Mekanisme Kerja dari Mood Stabilizer

Plastisitas sinaptik dan neurotranmisi

Sejarah memformulasikan bahwa gangguan mood terjadi akibat pergeseran ion dan
perubahan pada permeabilitas membran, yang akan menyebabkan kegagalan langsung pada
eksitasi neuron dan transmisi

(13).

Pemberian lithium merupakan salah satu dari beberapa pilihan

yang diketahui merupakan terapi yang memuaskan pada gangguan bipolar, beberapa penelitian
mengungkapkan hal tersebut terjadi akibat efek dari neurotransmiter. Penelitian sebelumnya
menemukan efek dari lihtium pada banyak neurotransmiter dan sistem neuromodulator termasuk
monoaminergik, serotoninergik, kolinergik, dan sistem GABA (22-24).

Salah satu hipotesis

menyebutkan bahwa kemungkinan lithium mengganggu pompa Na-K dan efek ini merupakan
efek langsung pada perubahan yang terjadi pada transmisi sinaps yang merupakan efek sekunder
dari sistem neurotransmiter spesifik. (25-26)
Studi terbaru menyebutkan bahwa gangguan mood, termasuk gangguan bipolar,
mempengaruhi kaskade sinyal intraseluler yang akan menyebabkan gangguan struktural dan
fungsional pada plastisitas neuron, sama halnya dengan perubahan pada neurotransmisi glutamat
(2,27).

Glutamat, neurotansmiter yang dominan pada otak, berpengaruh pada transmisi sinaps

pada sirkuit otak, dan merupakan kunci utama pengaturan kekuatan dan plasticity sinaps, yang
mana memegang peranan penting pada proses neurobiologi dari belajar, memori dan kognisi
umum (28). Perubahan level glutamat di plasma, serum dan LCS ditemukan pada pasien yang
menderita gangguan mood.
Dari sejumlah kasus didapatkan lihtium mempunyai efek langsung pada transmisi
glutamat. Secara khusus, beberapa bukti menunjukkan bahwa lithium mengubah rangsang saraf
pada hippocampus CA1 sinapsis, yang mengarah untuk meningkatkan potensi rangsang
postsynaptic

(30-33)

(Gambar 1a, c). Kemampuan lithium untuk meningkatkan transmisi sinaptik

dalam CA1 hippokampus dikaitkan dengan peningkatan rangsangan presynaptic serta

peningkatan efisiensi sinaptik. Sebuah laporan terbaru juga menunjukkan bahwa efek pada
peningkatan sinaptik pada CA1 sinapsis mungkin timbul dari kemampuannya untuk

mempotensiasi arus melalui subtipe reseptor AMPA glutamat ionotropik secara selektif
meningkatkan kemungkinan channel opening

[34]

. Efek-efek pada transmisi sinaptik

hippokampus mungkin menjadi relevansi khusus untuk pengobatan gangguan mood karena
hippokampus adalah komponen kunci dari jaringan sistem limbik, dan terlibat dalam regulasi
emosional, kognisi dan memori. Oleh karena itu, sinyal hippokampus disfungsional dapat
menyebabkan gangguan perilaku pada gangguan mood, hipotesis lebih lanjut didukung oleh
temuan konsisten defisit memori deklaratif pada pasien dengan gangguan mood

[35-37]

