PROYEK AKHIR PEMODELAN SISTEM MEDIS

KELOMPOK 8
“REGULATION OF NEUTROPHIL DENSITY”

Disusun Oleh:

Ragil Wahyuningtyas 1906357976

Rusyda Fajarani 1906357906

Surya Sasmita Vranken 1906382334

Yovita Evaristi Harefa 1906299692

PROGRAM STUDI TEKNIK BIOMEDIK

DEPARTEMEN TEKNIK ELEKTRO
FAKULTAS TEKNIK
UNIVERSITAS INDONESIA
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami haturkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala berkat yang Ia
berikan sehingga kami dapat menyelesaikan Makalah Pemodelan Sistem Medis ini. Tak lupa
juga kami menyampaikan terima kasih sebesar-besarnya kepada dosen pengampu mata kuliah
Pemodelan Sistem Medis, ibu Siti Fauziyah Rahman, S.T., M.Sc.. Tanpa arahan dari beliau,
kami tentu tidak dapat menyelesaikan makalah ini dengan sebaik-baiknya.

Ada pun makalah ini dibuat dengan tujuan memperdalam pengetahuan mengenai pemodelan
sistem medis, terutama dalam penggunaan program Simulink pada MATLAB.

Kami menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kata sempurna dikarenakan terbatasnya
pengetahuan serta pengalaman yang kami miliki. Namun, kami telah berupaya dengan segala
pengetahuan dan pengalaman yang kami miliki untuk membuat makalah Pemodelan Sistem
Medis ini. Oleh karena itu, kami mohon dukungan serta masukan dari para pembaca agar
dapat menjadi bekal bagi kami di masa mendatang.

Jakarta, 28 Juni 2021

Penulis

1
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR 1

DAFTAR ISI 2

BAB I PENDAHULUAN 3

1.1 Latar Belakang 3

1.2 Tujuan 3

1.3 Dasar Teori 3

BAB II PEMBAHASAN 6

2.1 Penurunan Rumus 6

2.2 Pemodelan 7

BAB III HASIL DAN ANALISIS 9

3.1 Hasil dan Analisis 9

BAB IV PENUTUP 13

4.1 Kesimpulan 13

DAFTAR PUSTAKA 14

2
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Berdasarkan penelitian Mackey dan Glass (1977) [1], neutrofil memiliki pengaruh
terhadap fluktuasi jumlah sel darah putih pasien leukemia myeloid kronis (CML) dengan
perubahan sifat dinamis dari kontrol fisiologis sistem yang mengatur keseimbangan antara
produksi dan penghancuran neutrofil yang beredar di seluruh tubuh.

Maka dari itu, dirancang sebuah pemodelan matematis dari dinamika proses regulasi
densitas neutrofil. Perancangan pemodelan dilakukan dengan menggunakan program
Simulink pada MATLAB.

1.2 Tujuan

Tujuan dari pembuatan Makalah Pemodelan Sistem Medis ini, antara lain :

1. Memperdalam pengetahuan mengenai Pemodelan Sistem Medis

2. Memahami metode penggunaan program Simulink pada MATLAB
3. Memperdalam ilmu fisiologi mengenai regulasi densitas neutrofil

1.3 Dasar Teori

Berdasarkan maturitas sel, leukemia dibagi menjadi leukemia akut dan leukemia
kronik. Chronic Myeloid Leukemia (CML) merupakan salah satu jenis kanker darah leukemia
kronik. Leukemia kronik berkembang lebih lambat dibandingkan dengan leukemia akut dan
mungkin tidak memerlukan terapi jangka panjang setelah terdiagnosis. Pada leukemia kronik,
perkembangan sel darah putih akan lebih matur tetapi abnormal. Jenis leukemia ini ditandai
dengan proliferasi neoplastik, yang bersifat tidak beraturan, dimana terdapat protein abnormal
yang dinamakan BCR-ABL. Pada penderita CML, protein BCR-ABL akan memberi sinyal
kepada sumsum tulang belakang sehingga sumsum tulang belakang akan tetap memproduksi
sel-sel darah putih yang abnormal secara berlebihan.

