyakit ini adalah bakteri kompleks
Mycobacteria

termasuk

dalam

famili

Mycobacteriaceae

Mycobacterium

tuberculosis.

dan

dalam

termasuk

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

ordo

Page 1

Actinomycetales. kompleks Mycobacterium tuberculosis meliputi M. tuberculosis, M. bovis, M.

africanum, M. microti, dan M. canettii. Dari beberapa kompleks tersebut, M. tuberculosis
merupakan jenis yang terpenting dan paling sering dijumpai. (Mansjoer, 2001)
M.tuberculosis berbentuk batang, berukuran panjang 5 dan lebar 3, tidak membentuk
spora, dan termasuk bakteri aerob. Mycobacteria dapat diberi pewarnaan seperti bakteri lainnya,
misalnya dengan Pewarnaan Gram. Namun, sekali mycobacteria diberi warna oleh pewarnaan
gram, maka warna tersebut tidak dapat dihilangkan dengan asam. Oleh karena itu, maka
mycobacteria disebut sebagai Basil Tahan Asam atau BTA. Beberapa mikroorganisme lain yang
juga memiliki sifat tahan asam, yaitu spesies Nocardia, Rhodococcus, Legionella micdadei, dan
protozoa Isospora dan Cryptosporidium. Pada dinding sel mycobacteria, lemak berhubungan
dengan arabinogalaktan dan peptidoglikan di bawahnya. Struktur ini menurunkan permeabilitas
dinding sel, sehingga mengurangi efektivitas dari antibiotik. Lipoarabinomannan, suatu molekul
lain dalam dinding sel mycobacteria, berperan dalam interaksi antara inang dan patogen,
menjadikan M. tuberculosis dapat bertahan hidup di dalam makrofaga. (PDPI, 2006)
Patogenesis Tuberkulosis
TB paru terdiri dari primer dan post primer, TB paru primer adalah infeksi yang
menyerang pada orang yang belum mempunyai kekebalan spesifik, sehingga tubuh melawan
dengan cara tidak spesifik. Pada fase ini kuman merangsang tubuh membentuk sensitized cell
yang khas sehingga uji PPD (Purified Protein Derivative) akan positif. Di paru terdapat fokus
primer dan pembesaran kelenjar getah bening hilus atau regional yang disebut komplek primer.
Pada infeksi primer ini biasanya masih sulit ditemukan kuman dalam dahak. (Silbernagl dan
Lang, 2007)
Kuman tuberculosis yang masuk melalui saluran nafas akan bersarang di jaringan paru
sehinggaakan terbentuk suatu sarang pneumoni, yang disebut sarang primer atau afek primer.
Sarang primer ini mungkin timbul di bagian mana saja dalam paru, berbeda dengan sarang
reaktivasi. Dari sarang primer akan kelihatan peradangan saluran getah bening menuju hilus
(limfangitis lokal). Peradangan tersebut diikuti oleh pembearan kelenjar getah bening
(limfadenitis regional). Afek primer bersama-sama dengan limfangitis regional akan mengalami
salah satu nasib berikut:
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 2

1. Sembuh dengan tidak meniggalkan cacat sama sekali (resuscitation ad integrum)

2. Sembuh dengan meninggalkan sedikit bekas (antara lain sarang Gohn, garis fibrotic,
sarang perkapuran di hilus)
3. Menyebar dengan cara:
a. Perkontinuatum, menyebar ke sekitarnya. Salah satu contohnya adalah
epituberklosis.
b. Penyebaran secara bronkogen, baik di paru bersangkutan maupun ke paru
sebelahnya atau tertelan
c. Penyebaran secara hematogen dan limfogen. Penyebaran ini berkaitan dengan
daya tahan tubuh, jumlah dan virulensi kuman. Sarang yang ditimbulkan dapat
sembuh secara spontan, akan tetapi bila tidak terdapat imuniti yang adekuat,
penyebaran ini akan menimbulkan keadaan cukup gawat seperti tuberculosis
milier, meningitis TB, dll. (PDPI, 2006)
TB paru post primer adalah TB paru yang menyerang orang yang telah mendapatkan
infeksi primer dan dalam tubuh orang tersebut sudah ada reaksi hipersensitif yang khas. Infeksi
ini berasal dari reinfeksi dari luar atau reaktivasi dari infeksi se-belumnya. Proses awal berupa
satu atau lebih pnemonia lobuler yang disebut fokus dari Assman. Fokus ini dapat sembuh
sendiri atau menjadi progresif (meluas), melunak, pengejuan, timbul kavitas yang menahun dan
mengadakan penyebaran ke beberapa tempat. (Depkes, 2005)
Gejala penting TB paru post primer adalah :
1) Batuk lebih dari 4 minggu, gejala ini paling dini dan paling sering dijumpai, biasanya
ringan dan makin lama makin berat.
2) Batuk darah atau bercak saja.
3) Nyeri dada yang berkaitan dengan proses pleuritis di apikal.
4) Sesak nafas yang berkaitan dengan retraksi, obstruksi, thrombosis, atau rusaknya
Parenkim paru yang luas
5) Wheezing yang berkaitan dengan penyempitan lumen endo-bronkhial.
6) Gejala umum yang tidak khas yaitu lemah badan, demam, anoreksia, berat badan turun
Klasifikasi Tuberkulosis
Tuberkulosis paru adalah tuberkulosis yang menyerang jaringan paru, tidak termasuk pleura.
1. Berdasar hasil pemeriksaan dahak (BTA)
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 3

TB paru dibagi atas:

a. Tuberkulosis paru BTA (+) adalah:
- Sekurang-kurangnya 2 dari 3 spesimen dahak menunjukkan hasil BTA positif
- Hasil pemeriksaan satu spesimen dahak menunjukkan BTA positif dan kelainan
radiologik menunjukkan
gambaran tuberkulosis aktif
- Hasil pemeriksaan satu spesimen dahak menunjukkan BTA positif dan biakan positif
b. Tuberkulosis paru BTA (-)
- Hasil pemeriksaan dahak 3 kali menunjukkan BTA negatif, gambaran klinik dan
kelainan radiologik
menunjukkan tuberkulosis aktif
- Hasil pemeriksaan dahak 3 kali menunjukkan BTA negatif dan biakan M.
tuberculosis positif
2. Berdasarkan tipe pasien
Tipe pasien ditentukan berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya. Ada beberapa tipe
pasien yaitu :
a. Kasus baru
Adalah pasien yang belum pernah mendapat pengobatan dengan OAT atau sudah pernah
menelan OAT kurang dari satu bulan.
b. Kasus kambuh (relaps)
Adalah pasien tuberkulosis yang sebelumnya pernah mendapat pengobatan tuberkulosis
dan telah dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap, kemudian kembali lagi berobat
dengan hasil pemeriksaan dahak BTA positif atau biakan positif.
Bila BTA negatif atau biakan negatif tetapi gambaran radiologik dicurigai lesi aktif /
perburukan dan terdapat gejala klinis maka harus dipikirkan beberapa kemungkinan :
- Infeksi non TB (pneumonia, bronkiektasis dll) Dalam hal ini berikan dahulu
antibiotik selama 2 minggu, kemudian dievaluasi.
- Infeksi jamur
- TB paru kambuh
Bila meragukan harap konsul ke ahlinya.
c. Kasus defaulted atau drop out
Adalah pasien yang tidak mengambil obat 2 bulan berturut-turut atau lebih sebelum
masa pengobatannya selesai.
d. Kasus gagal
- Adalah pasien BTA positif yang masih tetap positif atau kembali menjadi positif pada
akhir bulan ke-5 (satu bulan sebelum akhir pengobatan)
- Adalah pasien dengan hasil BTA negatif gambaran radiologik positif menjadi BTA
positif pada akhir bulan ke-2 pengobatan
e. Kasus kronik / persisten
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 4