. Sebagai

relay akhir pada sirkuit hippocampal tripartit, perubahan dalam plastisitas sinaptik dalam neuron
piramidal CA1 dapat mempengaruhi perubahan modulasi hippocampal dan / atau subicular dari
beberapa struktur target utama, termasuk korteks prefrontal (PFC), amigdala dan striatum, serta
pengendalian hippokampus terhadap pengaturan endokrin hipotalamus (Gambar 1a, b). Ini
sangat menarik mengingat teori terkemuka menunjukkan bahwa disfungsi dalam sirkuit saraf
yang menghubungkan hippocampus, PFC dan anterior cingulate cortex (ACC) erat terkait
dengan kelainan afektif dan kognitif yang terlihat pada gangguan mood [38] (Gambar 3).
Efek langsung pada transmisi saraf juga telah didokumentasikan untuk mood stabilizer
yang diklasifikasikan dalam antikonvulsan. Valproate menurunkan frekuensi tinggi dari
pelepasan potensial aksi dengan meningkatkan inaktivasi voltaged-gated natrium channel dan
secara tidak langsung meningkatkan fungsi GABA[39]. Lamotrigin melakukan blok pada channel
natrium dan L-type channel kalsium, yang dapat menyebabkan efek pada neurotransmisi dasar
[40]. Selain itu, baik valproate dan lamotrigin meningkatkan regulasi eksitasi transporter asam
amino, yang menyebabkan peningkatan clearance glutamat [41,42]. Oleh karena itu, mood
stabilizer ini secara tidak langsung dapat mempengaruhi rangsang neurotransmisi oleh modulasi
tingkat penyerapan glutamat.
Intraselular signaling cascades
Studi selama 15 tahun terakhir telah menyatakan hipotesis bahwa gangguan mood
mungkin tidak hanya dihubungkan dengan gangguan seluler di eksitabilitas saraf dan transmisi,
tetapi juga pada gangguan dalam kaskade sinyal selular yang memediasi perubahan struktural
dan fungsional dalam saraf dan plastisitas sinapsis. Studi praklinis telah menunjuk defisit dalam
kaskade sinyal intraseluler yang terkait dengan sel, pertumbuhan kelangsungan hidup dan
metabolisme.

Kedua studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa lithium memberikan efek
neurotropik dan neuroprotektif, dan penelitian terbaru mengidentifikasi peran khusus lithium
dalam mengaktifkan kaskade sinyal intraseluler. Lithium menyebabkan peningkatan regulasi
neurotrophin, neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) [43-47] serta protein saraf, sel-B
lymphoma/leukemia-2 (Bcl-2) [48,49]. Ia telah mengemukakan bahwa tingkat berkurang Bcl-2
berkontribusi terhadap temuan mengurangi ukuran sel hippocampal piramidal [50], dan
penurunan tingkat of BDNF telah diidentifikasi dalam gangguan bipolar [51]. Selain efek
neurotropiknya, BDNF memainkan peran penting dalam mengatur plastisitas sinaptik dan,
khususnya, diperlukan untuk bentuk-bentuk khusus potensiasi jangka panjang di CA3-CA1
sinaps (Gambar 1c) [52]. Peningkatan ekspresi Bcl-2 melawan efek buruk dari stres pada neuron,
menunjukkan bahwa induksi farmakologis yang memiliki utilitas dalam kasus ketahanan seluler
dikompromikan. Selain pertentangan sel-kematian sinyal, Bcl-2 merangsang regenerasi trauma
aksonal berikut [53]. Pada tingkat sel, Bcl-2 memainkan peran kunci dalam mengendalikan
dinamika kalsium intraseluler, yang merupakan kepentingan khusus karena kalsium regulasi
sinyal gangguan telah berulang kali diakui sebagai kelainan bipolar seluler [54]. Menariknya,
sinyal kalsium intraseluler juga mempunyai peran regulasi dalam plastisitas sinaptik kaskade,
termasuk mediasi aktivitas transkripsi yang tergantung BDNF [55]. Sebuah polimorfisme
nukleotida tunggal pada gen Bcl-2 (rs956572) dikaitkan dengan peningkatan gangguan bipolar
risiko, dan secara fungsional terkait dengan: (i) mengurangi Bcl-2 ekspresi dalam lymphoblasts
manusia, dan (ii) penurunan volume substansia nigra di striatum ventral. Lebih lanjut
mendukung peran Bcl-2 fungsi dalam gangguan bipolar, polimorfisme ini secara signifikan
mempengaruhi homeostasis kalsium intraseluler melalui regulasi endoplasma retikulum rilis di
lymphoblasts berasal dari pasien dengan gangguan bipolar [57,58].
Terakhir bukti yang mungkin relevan untuk klinis efek dari lithium, menunjukkan bahwa
mempromosikan perkembangan neurite dan menstimulasi neurogenesis hippocampal orang
dewasa di tikus [59-61]. Mengingat bahwa neuron baru lahir mengintegrasikan ke dalam sirkuit
yang ada, dimana mereka menampilkan ditingkatkan plastisitas dalam perilaku sirkuit yang
relevan [sebesar 62,63], ini bisa menjadi signifikan untuk fungsi hippocampal dalam suasana hati
peraturan (Gambar 1a, e). Telah dilaporkan bahwa hipokampus neurogenesis kontribusi untuk
regulasi umpan balik negatif dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) [64,65].
Mendukung pandangan bahwa neuron baru lahir mungkin terlibat dalam sumbu HPA umpan