3
 Neutrofil merupakan konstituen darah yang berfungsi untuk menghancurkan dan
menelan bakteri secara intraseluler. Selain itu, neutrofil juga mampu melepaskan bahan kimia
pembunuh bakteri dengan cara degranulasi. Neutrofil selanjutnya akan melakukan
pembersihan debris. Neutrofil adalah salah satu dari 5 leukosit di tubuh manusia, yang
persentasenya di tubuh manusia adalah paling banyak, yaitu sekitar 60% hingga 70%.

Dalam jaringan, neutrofil mengatur banyak aktivitas sel mononuklear. Namun, ada
waktunya bagi neutrofil untuk dihancurkan. Penghancuran neutrofil dapat berupa beberapa
cara, yaitu [3]:

a. Nekrosis

Nekrosis merupakan kondisi cedera pada sel yang mengakibatkan kematian

dini sel-sel dan jaringan hidup. Nekrosis disebabkan oleh faktor-faktor
eksternal seperti infeksi, racun, atau trauma yang menyebabkan pencernaan
komponen-komponen sel menjadi tidak teratur.

b. Apoptosis dan NETosis

Apoptosis adalah kematian sel terprogram (programed cell death) yang

bertujuan untuk mempertahankan kestabilan populasi sel. NETosis merupakan
salah satu bentuk apoptosis.

c. Autophagy-associated death

Autophagy adalah proses daur ulang yang dipicu oleh kondisi keterbatasan
nutrisi, di mana sel mencerna dan mendegradasi organel dan komponen
makromolekul yang berlebihan atau rusak menjadi vesikel turunan lisosom
bermembran ganda atau tunggal. Vakuola besar pada neutrofil yang terkait
dengan infeksi dan autoimunitas kemungkinan besar mewakili autofagosom.

4
 Grafik di atas menunjukkan hubungan antara densitas sel neutrofil dewasa dengan
tingkat produksi neutrofil. Garis non-linear di atas menunjukkan tingkat produksi neutrofil
dan garis linear menunjukkan tingkat penghancuran neutrofil.

Pada kisaran densitas neutrofil yang besar, kontrol umpan balik poietin akan
mengurangi produksi neutrofil baru ketika densitas neutrofil yang meningkat. Namun, karena
densitas neutrofil menurun menuju nol, diasumsikan bahwa tingkat produksi juga turun ke
nol. Dalam kondisi ini, jenis umpan balik karena itu berubah dari negatif ke positif.

5
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Penurunan Rumus

Mulai dengan persamaan diferensial biasa sebagai berikut:

dengan x adalah variabel terikat, t adalah waktu, serta λ dan y adalah konstanta positif
yang akan menunjukkan laju atau tingkat produksi dan peluruhan yang perspektif terhadap x.

Namun, dalam beberapa sistem fisiologis, λ dan y bukanlah konstanta melainkan akan
bergantung pada nilai beberapa waktu sebelumnya. Dengan demikian, laju perubahan sesaat x
pada waktu t akan bergantung pada xT, yaitu nilai x pada waktu (t - τ).

Misalkan dalam regulasi neutrofil, populasi homogen dari sel-sel dewasa yang
bersirkulasi dinyatakan dengan densitas P. Dalam proses ini terdapat penundaan yang
signifikan antara inisiasi produksi dan pelepasannya ke dalam darah. Hal ini dapat dinyatakan
secara matematis melalui persamaan berikut berikut:

..... (1)

..... (2)

dengan β, θ, n, dan y adalah konstanta. PT adalah fungsi densitas dengan delay waktu.
Pada persamaan (1) tingkat produksi adalah fungsi penurunan monoton dari PT, sedangkan
pada persamaan (2) tingkat produksi adalah fungsi single-humped dari PT. Kedua persamaan
di atas menampilkan dinamika kualitatif yang berbeda. Pada persamaan (2) akan terdapat
dinamika bifurkasi selama peningkatan τ [1]. Oleh karena itu untuk membuat modelnya dapat
digunakan hanya dengan persamaan (2).