Adalah pasien dengan hasil pemeriksaan BTA masih positif setelah selesai pengobatan
ulang kategori 2 dengan pengawasan yang baik. (PDPI, 2006)
Diagnosa Tuberkulosis
Untuk menegakkan diagnosis TB paru, perlu diketahui tentang : gambaran klinik,
pemeriksaan jasmani, gambatan foto toraks, pemeriksaan basil tahan asam, pemeriksaan uji
tuberkulin dan pemeriksaan laboratorium penunjang.
Gambaran klinik
Gambaran klinik TB paru dapat dibagi atas : gejala sistemik (umum) dan gejala respiratorik
(paru).
1) Gejala sistemik (umum), berupa :
a) Demam
Salah satu keluhan pertama penderita TB paru adalah demam seperti gejala influenza.
Biasanya demam dirasakan pada malam hari disertai dengan keringat malam, kadang-kadang
suhu badan dapat mencapai 40 41 C. Serangan seperti influenza ini bersifat hilang timbul,
dimana ada masa pulih diikuti dengan se rangan berikutnya setelah 3 bulan, 6 bulan, 9 bulan
(dikatakan sebagai multiplikasi 3 bulan). Rasmin mengatakannya sebagai serangan influenza
yang melompat-lompat dengan masa tidak sakit semakin pendek dan masa serangan semakin
panjang.
b) Gejala yang tidak spesifik
TB paru adalah peradangan yang bersifat kronik, dapat ditemukan rasa tidak enak badan
(malaise), nafsu makan berkurang yang menyebabkan penurunan berat badan, sakit kepala dan
badan pegal-pegal. Pada wanita kadang-kadang dapat dijumpai gangguan siklus haid.
2) Gejala respiratorik (paru)
a) Batuk
Pada awal teljadinya penyakit, kuman akan berkembang biak di jaringan paru; batuk baru
akan terjadi bila bronkus telah terlibat. Batuk merupakan akibat dari terangsangnya bronkus,
bersifat iritatif. Kemudian akibat terjadinya peradangan, batuk berubah menjadi produktif karena

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 5

diperlukan untuk membuang produk-produk ekskresi dari peradangan. Sputum dapat bersifat
mukoid atau purulen.
b)Batuk darah
Terjadi akibat pecahnya pembuluh darah; berat atau ringannya batuk darah tergantung
dari besarnya pembuluh darah yang pecah. Gejala batuk darah ini tidak selalu terjadi pada setiap
TB paru, kadang-kadang merupakan suatu tanda perluasan proses TB paru. Batuk darah tidak
selalu ada sangkut pautnya dengan terdapatnya kavitas pada paru.
c)Sesak napas
Sesak napas akan terjadi akibat luasnya kerusakan jaringan paru, didapatkan pada
penyakit paru yang sudah lanjut. Sedangkan pada penyakit yang baru tidak akan dijumpai gejala
ini.
d)Nyeri dada
Biasanya terjadi bila sistem saraf terkena, dapat bersifat lokal atau pleuritik.
Pemeriksaan jasmani
Secara umum pemeriksaan jasmani paru menggambarkan keadaan struktural jaringan
paru, pemeriksaan ini tidak memberikan keterangan apa penyebab penyakit paru tersebut.
Namun demikian mungkin ada beberapa hal yang dapat dipakai sebagai pegangan pada TB paru
yaitu lokasi dan kelainan struktural yang terjadi. Pada penyakit yang lanjut mungkin dapat
dijumpai berbagai kombinasi kelainan seperti konsolidasi, fibrosis, kolaps atau efusi.
Gambaran foto toraks
Pemeriksaan foto toraks standar untuk menilai kelainan pada paru ialah foto toraks PA
dan lateral, sedangkan foto top lordotik, oblik, tomogram dan floroskopi dikerjakan atas indikasi.
Crofton mengemukakan beberapa karakteristik radiologik pada TB paru :
-

Bayangan lesi terutama pada lapangan atas paru

Bayangan berawan atau berbercak
Terdapat kavitas tunggal atau banyak
Terdapat kalsifikasi
Lesi bilateral terutama bila terdapt pada lapangan alas paru
Bayangan abnormal menetap pada foto toraks ulang setelah beberapa minggu.
Letak lesi pada orang dewasa biasanya pada segmen apikal dan posterior lobus atas,

segmen posterior lobus bawah, meskipun dapat juga mengenai semua segmen.
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 6

Gambaran radiologik TB paru tidak memperlihatkan hanya satu bentuk sarang saja, akan
tetapi dapat terlihat berbagai bentuk sarang secara bersamaan sekaligus yang merupakan bentuk
khas TB paru. Adapun bentuk sarang yang dijumpai pada kelainan radiologik adalah : sarang
dini/sarang minimal, kavitas non sklerotik, kavitas sklerotik, keadaan penyebaran penyakit yang
sudah lanjut. Kelainan radiologik foto toraks hendaklah dinilai secara teliti, karena TB paru dapat
memberikan semua bentuk abnormal pada pemeriksaan radiologik dan dikenal dengan istilah
"great imitator". (PDPI, 2006)
Pemeriksaan basil tahan asam
Penemuan basil tahan asam (BTA) dalam sputum, mempunyai arti yang sangat penting
dalam menegakkan diagnosis TB paru, namun kadang-kadang tidak mudah untuk menemukan
BTA tersebut. BTA barn dapat ditemukan dalam sputum, bila bronkus sudah terlibat, sehingga
sekret yang dikeluarkan melalui bronkus akan mengandung BTAPemeriksaan mikroskopik
langsung dengan BTA (--), bukan berarti tidak ditemukan Mycobacterium tuberculosis sebagai
penyebab, dalam hal penting sekali peranan hasil biakan kuman. Faktor-faktor yang dapat
menyebabkan basil bakteriologik negatip adalah :
-

belum terlibatnya bronkus dalam proses penyakit, terutama pada awal sakit,
terlalu sedikitnya kuman di dalam sputum akibat dari cara pengambilan bahan yang tidak

adekuat,
cara pemeriksaan bahan yang tidak adekuat,
pengaruh pengobatan dengan OAT, terutama rifampisin.
Bila diagnosis TB paru semata-mata berdasarkan pada ditemukannya BTA dalam sputum,

maka sangat banyak TB paru yang terlewat tanpa pengobatan. Sedangkan justru pada TB paru
yang baru dengan sputum BTA (--) dan belum menular pada orang lain, paling mudah diobati
dan disembuhkan sempurna. (PDPI, 2006)
Pemeriksaan uji tuberkulin
Pemeriksaan uji tuberkulin merupakan prosedur diagnostik paling penting pada TB paru
anak, kadang-kadang merupakan satu-satunya bukti adanya infeksi Mycobacterium tuberculosis.
Sedangkan pada orang dewasa, terutama di daerah dengan prevalensi TB paru masih tinggi
seperti Indonesia sensitivitasnya rendah. Hal ini sesuai dengan penelitian Handoko dkk terhadap
penderita TB paru dewasa yang menyimpulkan bahwa reaksi uji tuberkulin tidak mempunyai arti
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 7

diagnostik, hanya sebagai alat bantu diagnostik saja, sehingga uji tuberkulin ini jarang dipakai
untuk diagnosis kecuali pada keadaan tertentu, di mana sukar untuk menegakkan diagnosis.
(PDPI, 2006)
Pemeriksaan laboratorium penunjang
Pemeriksaan laboratorium rutin yang dapat menunjang untuk mendiagnosis TB paru dan
kadang-kadang juga dapat untuk
mengikuti perjalanan penyakit yaitu :
- laju endap darah (LED)
- jumlah leukosit
- hitung jenis leukosit.
Dalam keadaan aktif/eksaserbasi, leukosit agak meninggi dengan geseran ke kiri dan
limfosit di bawah nilai normal, laju endap darah meningkat. Dalam keadaan regresi/menyembuh,
leukosit kembali normal dengan limfosit nilainya lebih tinggi dari nilai normal, laju endap darah
akan menurun kembali. (PDPI, 2006)
Pengobatan Tuberkulosis
Pengobatan tuberculosis terbagi menjadi 2 fase yaitu, fase intensif (2-3 bulan) dan fase
lanjutan 4-7 bulan. Paduan obat yang digunakan terdiri dari paduan obat utama dan tambahan.
Obat Anti Tuberkulosis
Obat yang dipakai :
1. Jenis obat utama (lini 1) yang digunakan:
-

