ANTIPSIKOTIK

Antipsikotik merupakan kelompok obat terbesar yang dipakai untuk mengobati

gangguan mental. Secara khusus, obat-obat ini memperbaiki proses pikir dan perilaku klien
dengan gejala-gejala psikotik, khususnya bagi penderita skizofrenia (obat ini tidak dipakai
untuk mengobati ansietas atau depresi). Antipsikotik dibagi dalam empat kelas: fenotiazin
(kelas yang terbesar), tiosantin, butirofenon, dan dibenzodiazepin. Fenotiazin dan tiosantin
menghambat norepinefrin, menimbulkan efek sedatif dan hipotensi pada awal pengobatan.
Butirofenon hanya menghambat neurotransmiter, dopamin. Tetapi karena fenotiazin mewakili
kelas yang begitu besar, maka antipsikotik dapat diklasifikasikan kedalam dua kelompok
yaitu fenotiazin dan non-fenotiazin. (Joyce L. Kee & Evelyn R. Hayes, 1996)
1.1
1)

MACAM MACAM ANTIPSIKOTIK

FENOTIAZIN
Pada tahun 1952, klorpromazin hidroklorida (Thorazine) merupakan fenotiazin
pertama yang diperkenalkan untuk mengobati perilaku psikotik pada klien rumah
sakit jiwa. Fenotiazin dibagi menjadi 3 kelompok :
a) Alifatik
Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan
darah, dan mungkin menimbulkan gejala gejala ekstra-piramida (EPS =
Ekstrapyramida Symptoms)(pseudoparkinsonisme). Klorpromazin berada
dalam kelompok alifatik.
b) Piperazin
Fenotiazin piperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik
yang kuat dan bebrapi menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga
menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ektrapiramida daripada
fenotiazin yang lain.
c) Piperadin
Fenotiazin peperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan
sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menurunkan tekanan darah, dan
tidak mempunyai efek antiemetik.
Tabel 1.1 Efek-efek Fenotiazin
KELOMPOK
Alifatik
Piperazin

SEDASI
+++
++

HIPOTENSI
+++
+

EPS
++
+++

ANTIEMETIK
++
+++

Piperadin
+++
+++
+
Kunci : - tidak ada efek, + efek ringan, ++ efek sedang, +++ efek kuat.
(Joyce L. Kee & Evelyn R. Hayes, 1996)
Obat-obat untuk fenotiazin

Alifatik : Klorpromazin (CPZ)

Farmakokinetik : absorsi tergolong cepat yaitu terjadi selama
15 menit melalui IM dan 50-60 menit melalui oral,
distribusinya

melewati

plasenta

dan

masuk

ke

ASI,

metabolismenya di hati secara luas menjadi metabolit aktif dan

tidak aktif, ekskresinya lewat urin dalam 24 jam <1% sebagai
bentuk utuh. Farmokodinamik : meliputi efek pada susunan
saraf pusat, sistem otonom dan sistem endokrin. Efek ini jadi
karena antipsikosis menghambat berbagai reseptor diantaranya
dopamin, reseptor -adrenegik, muskarinik, histamin H1 dan
reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda.
Efek samping : batas keamanan cukup tinggi sehingga obat ini
aman. Efek sampingnya merupakan perluasan dari efek
farmakodinamiknya. Mungkin akan timbul gejala idiosinkrasi
berupa ikterus, dermatitis, dan leukopenia.
Kesediaan obat : tersedia dalam bentuk tablet 25 mg dan 100
mg. Selain itu, juga tersedia dalam bentuk larutan suntik 25
mg/mL. (Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI,
2007)
Dosis : dosis terapeutik efektif minimum 100mg, rentang lazim

dari dosis harian 100-1000 mg

Piperazin : Flufenazin
Farmakokinetik : absorbsi oral bervariasi dan tidak teratur.
Distribusinya menembus plasenta masuk ke ASI. Metabolisme
di hati. Eskresi lewat urin sebagai metabolit.
Efek samping : pada kardiovaskuler dapat menyebabkan
takikardi

dan

menyebabkan

hiper

atau

demartitis

hipotensi.

dan

pada

Pada
saluran

kulit

dapat

pencernaan

mengakibatkan berat badan bertambah.