Parameter P diatas menunjukkan densitas neutrofil yang menjadi variabel terikat

dalam model ini, dapat dinyatakan sebagai x. PT adalah fungsi waktunya dan dapat dinyatakan

6
dengan (t - Td). Dengan demikian, berikut ini adalah rumus pemodelan matematis yang
digunakan untuk Simulink,

dengan x(t) menunjukkan densitas neutrofil di dalam darah pada waktu t, dan Td
menunjukkan “waktu maturasi”, yaitu delay antara waktu neutrofil baru diproduksi oleh sel
induk di sumsum tulang dan waktu neutrofil matang dilepaskan ke sirkulasi darah. Parameter
y yang diasumsikan konstan, mewakili tingkat sel-sel dihancurkan karena ada berbagai faktor.
Parameter θ dan n menentukan hubungan antara tingkat produksi neutrofil dengan densitas
neutrofil sebelumnya, sedangkan parameter β mewakili faktor penskalaan [2].

2.2 Pemodelan

Pada simulasi pemodelan densitas neutrofil menggunakan simulink ini menggunakan

beberapa “simulink library” seperti; input sinyal, ‘slider gain’, variabel transport delay yang
men-delay sinyal dan faktor time delay-nya, fungsi matematika ‘pow’, Interpreted MATLAB

7
function, ‘product’ yang akan mengalikan inputannya. Lalu juga terdapat gain yang
mengalikan dengan nilai skalar tertentu. Juga menggunakan ‘transfer function’ dengan
kondisi awal yang ditetapkan, yang dalam hal ini kondisi awal didefinisikan sebesar 0.1, 1.21,
1.22. Hasil atau output akan dapat dilihat dalam bentuk grafik dengan menggunakan ‘scope’.
Untuk persamaan yang dihasilkan dari setiap langkah dapat dilihat dari gambar yang tertera
diatas.

8
 BAB III

HASIL DAN ANALISIS

3.1 Hasil dan Analisis

Pada projek ini kami mensimulasikan pemodelan terhadap laju atau densitas neutrofil.
Dengan menggunakan aplikasi Simulink, rumus pemodelan yang telah dibahas pada bab
sebelumnya pada poin penurunan rumus disimulasikan dengan beberapa variasi pada
parameter-parameter tertentu.

Variasi tersebut dilakukan pada time delay (Td) atau waktu maturasi dari persamaan
densitas neutrofil. Dimana time delay diubah divariasikan menjadi 2 hari, 6 hari dan 20 hari
dengan kondisi awal yang diatur sebesar 0.1. Selain itu, pada time delay 20 hari, juga
dilakukan perubahan pada kondisi awal atau x(0) dari persamaan yaitu sebesar 1.21 dan 1.22.
sehingga didapatkan grafik yang menunjukkan densitas neutrofil terhadap waktu (dalam hari).

A. Densitas neutrofil dengan time delay 2 hari

Dengan time delay (Td) = 2, menghasilkan grafik sebagai berikut. Dimana sumbu y
merepresentasikan laju atau densitas dari neutrofil dan sumbu x merepresentasikan waktu
(dalam hari), dengan stop time = 2000. Untuk Td bernilai 2 hari, maka secara umum laju
neutrofil akan stabil (konstan), diikuti dengan sedikit gangguan dan kembali pada kondisi
stabil dengan cepat.