balik peraturan, sel-sel berkontribusi pada peningkatan antidepresan yang diinduksi dalam
integrasi stres [66]. Dengan demikian, dalam keadaan depresi, memfasilitasi neurogenesis
hippocampal dapat mengembalikan tepat kontrol atas sistem respons stres. Hal ini terutama
menarik karena ada bukti kuat dari HPA sumbu kelainan pada gangguan bipolar (dibahas di
bawah).
Beberapa enzim telah terbukti secara langsung dihambat oleh konsentrasi lithium di
terapi relevan [14]. Ini termasuk inositol monophosphatase (IMPase); polifosfat inositol
fosfatase-; bisphosphate 30-nucleotidase; fruktosa 1,6-bisphophatase; kinase sintase glikogen 3
(GSK3) dan phosphoglucomutase [67-69]. Bukti dari berbagai penelitian juga telah terlibat
protein kinase C (PKC) dalam patofisiologi gangguan bipolar, dan keduanya lithium dan
valproate mengurangi tingkat PKC serta aktivitas PKC. Lithium berinteraksi dengan jalur
phosphoinositol-PKC melalui penghambatan IMPase, yang menghasilkan penurunan bebas myoinositol dan produksi diasilgliserol. Tindakan ini berkumpul untuk menghasilkan tingkat PKC
menurun dan aktivitas enzim [70]. Valproate juga menghasilkan tingkat PKC menurun dan
aktivitas, tetapi themechanism dimana ia melakukannya adalah fromthat berbeda lithium [71].
Pembaca diarahkan ke sumber lain untuk diskusi yang lebih menyeluruh dari literatur yang luas
tentang topik ini [13,14].

Penentuan tingkat konvergensi

Struktur-fungsi perubahan dalam gangguan bipolar dan efek stabilisator suasana hati In vivo
manusia studi pelaporan penurunan volume materi abu-abu dalam gangguan bipolar yang baik
dilemahkan atau meningkat pengobatan lithium telah memberikan kuat mendukung untuk efek
saraf dan neurotropik [72-86] (Gambar 2). Meskipun bukti yang konsisten dari volume
hipokampus menurun diidentifikasi pada penyakit depresi, penelitian awal menunjukkan tidak
ada perbedaan dalam gangguan bipolar [87]. Namun, dengan menggunakan pemetaan tiga
dimensi teknik, sebuah penelitian terbaru dibedakan struktural kelainan pada pasien dengan
gangguan bipolar bahwa sekitar sesuai dengan CA1 subbidang hippocampal [79]. Beberapa
laporan tambahan dan meta-analisis memiliki didokumentasikan volume hipokampus
peningkatan total pasien yang diobati dengan lithium dibandingkan dengan tanpa pengobatan
pasien [76-78,80]. Sejalan dengan temuan ini, menarik bahwa pengobatan lithium membalikkan