Kesediaan obat: tersedia dalam betuk tablet HCL 0,5 10 mg
dan injeksi sebesar 25 mg/mL.

Dosis : dosis terapeutik efektif minimum 2 mg, rentang lazim

dari dosis harian 2-60 mg.
2) TIOZANTIN
3) BUTIROFENON
Nonfenotizin yang seringkali diresepkan adalah butirofenon, yang perilaku
farmakologinya mirip dengan fenotiazin.
Obat untuk golongan butirofenon :

Haloperidol
Haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan krani pasien,
psikosis disebabkan karena hal tertentu tidak dapat di beri
fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% pasien
yang diobati dengan haloperidol.
Farmakokinetik : haloperidol cepat diserap dari saluran cerna.
Kadar puncaknya dalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam
sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam dan masih dapat
ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini
di timbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan
diekskresi melalui empedu. Ekskresi lambat melalui ginjal, kira
kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian
dosis tunggal.
Farmakodinamik : pada susunan saraf pusat haloperidol
menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang
mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat
dibanding dengan CPZ, sedangkan efek haloperidol terhadap
EEG menyerupai CPZ yakni menghambat jumlah gelombang
teta.

Haloperidol

menghambat

sistem

doparmin

dan

hipotalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan

apomarfin. Efek haloperidol terhadap sistem saraf otonom lebih
kecil dibandingkan dengan efek antipsikostik lain. Walaupun
demikian haloperidol dapat menyebabkan pandangan kabur.
Haloperidol

juga

dapat

menyebbkan

hipotensi

dan

menimbulkan potensiasi dengan obat penghambat respirasi.

Efek samping : menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan
insidens yang tinggi terutama pasien muda dapat terjadi depresi
akibat refresi keadaan mania atau sebagai efek samping yang
sebenarnya. Perubahan hematologi ringan dan selintas dapat

terjadi, tetapi hanya leukopenia dan agranulositosis sering

dilaporkan. Haloperidol sebaiknya tidak diberika kepada wanita
hamil.
Kesediaan obat : tersedia dalam bentuk tablet 0,5 mg dan 1,5
mg, dalam bentuk sirup 5mg/100mL, dan ampul 5mg/mL.
Dosis : dosis terapeutik efektif minimum 2 mg, rentang lazim
dari dosis harian 2-60 mg.
4) DIBENZOKSAZEPIN
Obat untuk golongan dibenzoksazepin :

Klozapin
Merupakan antipsikotik antipikal pertama dengan potensi
lemah. Disebut antipikal karena tidak menimbulka efek
ekstrapiramidal dan kadar prolaktin serum pada manusia tidak
ditingkatkan. Klozapin menimbulkan efek dopaminergik
lemah, tetapi dapat mempengaruhi saraf dopamin pada sistem
mesolimbik- mesokortikal. Klozapin efektif untuk mengontrol
gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif maupun
negatif.
Farmakokinetik : klozapin diabsorbsi secara cepat

dan

sempurna pada pemberian per-oral (dalam puncak plasma

tercapai pada kira-kira 1,6 jam setelah pemberian obat).
Klozapin secara ekstensif diikat protein plasma (> 95%), obat
ini dimetabolisme hampir semua sebelum dieksresi lewat urin
dan tinja, dengan waktu paruh rata-rata 11.8 jam.
Efek samping : agranulositosis merupakan efek samping
utama yang ditimbulkan pada pengobatan ini. Selain itu dapat
juga menimbulkan hipertermia, takikardia, sedasi, pusing
kepala, dan hipersalivasi.
Kesediaan obat : dalam bentuk tablet 25 mg dan 100 mg.
Dosis
- Hari 1 : 1 2 x 12,5 mg.
- Berikutnya ditingkatkan 25 50 mg / hari sp 300 450
mg / hari dengan pemberian terbagi.
- Dosis maksimal 600 mg / hari.