9
 B. Densitas neutrofil dengan time delay 6 hari

Dengan time delay (Td) = 6, menghasilkan grafik sebagai berikut. Dimana sumbu y
merepresentasikan laju atau densitas dari neutrofil dan sumbu x merepresentasikan waktu
(dalam hari), dengan stop time = 2000. Untuk Td bernilai 6 hari (meningkat 3 kali dari
sebelumnya), dapat terlihat bahwa setelah gangguan pada tahap awal, laju densitas neutrofil
tidak kembali pada keadaan stabilnya. Terlihat bahwa laju densitas neutrofil berosilasi dengan
amplitudo yang masih tergolong kecil (peak-to-peak = 0.35). Laju densitas neutrofil yang
seperti ini dapat diamati pada orang dengan kelainan neutropenia siklis. Kelainan neutropenia
siklis ini disebabkan oleh laju produksi yang berosilasi (tidak stabil) pada neutrofil dan sel
darah lainnya, oleh sumsum tulang. Dimana beberapa studi menemukan hubungan antara
‘penahanan pematangan’ dengan mutasi gen ELA2 (neutrofil elastase). Studi ini menunjukkan
bahwa percepatan apoptosis sel myeloid (sel yang akan berdiferensiasi menjadi eritrosit,
leukosit dan platelet) pada transisi promyelocyte menuju myelocyte menyebabkan gangguan
produksi sel pada neutropenia siklik [4].

C. Densitas neutrofil dengan time delay 20 hari

Dengan time delay (Td) = 20, menghasilkan grafik sebagai berikut. Dimana sumbu y
merepresentasikan laju atau densitas dari neutrofil dan sumbu x merepresentasikan waktu
(dalam hari), dengan stop time = 2000. Untuk Td bernilai 20 hari, dapat terlihat bahwa terjadi
fluktuasi yang cukup besar, dimana densitas neutrofil mengalami kenaikan dan penurunan

10
yang tidak tetap. Pola ini dapat ditemukan pada beberapa pasien dengan CML (Chronic
Myeloid Leukemia/ Leukemia Myeloid Kronis).

- kondisi awal/ x(0) = 1.21

11
 - kondisi awal/ x(0) = 1.22

Kedua kondisi pada Td = 20 ini dengan kondisi awal atau x(t) yang ditetapkan dengan
perbedaan yang sangat kecil, menunjukkan bahwa densitas neutrofil ini sensitif terhadap
perubahan kondisi awal. Perbedaan ini mulai terlihat pada waktu sekitar 700-an hari.
Sehingga ini juga menunjukkan bahwa densitas neutrofil ini merepresentasikan chaotic
behavior/ perilaku kacau, yaitu perilaku yang tak terduga dari penyakit CML ini (yaitu pada
densitas neutrofilnya).

Sehingga dapat dikatakan bahwa cepat/lambatnya time delay atau waktu maturasi
yaitu interval antara saat neutrofil diproduksi hingga neutrofil matang dan dilepas ke sirkulasi
darah mempengaruhi densitas neutrofil. Dimana semakin besar time delay/semakin lama
waktu yang dibutuhkan hingga neutrofil matang maka densitas neutrofil akan mengalami
fluktuasi yang semakin besar, diawali dengan gangguan pada awal bagian lalu berubah
menjadi osilasi dalam siklus tertentu dan menjadi berfluktuasi dengan range yang besar.

12
 BAB IV

PENUTUP
4.1 Kesimpulan

Kesimpulan yang dapat ditarik dari Proyek Akhir Pemodelan Sistem Medis mengenai
Regulation of Neutrophil Density ini antara lain :

● Leukemia kronik berkembang lebih lambat dibandingkan dengan leukemia akut.

● Range waktu antara produksi neutrofil hingga maturasi berpengaruh terhadap densitas
neutrofil.

● Semakin lama time delay atau range waktu antara produksi neutrofil hingga maturasi,
akan menyebabkan “Maturation Arrest” atau kegagalan pada proses pematangan
neutrofil yang dapat berdampak pembentukan kanker.

13
 DAFTAR PUSTAKA

[1] M. Mackey and L. Glass, "Oscillation and chaos in physiological control systems",

Science, vol. 197, no. 4300, pp. 287-289, 1977. Available: 10.1126/science.267326

[2] M. Khoo, Physiological control systems. New York, NY: IEEE Press, 2000.

[3] D. Bratton and P. Henson, "Neutrophil clearance: when the party is over, clean-up begins",

Trends in Immunology, vol. 32, no. 8, pp. 350-357, 2011. Available:

10.1016/j.it.2011.04.009.

[4] C. Colijn, D. Dale, C. Foley and M. Mackey, "Observations on the Pathophysiology and

Mechanisms for Cyclic Neutropenia".

14