 L-Cocaine

 methyl [1R-(exo,exo)]-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-
carboxylate
 Methyl benzoylecgonine
 Neurocaine

Kokaina atau juga disebut sebagai kokain adalah senyawa sintesis yang
memicu metabolisme sel menjadi sangat cepat.
Kokaina merupakan alkaloid yang didapatkan dari tumbuhan koka Erythroxylon coca, yang
berasal dari Amerika Selatan. Daunnya biasa dikunyah oleh penduduk setempat untuk
mendapatkan “efek stimulan”.
Saat ini kokaina masih digunakan sebagai anestetik lokal, khususnya untuk
pembedahan mata, hidung dan tenggorokan, karena efek vasokonstriksif-nya juga membantu.
Kokaina diklasifikasikan sebagai suatu narkotika, bersama dengan morfina dan heroina karena
efek adiktif.

Special K • Ball • Bernice • Blow • Charlie • Coke • Dust • Flake • Mojo • Nose Candy • Paradise •
Sneeze • Sniff • Snow • Toot • White

C7H21NO4
methyl (1R,2R,3S,5S)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate

Untuk pengenalan anestesi lokal (topikal) dari selaput lendir yang dapat diakses dari rongga mulut,
laring dan hidung.
Kokain adalah ester asam benzoid yang awalnya digunakan sebagai anestesi lokal, tetapi tidak lagi
digunakan karena kualitasnya yang membuat kecanduan. Ketika diberikan dalam dosis tinggi secara
sistemik, kokain memiliki efek peningkatan suasana hati yang menyebabkan penyalahgunaan skala
besar. Dosis tinggi kokain dapat dikaitkan dengan reaksi toksik termasuk hipertermia,
rhabdomiolisis, syok, dan cedera hati akut yang bisa parah dan bahkan fatal.

Kokain adalah alkaloid tropane dengan stimulasi sistem saraf pusat (SSP) dan aktivitas anestesi lokal.
Kokain berikatan dengan protein transpor dopamin, serotonin, dan norepinefrin dan menghambat
pengambilan kembali dopamin, serotonin, dan norepinefrin menjadi neuron pra-sinaptik. Ini
mengarah pada akumulasi neurotransmiter masing-masing dalam celah sinaptik dan dapat
mengakibatkan peningkatan aktivasi reseptor postinaptik. Mekanisme kerja melalui mana kokain
memberikan efek anestesi lokal adalah dengan mengikat dan memblokir saluran natrium tegangan-
gated dalam membran sel neuron. Dengan menstabilkan membran neuron, kokain menghambat
inisiasi dan konduksi impuls saraf dan menghasilkan hilangnya sensasi yang dapat dibalik.