INH

Rifampicin

Pirazinamid

Streptomisin

Etambutol

2. Jenis obat tambahan lainnya (lini 2)

-

Kanamisin

Amikasin

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 8

Kuinolon

Obat lain masih dalam penelitian yaitu makrolid dan amoksilin dan asam klavulanat

Beberapa obat berikut ini belum tersedia di Indonesia antara lain: Kapreomisin,
Sikloserin, PAS, Derivat INH dan Rifampisin, Thioamides (ethioamide dan
prothioamide)

Kemasan
-

Obat Tunggal, disajikan secara terpisah, yakni INH, Rifampisin, Pirazinamid dan
Etambutol

Obat Kombinasi dosis tetap (Fixed Dose Combination-FDC). Kombinasi dosis tetap
ini terdiri dari 3 atau 4 obat dalam satu tablet.

Dosis Obat
Obat

Dosis

Dosis yang Dianjurkan

Dosis

(mg/kgBB/hari

(mg/kgBB/hari)

Max

Dosis (mg) / Berat Badan (kg)

)
Harian
Intermitten
R
8-12
10
10
H
4-6
5
10
Z
20-30
25
35
E
15-20
15
30
S
15-18
15
15
Tabel 1. Dosis Obat Tuberkulosis (PPDI, 2006)

600
300
1000

<40
300
150
750
750
Sesuai BB

40-60
450
300
1000
1000
750

>60
600
450
1500
1500
1000

Pengembangan pengobatan TB paru yang efektif merupakan hal yang paling penting
untuk menyembuhkan pasien dan menghindari MDR TB (Multidrug resistance tuberculosis).
Pengembangan strategi DOTS untuk mengontrol epidemic TB merupakan priority utam WHO.
International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUALTD) dan WHO menyarankan
untuk menggantikan paduan obat tunggal dengan kombinasi dosis tetap dalam pengobatan TB
primer pada tahun 1998. Dosis obat tuberculosis kombinasi dosis tetap berdasarkan WHO.
Keuntungan kombinasi dosis tetap antara lain:
1. Penatalaksanaan sederhana dengan kesalahan pembuatan resep minimal
2. Peningkatan kepatuhan dan penerimaan pasien dengan penurunan kesalahan pengobatan
yang tidak disengaja
3. Peningkatan kepatuhan tenaga kesehatan terhadap penatalaksanaan yang benar dan
standar
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis

Page 9

4. Perbaikan manajemen obat karena jenis obat lebih sedikit

5. Menurunkan risiko penyalahgunaan obat tunggal dan MDR akibat penurunan
penggunaan monoterapi
Penetuan dosis terapi kombinasi dosis tetap 4 obat berdasarkan rentang dosis yang telah
ditentukan oleh WHO merupakan dosis yang efektif atau masih termasuk dalam batas dosis
terapi dan non toksik. (PDPI, 2006)
Paduan Obat Anti Tuberkulosis
Pengobatan tuberculosis dibagi menjadi:
1. TB Paru (kasus baru), BTA positif atau pada foto thoraks lesi luas. Paduan obat yang
dianjurkan : 2RHZE/4RH atau 2RHZE/6HE atau 2RHZE/4R3H3
Paduan ini dianjurkan untuk:
a. TB Paru BTA (+), kasus baru
b. TB Paru BTA (-), dengan gambaran radiologi lesi luas
2. TB Paru (kasus baru), BTA negative, pada foto thoraks lesi minimal. Paduan obat yang
dianjurkan: 2RHZE/4RH atau 6RHE atau 2RHZE/4R3H3
3. TB Paru kasus kambuh
Sebelum ada hasil uji resistensi dapat diberikan 2RHZES/1RHZE. Fase lanjutan dengan
hasil uji resistensi. Bila tidak terdapat hasil uji resistensi dapat diberikan obat RHE
selama 5 bulan
4. TB Paru kasus gagal pengobatan
Sebelum ada hasil uji resistensi seharusnya diberikan obat lini 2 (contoh paduan: 3-6
bulan Kanamisin, Ofloksasin, Etionamid, Sikloserin dilanjutkan 15-18 bulan Ofloksasin,
Etionamid, Sikloserin). Dalam keadaan tidak memungkinkan pada fase awal dapat
diberikan 2RHZES/1RHZE. Fase lanjutan sesuai dengan hasil uji resistensi dapat
diberikan obat RHE selama 5 bulan. Dapat pula dipertimbangkan tindakan bedah untuk
mendapatkan hasil yang optimal.
5. TB Paru kasus putus obat
Pasien TB Paru kasus lalai berobat, akan dimulai pengobatan kembali sesuai dengan
criteria sebagai berikut:
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 10

a. Berobat > 4 bulan

-

BTA saat ini negative

Klinis dan radilogi tidak aktif atau ada perbaikan maka pengobatan OAT dihentikan.
Bila gambaran radiologi aktif, lakukan analisis lebih lanjut untuk memastikan
diagnosis TB denganmempertimbangkan juga kemungkinan penyakit paru lain. Bila
terbukti TB maka pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kuat
dan jangka waktu pengobatan yang lebih lama.

BTA saat ini positif

Pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kaut dan jangka waktu
pengobatan yang lama.

b. Berobat < 4 bulan

-

Bila BTA positif, pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kaut
dan jangka waktu pengobatan yang lebih lama.

Bila TB negative, gambaran foto toraks positif TB aktif pengobatan diteruskan.

6. TB Paru kasus kronik

-

Pengobatan TB paru kasus kronik, jika belum ada hasil uji resistensi, berikan
RHZES. Jika telah ada hasil uji resistensi, sesuaikan dengan hasil uji resistensi
(minmal terdapat 4 macam OAT yang massif sensitive) ditambah dengan obat lini 2
seperti kuinolon, betalaktam, makrolid, dll. Pengobatan minimal 18 bulan. Jika tidak
mampu dapat diberikan INH seumur hidup. Pertimbangkan pembedahan untuk
meningkatkan kemungkinan penyembuhan. Kasus TB kronik perlu dirujuk ke dokter
spesialis paru. (PDPI, 2006)

Efek Samping Obat

Sebagian besar pasien TB dapat menyelesaikan pengobatan tanpa efek samping. Namun
sebagian kecil dapat mengalami efek samping. Oleh karena itu pemantauan kemungkinan
terjadinya efek samping sangat penting dilakukan selama pengobatan. Efek samping yang terjadi
dapat ringan atau berat, bila efek samping ringan dan dapat diatasi simptomatis maka pengobatan
OAT dapat dilanjutkan.
1. Isoniazid

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 11

Efek samping ringan dapat berupa tanda-tanda keracunan pada syaraf tepi, kesemutan,
rasa terbakar di kaki dan nyeri otot. Efek ini dapat dikurangi dengan pemberian
piridoksin dengan dosis 100 mg/hari atau dengan vitamin B kompleks. Pada keadaan
tersebut pengobatan dapat diteruskan. Kelainan lain ialah menyerupai defisiensi
piridoksin (syndrome pellagra). Efek samping berat dapat berupa hepatitis imbas obat
yang terjadi pada kurang lebih 0,5% pasien. Bila terjadi hepatitis imbas obat atau ikterik,
hentkan OAT dan pengobatan sesuai dengan pedoman TB pada keadaan khusus.
2. Rifampisin
Efek samping ringan yang dapat terjadi dan hanya memerlukan pengobatan simptomatis
ialah:
-

Sindrom Flu berupa demam, menggigil dan nyeri tulang

Sindrom dispepsi, berupa sakit perut, mual, anorexia, muntah-muntah kadang diare.