dendritik hippocampal atrofi diinduksi pada hewan model stres kronis [88] (1d Gambar). Dalam
analisis recentmega-untuk secara sistematis mengidentifikasi defisit volumetrik regional dan efek
dari lithium administrasi dalam gangguan bipolar, data pencitraan dikumpulkan menunjukkan
pengurangan volume otak yang secara signifikan terkait dengan durasi penyakit. Individu dengan
bipolar gangguan yang tidak memakai terapi lithium menunjukkan signifikan penurunan volume
otak dan hippocampus, sedangkan pasien yang diobati dengan lithium menunjukkan secara
signifikan volume hipokampus dan amigdala meningkat [76]. data pada amigdala volume di
patientswith gangguan bipolar memiliki sudah bertentangan, tetapi studi terbaru menggunakan
resolusi tinggi Magnetic Resonance Imaging (MRI) harus meyakinkan menunjukkan bahwa
volume amigdala lebih kecil tanpa pengobatan pasien dengan gangguan bipolar dan lebih besar
pada pasien dengan gangguan bipolar pada mood-stabilizer pengobatan [81].
Bersama-sama dengan data dalam analisis mega-atas-referenced, tampak lithium yang
memang memiliki efek trofik dalam amigdala [76,81]. Tokoh volumetrik kelainan telah
dilaporkan dalam gangguan bipolar di ACC [83,89,90], dan kronis pengobatan dengan lithium
atau valproik asam telah dikaitkan dengan materi abu-abu meningkat volume di wilayah ini
[82,83]. Praklinis penelitian yang menunjukkan bahwa lithium dan valproate meningkatkan
ekspresi molekul terlibat dalam plastisitas sinaptik, renovasi sitoskeleton dan ketahanan seluler
mungkin menjelaskan mengapa pencitraan ini studi telah menemukan volume meningkat pada
pasien dengan lithium-diperlakukan gangguan bipolar [3,91]. Oleh karena itu, ada Data
menunjukkan neurotropik dan tindakan neuroprotektif lithium dalam berbagai bidang dan limbik
/ atau prefrontal jaringan dengan meningkatkan ketahanan seluler, meningkatkan sinaptik
plastisitas dan morfologi neuronal modulasi. Studi neuroimaging fungsional telah berharga
dalam mengidentifikasi sirkuit otak putatif misregulated dalam suasana hati gangguan.
Dikombinasikan dengan data dari struktural dan volumetrik studi, para peneliti telah
mengidentifikasi otak kunci daerah dalam loop limbik, striatal dan PFC yang dianggap
mendasari manifestasi kognitif dan perilaku. Daerah ini mencakup amigdala dan terkait limbik
struktur, PFC ACC, orbital dan medial, ventro- medial striatum, thalamus medial dan terkait dari
ganglia basal [3,90] (Gambar 3). Berbeda dengan lesi lokal di wilayah terisolasi, terganggu
sinyal dalam sirkuit yang saling berhubungan diduga menyebabkan penyakit kerentanan dan
manifestasi perilaku suasana hati gangguan gejala (lihat [3,90,92] untuk lebih jelasnya).