5) STRUKTUR LAINNYA

Obat terbaru yang tidak semuanya tersedia di Amerika Serikat memiliki beragam
struktur dan mencakup loxapine, olanzapine, rispiridone, sertindole, dan ziprasidone.
1. OLANZAPINE (Zyprexa)
Merupakan derivat dari clozapine dan dikelompokkan dalam golongan
dibenobenzodiazepine. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma
puncak olanzapine dicapai dalam waktu 5-6 jam setalah pemberian oral,
sedangkan pada pemberian intramuskular dapat dicapai setelah 15-45 menit
dengn waktu paruh 30 jam (antara 21-54 jam) sehingga pemberian cukup 1
kali sehari.
Farmakokinetik : Olanzapine merupaka antagonis monoaminergik selektif
yang mempunyai afinitas yang kuat terhadap reseptor dopamin (D1-D4),
serotonin (5HT2A/2c), Histamin (H1) dan 1 adrenergik. Afinitas sedang dengan
reseptor kolinergik muskarinik (M1-5) dan serotonin (5HT3). Berikatan lemah
dengan reseptor GABAA, benzodiazepin dan -adrenergik. Metabolisme
olanzapine di sitokrom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan meningkat
pada penderita yang merokok dan menurun bila diberikan bersama dengan
antidepresan fluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin. Afinitas lemah pada
sitokrom P450 hati sehingga pengaruhnya terhadap metabolisme obat lain
rendah dan pengaruh obat lain minimal terhadap konsentrasi olanzapine.
Eliminasi waktu paruh dari olanzapine memanjang pada penderita usia lanjut.
Cleareance 30% lebih rendah pada wanita dibanding pria, hal ini
menyebabkan terjadinya perbedaan efektivitas dan efek samping antara wanita
dan pria. Sehingga perlu modifikasi dosis yang lebih rendah pada wanita.
Cleareance olanzapine meningkat sekitar 40% pada perokok dibandingkan
yang tidak merokok, sehingga perlu penyesuaian dosis yang lebih tinggi pada
penderita yang merokok.
Efek samping : olanzapin tidak menyebabkan agranulositosis seperti
klozapin. Olanzapin dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping
ekstrapiramidal terutama tardivdiskenisia yang minimal. Efek samping yang
sering dilaporkan adalah peningkatan berat badan dan gangguan contohnya
intoleransi glukosa, hiperglikemia, dan hiperlipidemia..
Sediaan obat : tersedia dalam bentuk table 5 mg, 10 mg, dan vial 10 mg.

Dosis:

Untuk skizofrenia mulai dengan dosis 10 mg 1 x sehari.

Untuk episode manik mulai dengan dosis 15 mg 1 x sehari.
Untuk pecegahan kekambuhan gangguan bipolar 10 mg / hari.

2. QUETIAPINE (Seroquel)
Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, masuk dalam kelompok
dibenzodiazepine derivates. Quetiapine dapat memperbaiki gejala positif,
negatif, kognitif dan mood. Dapat juga memperbaiki pasien yang resisten
dengan antipsikotik generasi pertama tetapi hasilnya tidak sebaik apabila di
terapi dengan clozapine.
Farmakokinetik: Absorpsinya berlangsung cepat setelah pemberian oral,
konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian.
Metabolisme terjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi
metabolit tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam. 4 Quetiapine merupaka
antagonis reseptor serotonin (5HT1A dan 5HT2A), reseptor dopamin (D1 dan D2),
reseptor histamin (H1), reseptor adrenergik 1 dan 2. Afinitasnya lemah pada
reseptor muskarinik (M1) dan reseptor benzodiazepin. Cleareance quetiapine
menurun 40% pada penderita usia lanjut, sehinga perlu penyesuaian dosis yang
lebih rendah dan menurun 30% pada penderita yang mengalami gangguan
fungsi hati. Cleareance quetiapine meningkat apabila pemberiannya dilakukan
bersamaan dengan antiepileptik fenitoin, barbiturat, carbamazepin dan
antijamur ketokonazole
Efek samping : pada umumnya adalah sakit kepala, somnolen, dan dizziness.
Selain itu juga memiliki efek samping meningkatkan berat badan, gangguan
metabolik dan hiperprolaktinemia. Sedangkan efek ekstrapiramidalnya
minimal.
Dosis
Pemberian pada pasien pertama kali mendapat quetiapine perlu dilakukan
titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi postural.

Dimulai dengan dosis 50 mg per hari selama 4 hari,

kemudian dinaikkan menjadi 100 mg selama 4 ahri,

kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg.