Gatal-gatal dan kemerahan

Efek samping yang berat namun jarang terjadi:

-

Hepatitis imbas obat atau ikterik, bila terjadi hal tersebut, OAT harus distop dulu dan
penatalaksanaan sesuai pedoman TB pada keadaan khusus.

Purpura, anemia hemolitik yang akut, syok dan gagal ginjal. Bila salah satu dari
gejala ini terjadi, Rifampisin harus segera dihentikan dan jangan diberikan lagi
walaupun gejalanya telah menghilang.

Sindrom respirasi yang ditandai dengan sesak nafas.

Rifampisin dapat menyebabkan warna merah pada air seni, keringat, air mata dan air liur.
Warna merah tersebut terjadi karena proses metabolism obat dan tidak berbahaya. Hal ini
harus diberitahukan kepada pasien agar mereka mengerti dan tidak perlu khawatir.
3. Pirazinamid
Efek samping utama adalah hepatitis imbas obat (penatalaksanaan sesuai pedoman TB
pada keadaan khusus). Nyeri sendi juga dapat terjadi (beri aspirin) dan kadang-kadang
dapat menyebabkan arthritis gout. Hal ini kemingkinan disebabkan berkurangnya
ekskresi dan penimbunan asam urat. Kadang-kadang terjadi reaksi demam, mual,
kemerahan dan reaksi kulit yang lain.
4. Etambutol

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 12

Etambutol dapat menyebabkan gangguan penglihatan berupa berkurangnya ketajaman,

buta warna untuk warna merah dan hijau. Meskipun demikian keracunan okuler tersebut
tergantung dengan dosis yang diapakai, jarang sekali terjadi pada dosis 15-25
mg/kgBB/hari atau 30 mg/kgBB yang diberikan 3 kali seminggu. Gangguan penglihatan
akan kembali normal dalam beberapa minggu setelah obat dihentikan. Sebaiknya
etambutol tidak diberikan pada anak karena risiko kerusakan okuler untuk dideteksi.
5. Streptomisin.
Efek samping utama adalah kelainan syaraf VIII (Nervus Vestibulocochlearis) yang
berkaitan dengan keseimbangan dan pendengaran. Risiko efek samping tersebut akan
meningkat seiring dengan peningkatan dosis yang digunakan dan umur pasien. Risiko
tersebut akan meningkat pada pasien dengan gangguan fungsi ekskresi ginjal. Gejala efek
samping yang terlihat adalah telinga berdenging (tinnitus), pusing dan kehilangan
keseimbangan. Keadaan ini dapat dipulihkan bila obat segera dihentikan atau dosisnya
dikurangi 0,25 gram. Jika pengobatan diteruskan makan kerusakan alat keseimbangan
makin parah dan menetap.
Reaksi hipersensitivitas kadang terjadi berupa demam yang timbul tiba-tiba disertai sakit
kepala, muntah dan eritema pada kulit. Efek samping sementara dan ringan (jarang
terjadi) seperti kesemutan sekitar mulut dan telinga yang mendenging dapat terjadi segera
setalah suntikan. Bila reaksi ini mengganggu maka dosis dapat dikurangi 0,25 gram.
Streptomisisn dapat menembus sawar plasenta sehingga tidak boleh diberikan pada
perempuan hamil sebab dapat merusak saraf pendengaran janin. (PDPI, 2006)
Pengobatan Tuberkulosis pada Keadaan Khusus
Gejala TBC adalah dimulai dengan batuk-batuk ringan, tetapi lama-lama tambah hebat
hingga keluar darah sedikit-sedikit. Gejala-gejala lainnya adalah: penderita tampak pucat, badan
lemah semakin kurus, suhu badan naik dan kalau malam hari mengeluarkan keringat. Kadangkadang ada juga yang suaranya sampai habis.

Menjaga kesehatan dengan sebaik-baiknya sebagai daya pertahanan alam. Menjuhi

sumber penularan. Selain itu bagi yang biasa ke dokter, dapat juga minta penyuntikan vaksin
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 13

BCG. Seorang ibu yang menderita TBC paru-paru, sebaiknya tidak menyusui anaknya selama
belum sembuh. Seseorang yang menderita penyakit tertentu, di samping TB, memerlukan
pengobatan yang berhati-hati sehingga tidak terjadi kesalahan pemberian obat.

a. Kehamilan
Pada prinsipnya pengobatan Tuberkolosis (TB) pada kehamilan tidak berbeda dengan
pengobatan TB pada umumnya. Menurut WHO, hampir semua Obat Anti Tuberkolosis (OAT)
aman untuk kehamilan, kecuali streptomisin. Streptomisin tidak dapat dipakai pada kehamilan
karena bersifat permanent ototoxic dan dapat menembus barier placenta. Keadaan ini dapat
mengakibatkan terjadinya gangguan pendengaran dan keseimbangan yang menetap pada bayi
yang akan dilahirkan. Perlu dijelaskan kepada ibu hamil bahwa keberhasilan pengobatannya
sangat penting artinya supaya proses kelahiran dapat berjalan lancar dan bayi yang akan
dilahirkan terhindar dari kemungkinan tertular TB.

b. Ibu menyusui dan bayinya

Pada prinsipnya pengobatan TB pada ibu menyusui tidak berbeda dengan pengobatan
pada umumnya. Semua jenis OAT aman untuk ibu menyusui. Seorang ibu menyusui yang
menderita TB harus mendapat paduan OAT secara adekuat. Pemberian OAT yang tepat
merupakan cara terbaik untuk mencegah penularan kuman TB kepada bayinya. Ibu dan bayi
tidak perlu dipisahkan dan bayi tersebut dapat terus disusui. Pengobatan pencegahan dengan INH
diberikan kepada bayi tersebut sesuai dengan berat badannya.

c. Penderita TB pengguna kontrasepsi

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 14

Rifampisin berinteraksi dengan kontrasepsi hormonal (pil KB, suntikan KB, susuk KB),
sehingga dapat menurunkan efektifitas kontrasepsi tersebut. Seorang penderita TB sebaiknya
mengggunakan kontrasepsi non-hormonal, atau kontrasepsi yang mengandung estrogen dosis
tinggi (50 mcg).

d. Penderita TB dengan infeksi HIV/AIDS

Tatalaksana pengobatan TB pada penderita dengan infeksi HIV/AIDS adalah sama
seperti penderita TB lainnya. Obat TB pada penderita HIV/AIDS sama efektifnya dengan
penderita TB yang tidak disertai HIV/AIDS. Prinsip pengobatan penderita TB-HIV adalah
dengan mendahulukan pengobatan TB. Pengobatan ARV(antiretroviral) dimulai berdasarkan
stadium klinis HIV sesuai dengan standar WHO. Penggunaan suntikan Streptomisin harus
memperhatikan Prinsip-prinsip Universal Precaution (Kewaspadaan Keamanan Universal)
Pengobatan penderita TB-HIV sebaiknya diberikan secara terintegrasi dalam satu UPK untuk
menjaga kepatuhan pengobatan secara teratur.