Persimpangan dengan sistem glukokortikoid dan afektif ketahanan

Meningkatkan bukti menunjukkan bahwa kelainan sistem limbik bersinggungan dengan
gangguan pada sinyal glukokortikoid pada gangguan suasana hati. Tarif neurogenesis
hippocampal adalah negatif dipengaruhi oleh peningkatan tingkat glukokortikoid beredar dan
stres kronis [93,94]. Sebaliknya, terakhir bukti menunjukkan bahwa neurogenesis hippocampal
orang dewasa berperan dalam mengatur stres respon sistem [64-66]. Hal ini cukup menarik
mengingat: (i) struktural dan volumetrik defisit dalam hippocampus dari tanpa pengobatan
pasien dengan gangguan bipolar (Gambar 2), dan (ii) pengaruh lithium pada sirkuit hippocampal
dan neurogenesis (Gambar 1c, d, e). Perubahan inHPA umpan balik sumbu peraturan adalah
salah satu kelainan biologis yang paling kuat diamati pada gangguan afektif [95-98] (Kotak 2).
Selain itu, subtipe depresi paling sering dikaitkan dengan hyperactivation sumbu HPA adalah
yang paling mungkin untuk dikaitkan dengan volumereductions hippocampal [99.100].
Pentingnya fungsional dari gangguan ini adalah disorot oleh penelitian yang menunjukkan
bahwa normalisasi Aktivitas aksis HPA sejajar remisi dari episode depresi dan mengurangi
kambuh [101-104]. Selanjutnya, kronis pengobatan dengan lithiumand valproate dapat
meningkatkan pemulihan baik dari depresi dan episode manik yang terkait dengan (penyakit
yaitu Cushing) eksogen atau endogen ketinggian glukokortikoid [91]. Yang penting, telah
menunjukkan bahwa lithium dan asam valproat (VPA) meningkatkan kadar bcl-2-terkait
athanogene, TAS-1, sebuah cochaperone protein yang menghambat reseptor glukokortikoid (GR)
aktivasi [49]. Bersama-sama, data yang tersedia menunjukkan bahwa interaksi antara GR dan
BAG1 melawan merusak efek hypercortisolemia dalam gangguan bipolar dan berkontribusi
terhadap ketahanan afektif [91]. Dengan demikian, perawatan ditujukan untuk modulasi
langsung dari jalur ini merupakan fokus bunga penelitian yang cukup besar [105], dan upaya
untuk mengidentifikasi terapi yang meningkatkan neurogenesis hippocampal mungkin memiliki
utilitas dalam mempromosikan glukokortikoid terkait afektif ketahanan. Temuan yang berkaitan
dengan peraturan glukokortikoid sangat penting karena: (i) glukokortikoid merupakan salah satu
agen beberapa mampu merangsang kedua manik dan episode depresi pada individu yang rentan;
dan (ii) peran glukokortikoid playimportant inmediating yang stres respon serta modulasi selular
dan afektif ketahanan (terakhir di [91]).

Strategi-strategi baru dan novel terapi

Tujuan utama adalah pengobatan profilaksis, penurunan episode keparahan dan meningkatkan
interval antar episode. Meskipun pengobatan, sejumlah besar pasien mengalami episode
berulang. Permulaan depresi melumpuhkan sangat menyulitkan karena administrasi sebagian
besar terapi saat ini digunakan memiliki jeda waktu untuk mencapai keberhasilan, hanya
sebagian kecil dari pasien memenuhi respon kriteria pada akhir minggu pengobatan pertama
[106-108]. Hal ini membuat pasien sangat rentan terhadap menyakiti diri dan bunuh diri, yang
tercermin oleh tingginya tingkat kematian selama periode latensi [109.110]. Dengan demikian,
hal ini cukup baik studi terbaru menunjukkan bahwa glutamatergic modulator dan otak
paradigma stimulasi dapat memegang janji cepat bertindak sebagai terapi [109.111].
Glutamatergic modulator
Tumbuh apresiasi glutamatergic yang abnormal sinyal dalam patofisiologi gangguan suasana hati
telah menunjukkan untuk modulator glutamatergic sebagai daerah yang menjanjikan untuk
penelitian pembangunan. Dengan demikian, senyawa menargetkan glutamat rilis, reseptor
glutamat ionotropic dan transporter glutamat berada di bawah studi. awal studi mengidentifikasi
cepat bertindak sifat antidepresan untuk ketamin, non-kompetitif, tinggi afinitas reseptor NMDA
antagonis, bunga yang signifikan dihasilkan. In vitro, ketamin meningkat glutamatergic tingkat
neuron menembak dan presynaptic glutamat rilis [112], efek yang dianggap untuk berkontribusi
pada efek yang kuat dan cepat antidepressive [111]. Menambahkan substansial bukti-konsep
validasi untuk studi klinis sebelumnya [113-115], baru-baru double blind plasebo terkontrol pada
pasien dengan pengobatan-tahan gangguan bipolar direplikasi, kuat cepat bertindak respon
antidepresan ketamin [115]. praklinis penelitian menunjukkan bahwa antidepresan efek ketamin
dimediasi oleh aktivitas reseptor AMPA ditingkatkan. Peningkatan sinyal viaAMPAreceptors
glutamatergic diperkirakan terjadi sebagai akibat dari ekstraseluler meningkat glutamat, yang
secara istimewa nikmat sinyal melalui AMPA karena blokade reseptor NMDA reseptor
[112.116]. Studi selanjutnya pada tikus telah menunjukkan bahwa target mamalia dari rapamycin
(mTOR) sinyal jalur [117] yang terlibat dalam menengahi fastacting antidepresan efek dari
ketamin, dan ini adalah tergantung pada terjemahan cepat dari BDNF melalui penonaktifan
faktor elongasi eukariotik 2 (eEF2) [118] (lihat juga [119] dalam Edisi ini). Meskipun hasil yang
menggembirakan, jangka panjang efikasi dan keamanan tetap ditangani. Sebuah penuh