Setelah itu dicari dosis efektif antara 300-450 mg/hari.

3. RISPERIDONE (Risperidal)
Risperidone merupakan obat APG II yang kedua diterima oleh FDA (Food
and Drug Administration) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Rumus
kimianya adalah benzisoxazole derivative. Absorpsi risperidone di usus tidak
di pengaruhi oleh makanan dan efek terapeutik nya terjadi dalam dosis rendah,
pada dosis tinggi dapat terjadi EPS. Pemakaian risperidone yang teratur dapat
mencegah terjadinya kekambuhan dan menurunkan jumlah dan lama
perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis pemeliharaan. Pemakaian
riperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah pemberian APG I
dengan dosis yang kecil dihentikan, misalnya pada pasien usia lanjut dengan
psikosis, agitasi, gangguan perilaku yang di hubungkan dengan demensia.
Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi
dengan APG I tetapi hasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga
dapat memperbaiki fungsi kognitif tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga
pada penderita demensia misalnya demensia Alzheimer.
Farmakokinetik : Metabolisme risperidone sebagian besar terjadi di hati oleh
enzim CYP 2D6 menjadi 9-hydroxyrisperidone dan sebagian kecil oleh enzim
CYP 3A4. Hydroxyrisperidone mempunyai potensi afinitas terhadap reseptor
dopamin yang setara dengan risperidone. Eksresi terutama melalui urin.
Metabolisme

risperiodne

dihambat

oleh antidepresan fluoxetine

dan

paroxetine, karena antidepresan ini menghambat kerja dari enzim CYP 2D6
dan CYP 3A4 sehingga pada pemberian bersama antidepresan ini, maka dosis
risperidone harus dikurangi untuk meminimalkan timbulnya efek samping dan
toksik.

Metabolisme

obat

ini

dipercepat

bila

diberikan

bersamaan

carbamazepin, karena menginduksi CYP 3A4 sehingga perlu peningkatan

dosis risperidone pada pemberiaan bersama carbamazepin disebabkan
konsentrasi risperidone di dalam plasma rendah.
Efek samping : efek samping yang sering terjadi adalah insomnia, agitasi,
ansietas, somnolen, mual, muntah, peningkatan berat bedan, hiperprolaktemia,

dan reaksi ekstrapiramidalnya adalah tardiv diskinesia. Efek samping

ekstrapiramidalnya lebih ringan dibanding antipsikotik lainnya.
Sediaan : tersedia dalam bentuk tablet 1 mg, 2 mg dan 3 mg, sirup dan injeksi
50 mg/mL.
Dosis :

Hari 1 : 1 mg, hari 2 : 2mg, hari 3 : 3 mg.

Dosis optimal - 4 mg / hari dengan 2 x pemberian.

Pada orang tua, gangguan liver atau ginjal dimulai dengan 0,5 mg,
ditingkatkan sp 1 2 mg dengan 2 x pemberian.

Umumnya perbaikan mulai terlihat dalam 8 minggu dari pengobatan

awal, jika belum terlihat respon perlu penilaian ulang.

Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian
oeral.

4. ZIPRASIDON
Farmakodinamik : obat ini dikembangkan dengan harapan memiliki
spektrum skizofrenia yang luas, baik gejala positif, negatif maupun gejala
afektif dengan efek samping yang minimal terhadap prolaktin, metabolik,
gangguan seksual, dan efek anti kolinergi. Obat ini memperlihatkan afinitas
terhadap reseptor sirotonin (5HT2A) dan dopamin (D2)
Farmakokinetik : absorbsinya cepat setelah pemberian oral. Metabolisme di
hati, dan diekskresi sebagian kecil lewat urin dan sebagian besar lewat feses.
Ikatan protein plasmanya kuat berkisar lebih dari 99%. Obat ini juga tersedia
dalam sediaan injeksi IM yang digunakan untuk mendapatkan efek yang cepat
pada keadaan akut (agitasi).
Efek samping : efek sampingnya hampir sama dengan antipsikosis laiinya.
Dapat menyebabkan gangguan kardiovaskuler yakni perpanjangan interval QT
yang lebih besar dibanding dengan antipsikosi lainnya. Pasien dengan
gangguan elektrolit, sedang minum obat yang memiliki efek perpanjangan
interval QT, atau gangguan kardiovaskuler perlu berhati-hati dalam
penggunaan obat ini.
Sediaan : tablet 20 mg, ampul 10 mg.