e. Penderita TB dengan hepatitis akut

Pemberian OAT pada penderita TB dengan hepatitis akut dan atau klinis ikterik, ditunda
sampai hepatitis akutnya mengalami penyembuhan. Pada keadaan dimana pengobatan Tb sangat
diperlukan dapat diberikan streptomisin (S) dan Etambutol (E) maksimal 3 bulan sampai
hepatitisnya menyembuh dan dilanjutkan dengan Rifampisin (R) dan Isoniasid (H) selama 6
bulan.
f. Penderita TB dengan kelainan hati kronik
Bila ada kecurigaan gangguan faal hati, dianjurkan pemeriksaan faal hati sebelum
pengobatan Tb. Kalau SGOT dan SGPT meningkat lebih dari 3 kali OAT tidak diberikan dan bila
telah dalam pengobatan, harus dihentikan. Kalau peningkatannya kurang dari 3 kali, pengobatan
dapat dilaksanakan atau diteruskan dengan pengawasan ketat. Penderita dengan kelainan hati,

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 15

Pirasinamid (Z) tidak boleh digunakan. Paduan OAT yang dapat dianjurkan adalah 2RHES/6RH
atau 2HES/10HE.

g. Penderita TB dengan gagal ginjal

Isoniasid (H), Rifampisin (R) dan Pirasinamid (Z) dapat di ekskresi melalui empedu dan
dapat dicerna menjadi senyawa-senyawa yang tidak toksik. OAT jenis ini dapat diberikan dengan
dosis

standar

pada

penderita-penderita

dengan

gangguan

ginjal.

Streptomisin dan Etambutol diekskresi melalui ginjal, oleh karena itu hindari
penggunaannya pada penderita dengan gangguan ginjal. Apabila fasilitas pemantauan faal ginjal
tersedia, Etambutol dan Streptomisin tetap dapat diberikan dengan dosis yang sesuai faal ginjal.
Paduan OAT yang paling aman untuk penderita dengan gagal ginjal adalah 2HRZ/4HR.
h. Penderita TB dengan Diabetes Melitus
Diabetes harus dikontrol. Penggunaan Rifampisin dapat mengurangi efektifitas obat oral
anti diabetes (sulfonil urea) sehingga dosis obat anti diabetes perlu ditingkatkan. Insulin dapat
digunakan untuk mengontrol gula darah, setelah selesai pengobatan TB, dilanjutkan dengan anti
diabetes oral. Pada penderita Diabetes Mellitus sering terjadi komplikasi retinopathy diabetika,
oleh karena itu hati-hati dengan pemberian etambutol, karena dapat memperberat kelainan
tersebut.
i. Penderita TB yang perlu mendapat tambahan kortikosteroid
Kortikosteroid hanya digunakan pada keadaan khusus yang membahayakan jiwa
penderita seperti:

Meningitis TB

TB milier dengan atau tanpa meningitis

TB dengan Pleuritis eksudativa

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 16

TB dengan Perikarditis konstriktiva.

Selama fase akut prednison diberikan dengan dosis 30-40 mg per hari, kemudian
diturunkan secara bertahap. Lama pemberian disesuaikan dengan jenis penyakit dan kemajuan
pengobatan. (WHO, 2003)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 17

Hepatotoksisitas Imbas Obat

Metabolisme Obat
Hati memetabolisme hampir setiap obat atau racun yang masuk ke dalam tubuh. Sebagian
besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. Kemudian obat
di ubah menjadi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air
dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatic ini melibatkan jalur oksidatif
terutama melalui system enzim sitokrom P-450. Metabolisme obat terjadi dalam 2 fase. Pada
fase pertama, terjadi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. Semua obat tidak mungkin menjalani
langkah ini, dan beberapa dapat langsung menjalani fase kedua. (Mehta, Nilesh, 2010)
Sitokrom P-450 mengkatalisis reaksi pada fase pertama (terletak dalam retikulum
endoplasma halus hati). Sebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Reaksi ini
dapat mengakibatkan pembentukan metabolit yang jauh lebih beracun daripada substrat induk
dan dapat mengakibatkan luka pada hati. Sebagai contoh, metabolit acetaminophen, N-asetil-pbenzoquinon-imina (NAPQI), bersifat toksik apalagi jika dikonsumsi dengan dosis tinggi.
NAPQI bertanggung jawab atas luka pada hati dalam kasus keracunan. (Mehta, Nilesh, 2010)
Setidaknya 50 enzim telah diidentifikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan
ke dalam 10 kelompok, dengan kelompok 1, 2, dan 3 menjadi yang paling penting dalam
metabolisme obat. Sitokrom P-450 dapat memetabolisme banyak obat. Obat dapat mengalami
biotransformasi kompetitif dan menghambat satu sama lain, sehingga terjadi interaksi obat.
Beberapa obat dapat menginduksi dan menghambat Sitokrom P-450 enzim. Fase kedua dapat
terjadi baik di dalam ataupun di luar hati. Terjadi reaksi konjugasi dengan bagian (yaitu, asetat,
asam amino, sulfat, glutathione, asam glukuronat) sehingga akan meningkatkan kelarutan obat.
Selanjutnya, obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu, sementara ginjal
mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih kecil. Obat yang menginduksi dan menghambat
sitokrom P-450 enzim adalah sebagai berikut:

Inducers
o Phenobarbital

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 18

o Phenytoin
o Carbamazepine
o Primidone
o Ethanol
o Glucocorticoids
o Rifampin
o Griseofulvin
o Quinine
o Omeprazole - Induces P-450 1A2

Inhibitors
o Amiodarone
o Cimetidine
o Erythromycin
o Grape fruit
o Isoniazid
o Ketoconazole (Mehta, Nilesh, 2010)
Sebagian besar obat memasuki saluran cerna, dan hati sebagai organ diantara permukaan

absorptif dari saluran cerna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam
metabolisme obat. Sehingga hati rawan mengalami cedera akibat bahan kimia terapeutik.
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 19

Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap
obat. Walaupun kejadian jejas hati jarang terjadi, tapi efek yang ditimbulkan bisa fatal. Reaksi
tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dianjurkan, dari 1 tiap 1000
pasien sampai 1 tiap 100.000 pasien dengan pola yang konsisten untuk setiap obat dan untuk
setiap golongan obat. Sebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatoksisitas imbas obat merupakan
alasan paling sering penarikan obat dari pasaran di Amerika Serikat dan di dalamnya termasuk
lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut. (Bayupurnama, Putut, 2006)
Mekanisme Hepatotoksisitas
Mekanisme jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transport pada
membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Terjadi
penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang
meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami
pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu banyak
reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan
menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan
enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. Kompleks obat-enzim ini
bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogenimunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang
melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi
mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolitmetabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera
pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik
menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat
atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen).
(Bayupurnama, Putut, 2006)
Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak
dapat diduga (idiosinkratik). Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami
akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 20

(terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu
memetabolisme penyebab). (Bayupurnama, Putut, 2006)
Implikasi Klinis
Gambaran klinis hepatoksisitas imbas obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit
hepatitis atau kolesatsis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian obat-obat atau substansisubstansi hepatotoksiklain harus dapat diungkap. (Bayupurnama, Putut, 2006)
Cedera hati mungkin timbul atau memerlukan waktu beberapa minggu dan bulan, dan
dapat berupa nekrosis hepatosit, kolestasis, disfungsi hati. Gambaran klinis pada hepatitis kronis
akibat virus atau autoimun, tidak dapat dibedakan dengan hepatitis kronis akibat obat, baik
secara klinis maupun histologist, sehingga pemeriksaan serologis virus sering dipakai untuk
mengetahui perbedaannya. (Bayupurnama, Putut, 2006)
Beberapa International Consensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat
berdasarkan :\
1. Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah
sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari 5 hari atau lebih
dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat
untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat dan tidak
lebih dari 15 hari dari penghentian obat.
2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati
paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif
(pemurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi
hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.
3. Alternatif sebab lain dari reaksi telah diekslusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk
biopsy hati pada tiap kasus
4. Dijumpai respon positif pada pemeriksaan ulang dengan obat yang sama paling tidak
kenaikan dua kali lipat enzim hati
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 21

Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua
dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positif pada pemaparan ulang obat. (Mehta,
Nilesh, 2010)
Mengidentifikasikan reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tetapi kemungkinan
sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan
disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya
obat herbal atau obat alternative lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada
setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yang
menjadi penyebab berhubungan dengan risiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa
pasien tidak sakit sebelum minum obat, menjadi sakit selama minum obat tersebut dan membaik
secara nyata setelah penghentian obat merupakan hal essensial dalam diagnosis hepatotoksisitas
imbas obat. (Mehta, Nilesh, 2010)
Awitan umumnya cepat, gejalanya dapat berupa malaise, ikterus, gagal hati akut terutama
jika masih meminum obat setelah awitan hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosist lebih dominan
maka konsentrasi aminotransferas dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas
normal, sedangkan kenaikan alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasi. Mayoritas
reaksi obat idiosinkratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatic dengan derajat
nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam
beberapa hari atau minggu sejak minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah
obat penyebab dihentikan pemakaiannya. (Mehta, Nilesh, 2010)
Beberapa obat menunjukkan reaksi alergi yang menonjol, seperti fenitoin yang
berhubungan dengan demam, limfadenopati, rash, dan jejas hepatosit yang berat. Pemenuhan
reaksi imunoalergik umumnya lambat sehingga diduga allergen tetap bertahan di hepatosit
selama berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan. Overdosis asetaminofen (lebih dari 4 gram
per 24 jam) merupakan contoh hepatoksisitas obat yang tergantung dosis (dose dependent) yang
dengan cepat menyebabkan jejas hepatosit terutama area sentrilobular. Konsentrasi
aminotransferase biaanya sangat tinggi, melebihi 3500 IU/L. (Mehta, Nilesh, 2010)
Faktor Risiko Kelainan Hapatoseluler Imbas Obat
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 22

1. Ras: Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras/suku bangsa.
Misalnya, orang kulit hitam dan Hispanik mungkin lebih rentan terhadap isoniazid (INH).
Tingkat metabolisme berada di bawah kendali sitokrom P-450 dan dapat bervariasi antar
individu.
2. Umur: Terlepas dari paparan disengaja, reaksi obat pada hati jarang terjadi pada anak-anak.
Orang tua mempunyai risiko lebih tinggi cedera hati karena clearance menurun, adanya interaksi
antar obat, berkurangnya aliran darah ke hati, dan menurunnya volume hati. Selain itu, pola
makan yang buruk, infeksi, dan rawat inap yang sering menjadi salah satu alasan penting
terjadinya hepatotoksisitas imbas obat.
3. Seks : Meskipun alasan tidak diketahui, reaksi obat hati lebih sering terjadi pada wanita.
4. Konsumsi alkohol: orang yang sering mengkonsumsi alkohol rentan terhadap keracunan obat
karena alkohol menyebabkan cedera pada hati yang mengubah metabolisme obat. Alkohol
menyebabkan deplesi penyimpanan glutation (hepatoprotektif) yang membuat orang lebih rentan
terhadap toksisitas obat.
5. Penyakit hati: Secara umum, pasien dengan penyakit hati kronis mengalami peningkatan
risiko cedera hati. Meskipun total sitokrom P-450 berkurang, beberapa orang mungkin akan
terpengaruh lebih dari yang lain. Modifikasi dosis pada orang dengan penyakit hati harus
didasarkan pada pengetahuan enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan
infeksi HIV yang koinfeksi dengan virus hepatitis B atau C akan meningkatkan risiko untuk efek
hepatotoksik apabila diobati dengan terapi antiretroviral. Demikian pula, pasien dengan sirosis
beresiko mengalami peningkatan dekompensasi dengan obat beracun.
6. Faktor genetik: Sebuah gen yang unik pada pengkodean P-450 protein. Perbedaan genetik di
P-450 enzim dapat menyebabkan reaksi yang abnormal terhadap obat. Debrisoquine adalah obat
antiaritmiayang mengalami metabolisme yang tidak baik karena ekspresi abnormal P-450-II-D6.
Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi polymerase chain reaction gen mutan. Hal ini

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 23

mengakibatkan kemungkinan deteksi masa depan orang-orang yang dapat memiliki reaksi
abnormal terhadap suatu obat.
7. Komorbiditas lain: penderita AIDS, orang-orang yang kekurangan gizi, dan orang-orang
yang berpuasa mungkin rentan terhadap reaksi obat karena penyimpanan glutation rendah.
8. Formulasi obat: obat long-acting dapat menyebabkan cedera lebih pendek dibandingkan obat
short-acting
9. Faktor Host dapat meningkatkan kerentanan terhadap obat dan kemungkinan mendorong
terjadinya penyakit hati, yakni:
o Wanita - Halotan, nitrofurantoin, sulindac
o Pria - Asam Amoksisilin-klavulanat (Augmentin)
o Usia Dewasa- Asetaminofen, halotan, INH, asam amoksisilin-klavulanat
o Usia Muda - Salisilat, asam valproik
o Puasa atau malnutrisi - Asetaminofen
o Indeks massa tubuh Besar / obesitas - Halotan
o Diabetes mellitus - Methotrexate, niacin
o Gagal ginjal - Tetracycline, allopurinol
o AIDS - Dapson, trimetoprim-sulfametoksazol
o Hepatitis C - Ibuprofen, ritonavir, flutamide
o Penyakit Hati sebelumnya - Niasin, tetrasiklin, methotrexate (Mehta, Nilesh, 2010)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 24

Hepatotoksisitas Imbas Obat Anti Tuberkulosis (OAT)

Penyebab Tuberkulosis (TB) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 50 tahun
sudah ditemukan berbagai macam obat yang efektif untuk mengatasinya. Namun, masalah TB
dunia sekarang lebih besar dari sebelumnya. Penyebab pasti ini tidak diketahui. Hal ini
diperkirakan karena hubungan antara TB dengan infeksi HIV serta terjadinya Multiple Drug
Resistant

Tuberkulosis

(TB-MDR).

Setiap

tahun

diperkirakan

ada

satu

juta

kasus baru dan dua juta kematian terjadi akibat TB di dunia. (Amin dan Asril, 2006)
Selain itu, efek samping dan toksisitas obat juga memiliki sebuah ancaman baik untuk
dokter dan pasien dalam melanjutkan terapi. Di antara berbagai efek yang disebabkan oleh obat
TB, kerusakan hati yang paling banyak. Kerusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini
pertama dan hal ini tidak hanya menjadi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan
dan perawatan TB tetapi juga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. Regimen
pengobatan untuk TB Nasional yang direkomendasikan yakni Isoniazid (INH), Rifampisin (R),
Etambutol (E), pirazinamid (P) dan Streptomisin (S). (Kishore, dkk, 2010)
Rifampisin (R), Isoniazid (H), Pirazinamid (Z) dan etambutol (E)/ streptomisin (S) (3
obat pertama bersifat hepatotoksik). Factor risiko hepatotoksisitas: Faktor Klinis (usia lanjut,
pasien wanita, status nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 25

tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan
status asetilatornya) dan Faktor Genetik. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau
HIV yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya
keterkaitan antara HLA-DR2 dengan tuberculosis pada berbagai populasi dan keterkaitan variasi
gen NRAMPI dengan kerentanan terhadap tuberculosis. (Kishore, dkk, 2010)
Manifestasi Klinis Hepatotoksisitas Imbas OAT
Presentasi klinis hepatitis akibat Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terkait mirip dengan
hepatitis virus akut. OAT bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat gejala yang
bervariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, jaundice, dll.
Enzim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. (Kishore, dkk,
2010).
Jika dalam pasien tuberculosis yang sedang dalam pengobatan OAT dan memberikan
gejala hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat dijadikan acuan diagnose
hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. Individu yang dijangkiti akan mengalami sakit seperti
kuning, keletihan, demam, hilang selera makan, muntah-muntah, sclera ikterik, jaundice, pusing
dan kencing yang berwarna hitam pekat
Efek Hepatotoksik OAT
Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan enzim hati alanine transaminase
(ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali
dalam empat minggu pengobatan tuberculosis. Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh
lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika
tingkat ALT meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain
merekomendasikan lima kali. Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi
masing-masing OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas. (Kishore, dkk, 2010)
Isoniazid (INH)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 26

Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati
ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum AST, ALT dan
konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang terjadi dapat menjadi progresif dan
menyebabkan hepatitis fatal. Asetil hidrazin, suatu metabolit dari INH bertanggung jawab atas
kerusakan hati. INH harus dihentikan apabila AST meningkat menjadi lebih dari 5 kali
nilai normal. Sebuah penelitian prospektif kohort, sebanyak 11.141 pasien yang menerima terapi
pencegahan INH dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah. Sebanyak 11 dari
mereka (0,10% dari mereka yang memulai, dan 0,15% dari mereka yang menyelesaikan terapi)
terjangkit hepatitis. Dilaporkan juga dari bulan Januari 1991 sampai Mei 1993, oleh Pusat
Transplantasi Hati di New York dan Pennsylvania bahwa terkait hubungan antara pasien hepatitis
dengan terapi INH. Terdapat 8 pasien yang sedang menjalankan monoterapi INH dg dosis biasa
300 mg per hari (untuk mencegah TB) terjangkit hepatitis. Hepatotoksisitas jarang terjadi pada
anak-anak yang menerima INH. Dalam 10 tahun analisis retrospektif, kejadian hepatotoksisitas
pada 564 anak yang menerima INH (10 miligram per kilogram per hari (mg / kg / hari) dan dosis
maksimum 300 mg / hari) untuk profilaksis pada pengobatan TB adalah 0,18% . Namun
demikian, kejadian hepatotoksisitas pada anak-anak yang menerima INH dan rifampisin untuk
TB adalah 3,3% di lain Studi retrospektif (14 dari 430 anak-anak). (Kishore, dkk, 2010)
Rifampisin
Rifampicin dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap awal terapi.
Bhakan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat, lebih lagi pada mereka
dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, sehingga memaksa dokter untuk mengubah
pengobatan dan memilih obat yang aman untuk hati. Rifampicin menyebabkan peningkatan
transient dalam enzim hati biasanya dalam 8 minggu pertama terapi pada 10- 15% pasien,
dengan kurang dari 1% dari pasien menunjukkan rifampisin terbuka-induced hepatotoksisitas.
Sebanyak 16 pada 500.000 pasien yang menerima rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan
dengan hepatotoksisitas Rifampicin. Insiden hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan terjadi
pada pasien yang menerima rifampisin dengan anti TB lain terutama Pirazinamid, dan
diperkirakan sebanyak kurang dari 4%. Data ini telah merekomendasikan bahwa rejimen ini
tidak dianjurkan untuk pengobatan laten tuberculosis. (Kishore, dkk, 2010)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 27

Pirazinamid
Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas. Hepatotoksisitas dapat
terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama terapi. Di Centre Disease Control
(CDC) Update, 48 kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan pada pengobatan TB dengan rejimen
2 bulan Pirazinamid dan Rifampisin antara Oktober 2000 dan Juni 2003. 37 pasien pulih dan 11
meninggal karena gagal hati. Dari 48 kasus yang dilaporkan, 33 (69%) terjadi pada kedua bulan
terapi. (Kishore, dkk, 2010)
Etambutol
Ada sedikit laporan hepatotoksisitas dengan Etambutol dalam pengobatan TB. Tes fungsi hati
yang abnormal telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan etambutol yang
dikombinasi dengan OAT lainnya yang menyebabkan hepatotoksisitas. (Kishore, dkk, 2010)
Streptomisin
Tidak ada kejadian hepatotoksisitas yangdilaporkan. (Kishore, dkk, 2010)
Penatalaksanaan Tuberkulosis pada Hepatotoksisitas Imbas Obat
Hepatitis imbas obat adalah kelainan fungsi hati akibat penggunaan obat-obat hepatotoksik (drug
induced hepatitis).
Penatalaksanaan:
-

Bila Klinis (+) (Ikterik, gejala mual, muntah), maka OAT distop

Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT > 3 kali, maka OAT distop

Bila gejala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (Bilirubin>2), maka OAT distop

SGOT dan SGPT >5 kali nilai normal, maka OAT distop

SGOT dan SGPT> 3 kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan

Paduan obat yang dianjurkan

-

Stop OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ)

Setelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali
normal (bilirubin, SGOT dan SGPT), maka tambahkkan Isoniazid (H) desensitisasi
sampai dengan dosis penuh 300 mg. selama itu perhatikan klinis dan periksa

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 28

laboratorium saat Isoniazid dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium kembali normal,
tambahkan Rifampicin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh (sesuai berat badan).
Sehingga paduan obat menjadi RHES.
-

Pirazinamid tidak boleh diberikan lagi (PDPI, 2006)

Pada pasien tuberculosis dengan hepatitis C atau HIV mempunyai risiko hepatotksisitas
terhadap obat aniti tuberculosis lima kali lipat. Sementara pasien dengan karier HBsAg positif
dan HBeAg negative yang inaktif dapat diberikan obat standard jangka pendek, yakni Isoniazid,
Rifampisin, Etambutol, dan/atau Pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling
tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberculosis yang mendapatkan Isoniazid
mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi
yang nampaknya menunjukkan respon adaptif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid
dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas
normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis
viral, 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan
kemudian. (Xial, Yin Yin, dkk, 2010).
Rekomendasi Mengelola OAT
Pengelolaan OAT perlu diperhatikan agar kejadian hepatitis imbas obat dapat
diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat berjalan efektif. Rekomendasi Nasional untuk
mengelola hepatotoksisitas imbas OAT antara lain:
Jika pasien tediagnosis hepatitis imbas obat OAT, maka pemberian OAT tersebut harus
dihentikan
Tunggu sampai jaundice hilang atau sembuh terlebih dahulu
Jika jaundice muncul lagi, dan pasien belum menyelesaikan tahap intensif, berikan dua bulan
Streptomisin, INH dan Etambutol diikuti oleh 10 bulan INH dan Etambutol.
Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan INH dan Etambutol sampai 8
bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12 bulan untuk rejimen standar.
(Kishore, dkk, 2010)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 29