penjelasan mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari kemampuan ketamin untuk
menengahi kedua fastacting dan efek antidepressive berkelanjutan diharapkan berharga dalam
memajukan pengembangan obat yang rasional untuk masa depan antidepresan agen.
Stimulasi otak
Langkah terakhir in understanding the misregulation kritis sirkuit saraf telah menaikkan prospek
langsung, terapi penargetan dengan menggunakan stimulasi otak untuk mempromosikan in vivo
saraf plastisitas. Non-invasif metode, termasuk transkranialmagnetik stimulasi dan arus searah
transkranial stimulasi, serta sebagai bentuk invasif dari otak dalam stimulasi (DBS) yang
menargetkan daerah otak melalui implan elektroda, telah diusulkan [120]. Secara teori, stimulasi
ini dapat menghasilkan sirkuit tingkat modifikasi yang dapat memperbaiki gejala. Penerapan
DBS sebagai sukses terapi pada penyakit Parkinson [121.122] telah menyebabkan peningkatan
minat utilitas potensinya untuk pengobatan gangguan mood yang parah [121.122]. Fungsional
neuroimaging Data digabungkan dengan data lesi sebelumnya pada hewan pengerat telah
digunakan untuk mengidentifikasi daerah sasaran putatif dan sirkuit saraf yang berkaitan dengan
gangguan mood, dan menarik pendahuluan studi menargetkan sirkuit limbik-kortikal memiliki
menjanjikan dalam gejala ameliorating di treatmentresistant depresi [123.124].
Penutup
Sebuah bukti-bukti menunjukkan bahwa neuroplastic perubahan di tingkat struktural, fungsional
dan seluler mendasari misregulation sirkuit utama yang berkontribusi untuk gangguan bipolar.
Perubahan pada tingkat sel dan sirkuit termasuk gangguan dalam neurotropik dan saraf signaling
cascades, diubah glutamatergic dan glukokortikoid sinyal dan perubahan dalam tingkat
neurogenesis dewasa. Meskipun beberapa baru intervensi dan terapi ditujukan untuk
menargetkan plastisitas saraf dan ketahanan seluler telah diidentifikasi, banyak masalah tetap
(Kotak 3). Perkembangan stabilisator suasana hati novel dengan lebih cepat onset kerja,
peningkatan efektivitas dan kurang memberatkan merugikan profil efek, akan memiliki dampak
yang besar terhadap kesehatan masyarakat dan, dengan demikian, adalah prioritas tomove baik
dasar dan studi klinis maju. Vertica lmovement akan membutuhkan lebih dekat interaksi antara
peneliti dasar dan klinis untuk mengidentifikasi target plastisitas saraf dan sinapsis yang dapat
digunakan dalam mengembangkan intervensi dan terapi dalam suasana hati gangguan.

Pemahaman yang lebih baik mekanisme mulai dari molekul untuk sinapsis, ke sirkuit dan
akhirnya ke perilaku, akan diperlukan untuk mencapai tujuan ini.