1.2

FARMAKOKINETIK ANTIPSIKOTIK
Absorbsi :
Kebanyakan antipsikotik mudah di absorpsi tetapi tidak sempurna. Selain
itu, sebagian besar obat ini mengalami metabolisme lintas pertama
sehingga klorpromazin dan tioridasin dosis oral memiliki availabilitas
sistemik sebesar 25% - 35%, sedangkan haloperidol yang kurang
dimetabolisasi memilik rata-rata availabilitas sistemik sebesar 65%.
Distribusi :
Kebanyakan antipsikotik larut lemak dan terikat protein (92 99%).
Volume distribusinya cenderung besar (biasanya > 7L/kg). Karena
terkumpul dalam kompartemen lipid tubuh dan afinitasnya terhadap
reseptor neurotransmiter di susunan saraf pusat sangat tinggi, durasi kerja
klinisnya lebih lama dari yang diperkirakan berdasarkan waktu-paruh
plasmanya. Oleh karena itu, reseptro D2 di otak pun lebih lama ditempati.
Metabolisme :
Sebagian besar antipsikotik hampir dimetabolisasi sempurna melalui
berbagai proses. Meskipun beberapa metabolit tetap aktif, misalnya, 7hidroksiklorpromazin dan haloperidol yang tereduksi, metabolit ini
dianggap tidak begitu penting menimbulkan kerja antipsikotik, kecuali
mesoridazin, yakni metabolit utama tioridazin, yang lebih kuat daripada
senyawa induknya dann menimbulkan sebagian besar kerja obat
induknya. Sedikit sekali antipsikotik yang diekskresi tanpa mengalami
perubahan karena hampir selluruhnya dimetabolisasi sempurna menjadi
substansi yang lebih polar.
Ekskresi :
Sedikit sekali dari obat ini yang diekskresikan tanpa ada perubahan,
karena obat-obat tersebut hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi
substansi yang lebih polar. Waktu eliminasi (sebagaimana ditentukan oleh
klirens metabolik) beragam, dari 10 sampai 24 jam. (Bertram G. Katzung,
2002).

1.3

FARMAKODINAMIK ANTIPSIKOTIK
Kerja obat antipsikotik atipikal pada dopamine pathway.
1. Mesokortikal Pathways
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyebabkan berkurangnya blokade
terhadap antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin

pathways sehingga terjadi keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG

II lebih berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian
meningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yang dilepas daripada
dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala
negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan
gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I
karena di jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari
reseptor D2, dan APG II lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A
dan sedikti memblok reseptor D2 akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya
lebih banyak, karena itu defisit dopamin di jalur mesokrtikal berkurang
sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.
2. Mesolimbik Pathways
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan
antagonis D2 di jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat
mempengaruhi blokade reseptor D2 di mesolimbik, sehingga blokade reseptor
D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II dapat memperbaiki gejala
positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat pelepasan dari
dopamin.
3. Tuberoinfundibular Pathways
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT 2A dapat
mengalahkan antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter
serotonin dan dopamin sifatnya antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi
prolaktin dari hipofise. Dopamin akan menghambat pengelepasan prolaktin,
sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian APG II
dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A sehingga menyebabkan
pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan prolaktin menurun
sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.
4. Nigrostriatal Pathways
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur
nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan
terjadi

kelainan

pergerakan

seperti

pada

Parkinson

yang

disebut

extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia,

dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau
bradikinesia.

1.4

KONTRAINDIKASI DAN PERINGATAN

Obat- obatan antipsikotik dikontraindikasikan jika pasien memiliki riwayat
penyakit yang dapt diperburuk oleh efek penyekat dopamin dari obat-obatan
ini. Obat ini juga dikontraindikasikan untuk beberapa kondisi berikut, yang
dapat diperburuk oleh obat ini yaitu :

Depresi sistem saraf pusat (SSP)

Kolaps sirkulasi

Penyakit parkinson

Penyakit jantung