Anestesi, Lokal
Obat yang menghambat konduksi saraf bila diterapkan secara lokal ke jaringan saraf dalam
konsentrasi yang sesuai. Mereka bertindak pada setiap bagian dari sistem saraf dan pada setiap jenis
serat saraf. Dalam kontak dengan batang saraf, anestesi ini dapat menyebabkan kelumpuhan
sensorik dan motorik di daerah persarafan. Tindakan mereka sepenuhnya dapat dibalik. (Dari Gilman
AG, et. Al., Goodman dan Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, edisi ke-8) Hampir
semua anestesi lokal bekerja dengan mengurangi kecenderungan saluran natrium yang bergantung
pada tegangan untuk mengaktifkan. (Lihat semua senyawa yang diklasifikasikan sebagai Anestesi,
Lokal.)
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cocaine#section=Drug-and-Medication-Information
Kokain menghasilkan anestesi dengan menghambat eksitasi ujung saraf atau dengan memblokir
konduksi pada saraf perifer. Ini dicapai dengan mengikat secara reversibel ke dan menonaktifkan
saluran natrium. Masuknya natrium melalui saluran-saluran ini diperlukan untuk depolarisasi
membran sel saraf dan propagasi impuls berikutnya di sepanjang perjalanan saraf. Kokain adalah
satu-satunya anestesi lokal dengan sifat vasokonstriktif. Ini adalah hasil dari blokade norepinefrin
reuptake di sistem saraf otonom. Kokain berikatan secara berbeda dengan protein transpor
dopamin, serotonin, dan norepinefrin dan secara langsung mencegah pengambilan kembali
dopamin, serotonin, dan norepinefrin menjadi neuron pra-sinaptik. Efeknya pada tingkat dopamin
paling bertanggung jawab atas sifat adiktif kokain.
Kehadiran dan fungsi reseptor cannabinoid CB (2) di otak telah menjadi subyek banyak perdebatan. /
Para peneliti / menemukan bahwa JWH133 administrasi lokal sistemik, intranasal atau intra-
akumbens, agonis reseptor CB (2) selektif, menghambat pemberian sendiri pemberian kokain
intravena, penggerak yang ditingkatkan kokain, dan dopamin ekstraseluler yang diperkuat kokain
dalam tipe liar dan knockout reseptor CB (1) (CB (1) (- / -), juga dikenal sebagai tikus Cnr1 (- / -)),
tetapi tidak pada CB (2) (- / -) (Cnr2 (- /) -)) tikus. Penghambatan ini ditiru oleh GW405833, agonis
reseptor CB (2) lain dengan struktur kimia yang berbeda, dan diblokir oleh AM630, antagonis
reseptor CB (2) selektif. Pemberian JWH133 secara intra-akumben saja menurun secara dependen,
sedangkan pemberian intra-accumbens dari AM630 meningkat, dopamin ekstraseluler dan
penggerak pada tikus tipe-liar dan CB (1) (- / -), tetapi tidak pada CB (2) (- / -) tikus. Pemberian
AM630 intra-accumbens juga memblokir pengurangan pemberian sendiri kokain dan dopamin
ekstraseluler yang dihasilkan oleh administrasi sistemik JWH133. Temuan ini menunjukkan bahwa
reseptor CB (2) otak memodulasi efek pemberian kokain dan stimulasi lokomotor, kemungkinan oleh
mekanisme yang bergantung pada dopamin.
Kokain hidroklorida adalah anestesi lokal yang menghambat inisiasi atau konduksi impuls saraf
setelah aplikasi lokal; ketika dioleskan ke membran mukosa, obat ini juga menghasilkan
vasokonstriksi intens. Ketika dioleskan ke selaput lendir hidung atau mulut, kokain masing-masing
mengurangi ketajaman bau atau rasa. Kokain memberikan efek adrenergik tidak langsung dengan
mengganggu penyerapan norepinefrin oleh terminal saraf adrenergik, dan karenanya
mempotensiasi efek katekolamin. Efek adrenergik tidak langsung tampaknya merupakan mekanisme
di mana obat menghasilkan vasokonstriksi dan midriasis. Kokain memiliki efek stimulasi SSP. Obat ini
juga sangat pirogenik, meningkatkan produksi panas dengan merangsang aktivitas otot dan
mengurangi kehilangan panas melalui vasokonstriksi.
Kokain memiliki beberapa tindakan farmakologis sentral dan perifer. Tindakan yang bertanggung
jawab untuk properti yang menguntungkan, dan karenanya kewajiban penyalahgunaan, dari kokain
adalah tindakan dalam sinaps dopaminergik; pada tikus, set utama sinapsis dopaminergik kritis
tampaknya berada di nucleus accumbens. Kokain memperpanjang aktivitas dopamin dalam sinaps
dengan memblokir mekanisme pengambilan kembali dopamin (yang biasanya menonaktifkan
pemancar dengan mengeluarkannya dari jarak target sinaptiknya). Ini adalah tindakan yang
dibagikan dengan amfetamin; selain menghalangi mekanisme pengambilan kembali dopamin,
amfetamin juga menambah fungsi dopaminergik dengan menambah pelepasan dopamin langsung
ke sinaps. Sementara amfetamin dan kokain memiliki efek subyektif yang dapat dibedakan, mungkin
karena perbedaan dalam tingkat onset dan metabolisme atau mungkin karena efek samping yang
berbeda, kokain berbagi dampak manfaatnya dan kewajiban penyalahgunaan yang sangat erat
dengan amfetamin. Ketika akses obat tidak terbatas, kokain dan amfetamin memiliki kemampuan
yang sama untuk mendominasi perilaku, mengurangi perilaku lain seperti memberi makan dan tidur
dan, dalam prosesnya, mengurangi resistensi terhadap stres ke tingkat yang mengancam jiwa.
Kokain adalah inhibitor ampuh reuptake dopamin dan tampaknya melepaskan neurotransmiter ini.
Penghambatan reuptake dopamin telah dikonfirmasi dalam sejumlah penelitian dan konsisten
dengan peningkatan neurotransmisi dopamin akut. Refleksi lebih lanjut dari peningkatan
ketersediaan sinaptik dopamin adalah penemuan peningkatan 3-methoxytyramine tetapi
konsentrasi asam homovanillic normal setelah pemberian kokain. Kokain juga menyebabkan
pengurangan konsentrasi dopamin otak dengan pemberian berulang. Kokain meningkatkan
konsentrasi dopamin otak secara akut, diikuti oleh penurunan di bawah tingkat normal beberapa
menit kemudian. Kokain juga telah terbukti menghambat pengikatan vesikel dopamin, sehingga
memaparkan / dopamin / terhadap metabolisme intraseluler.