Rekomendasi British Thoracic Society (BTS) untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas
INH harus diberikan dengan dosis awal 50 mg / hari, dinakikkan perlahan sampai 300 mg / hari
setelah 2-3 hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan.
Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap INH, tambahkan Rifampisin dengan dosis 75 mg / hari
lalu naikkan menjadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan kemudian 450 mg (<50 kg) atau 600 mg (> 50
kg) yang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang terjadi, lanjutkan.
Akhirnya, pirazinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg / hari, meningkat menjadi 1,0 g
setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g (<50 kg) atau 2 g (> 50 kg). (Kishore, dkk, 2010)
Strategi Untuk Meminimalisir Terjadinya Hepatotoksisitas OAT
Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai

pengobatan TB dan sebaiknya

dipantau setiap 2 minggu selama awal dua bulan pada kelompok berisiko seperti pasien dengan
gangguan hati yang sudah ada, alkoholik, yang lansia dan kurang gizi. Hal ini tidak hanya
menjadi tanggung jawab para profesional kesehatan akan tetapi pendidikan kesehatan ini harus
dibebankan kepada semua pasien yang menjalani pengobatan TB secara rinci tidak hanya
mengenai kepatuhan dan manfaat dari OAT tetapi juga efek samping. Para pasien harus waspada
dan melaporkan segera jika terjadi gejala yang mengarah pada hepatitis seperti hilangnya nafsu
makan, mual, muntah, jaundice, yang terjadi selama pengobatan. Selanjutmya, kondisi klinis
pasien harus dinilai tidak hanya dalam hal pengendalian penyakit tetapi juga dalam gejala dan
tanda-tanda hepatitis pada mereka ikuti. OAT harus dihentikan segera jika ada kecurigaan klinis
reaksi hepatitis. Lalu tes fungsi hati harus diperiksa seperti ALT, AST dan kadar bilirubin.
(Kishore, dkk, 2010)
Kriteria yang Dapat Digunakan Untuk Menentukan Perkembangan Hepatotoksisitas
Imbas OAT
1.Periksa

kimia

normal

hati

sebelum

memulai

rejimen

obat

OAT

2. Tidak ada penggunaan alkohol atau penyalahgunaan obat sebelum memulai pemberian OAT
3. Pasien harus menerima INH, Rifampicin atau Pirazinamid dengan dosis standar, sendiri atau
dalam kombinasi untuk minimal sebelum pengembangan kimia hati yang abnormal.
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 30

4. Saat menerima pengobatan OAT, harus ada peningkatan ALT dan / atau untuk AST> 120 IU /
L (normal <40 IU / L) dan kadar bilirubin total. 1,5 mg / dl (normal, 1,5 mg / dl).
5.

Tidak

ada

penyebab

jelas

lainnya

untuk

peningkatan

chemistries

hati.

6. Penghapusan obat mengakibatkan normalisasi atau setidaknya peningkatan 50% dari kimia
hati yang abnormal. (Jaime, Ungo, dkk, 2010)
Uji Test OAT Penyebab Hepatotoksisitas
Masalah terbesar dengan pengobatan TB adalah drug-induced hepatitis, yang memiliki
tingkat kematian sekitar 5%. Tiga obat-obatan dapat menyebabkan hepatitis: Pirazinamid, INH
dan Rifampicin (dalam urutan penurunan frekuensi). Hal ini tidak mungkin untuk membedakan
antara tiga penyebab murni berdasarkan yanda-tanda dan gejala. Tes fungsi hati harus diperiksa
pada awal pengobatan, tetapi, jika normal, tidak perlu diperiksa lagi, pasien hanya perlu
memperingatkan gejala hepatitis. Dalam hal ini, tes hanya perlu dilakukan dua minggu setelah
memulai pengobatan dan kemudian setiap dua bulan selanjutnya, kecuali ada masalah yang
terdeteksi. Peningkatan kadar bilirubin dapat terjadi akibat pemakaian Rifampicin (blok ekskresi
bilirubin) dan namun biasanya kembali normal setalah 10 hari (peningkatan enzim hati untuk
mengimbangi produksi). Peningkatan pada transaminase hati (ALT dan AST) yang utama di tiga
minggu pertama pengobatan. Jika pasien asimtomatik dan elevasi tidak berlebihan maka tidak
ada tindakan yang perlu diambil. Beberapa ahli menganggap pengobatan harus dihentikan jika
penyakit kuning menjadi bukti klinis.

Jika hepatitis klinis signifikan terjadi saat pengobatan TB, maka semua obat harus
dihentikan sampai kadar transaminase kembali normal. Jika pengobatan TB tidak dapat
dihentikan, maka dapat diberikan Streptomycin dan Etambuto sampai kadar transaminase
kembali normal (kedua obat tidak berhubungan dengan hepatitis).

Obat harus kembali diperkenalkan secara individual. Ini tidak dapat dilakukan dalam
suasana rawat jalan, dan harus dilakukan di bawah pengawasan ketat. Seorang perawat harus
hadir untuk mengambil nadi pasien dan tekanan darah pada 15 interval menit selama minimal
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 31

empat jam setelah tiap dosis uji diberikan (masalah yang paling akan terjadi dalam waktu enam
jam pemberian dosis uji, (jika mereka akan terjadi). Pasien dapat menjadi sangat tiba-tiba sakit
dan akses ke fasilitas perawatan intensif harus tersedia Obat-obatan yang harus diberikan dalam
urutan ini.:

* Hari 1: INH pada 1 / 3 atau 1 / 4 dosis

* Hari 2: INH pada 1 / 2 dosis
* Hari 3: INH dengan dosis penuh
* Hari 4: RMP pada 1 / 3 atau 1 / 4 dosis
* Hari 5: RMP jam 1 / 2 dosis
* Hari 6: RMP pada dosis penuh
* Hari 7: EMB pada 1 / 3 atau 1 / 4 dosis
* Hari 8: EMB pada 1 / 2 dosis
* Hari 9: EMB pada dosis penuh

Tidak lebih dari satu tes dosis per hari harus diberikan, dan semua obat lain harus dihentikan
sementara dosis uji yang sedang dilakukan. Maka pada hari 4, misalnya, pasien hanya menerima
RMP dan tidak ada obat lain yang diberikan. Jika pasien melengkapi sembilan hari dosis tes,
maka wajar untuk menganggap bahwa PZA telah menyebabkan hepatitis dan tidak ada dosis uji
PZA perlu dilakukan.
Alasan untuk menggunakan perintah untuk pengujian obat-obatan adalah karena kedua
obat yang paling penting untuk mengobati TB INH dan RMP, jadi ini adalah diuji pertama: PZA
adalah obat yang paling mungkin menyebabkan hepatitis dan juga merupakan obat yang bisa
paling mudah dihilangkan . EMB berguna ketika pola kepekaan organisme TB tidak diketahui
dan dapat dihilangkan jika organisme diketahui sensitif terhadap INH. Rejimen masing-masing
menghilangkan obat standar tercantum di bawah ini.
Urutan di mana obat yang diuji dapat bervariasi menurut pertimbangan sebagai berikut:
1. Obat yang paling bermanfaat (INH dan RMP) harus diuji dahulu, karena tidak adanya obatobatan dari rejimen pengobatan sangat merusak kemanjurannya

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 32

2. Obat yang paling mungkin menyebabkan reaksi harus diuji sebagai paling akhir (dan
mungkin tidak perlu diuji sama sekali). (Wikipedia, 2008)

Daftar Pustaka
1) Amin, Zulkifli dan Asril Bahar. Pengobatan Tuberkulosis Mutakhir. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid II. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.
2) Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam
Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.
3) Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia.
Indah Offset Citra Grafika. Jakarta. 2006
4) Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis Edisi 9. Jakarta. Departemen Kesehatan
Republik Indonesia. 2005
5) Silbernagl, Stefan dan Florian Lang. Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta.
EGC. 2007
6) Mansjoer, Arief dkk. Kapita Selekta Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia. Jakarta. Media Aesculapius FKUI. 2001
7) Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced
Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in Treatment.
Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, 256-260

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 33

8) Xial, Yin Yin dkk. Adverse Reactions in China National Tuberculosis Prevention and
Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health 2010, 10:267
9) Jaime, Ungo dkk. Antituberculosis Druginduced Hepatotoxicity The Role of Hepatitis C
Virus and the Human Immunodeficiency Virus. The University of Miami School of
Medicine, Division of Pulmonary Diseases and Critical Care Medicine
10) Mehta, Nilesh MD dkk. Drug-Induced Hepatotoxicity. Department of Gastroenterology
and Hepatology. 2010
11) World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Program.
2003
12) www.wikipedia.org

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis Page 34