Efek penguat dari analog kokain dan kokain berkorelasi paling baik dengan efektivitasnya dalam
menghalangi transporter yang memulihkan dopamin dari sinaps. Hal ini menyebabkan peningkatan
konsentrasi dopamin di lokasi otak yang kritis. Namun, kokain juga memblokir baik norepinefrin (NE)
dan serotonin (5-HT) reuptake, dan penggunaan kronis kokain menghasilkan perubahan dalam
sistem neurotransmitter ini, yang diukur dengan pengurangan metabolit neurotransmitter 3-
methoxy-4 hydroxyphenethyleneglycol (MOPEG atau MHPG) dan asam 5-hydroxyindoleacetic (5-
HIAA).

Brunton, L. Chabner, B, Knollman, B. Goodman dan Gillman The Pharmaceutical Basis of

Therapeutics, Edisi Twelth, McGraw Hill Medical, New York, NY. 2011, hal. 662

Despite abundant expression of DNA methyltransferases (Dnmts) in brain, the regulation and
behavioral role of DNA methylation remain poorly understood. We found that Dnmt3a
expression was regulated in mouse nucleus accumbens (NAc) by chronic cocaine use and
chronic social defeat stress. Moreover, NAc-specific manipulations that block DNA
methylation potentiated cocaine reward and exerted antidepressant-like effects, whereas
NAc-specific Dnmt3a overexpression attenuated cocaine reward and was pro-depressant. On
a cellular level, we found that chronic cocaine use selectively increased thin dendritic spines
on NAc neurons and that DNA methylation was both necessary and sufficient to mediate
these effects.

Relaps pada pencarian kokain melibatkan gangguan plastisitas pada sinapsis glutamatergik dalam
nukleus accumbens. Integrin adalah molekul adhesi sel yang berikatan dengan matriks ekstraseluler
dan mengatur aspek plastisitas sinaptik, termasuk perdagangan reseptor glutamat. Untuk
menentukan peran integrin dalam pencarian kokain, tikus dilatih untuk mengatur sendiri kokain,
respon operan padam, dan pencarian kokain diinduksi oleh isyarat terkondisi atau injeksi kokain
nonkontingen. Protokol administrasi kokain ini mengurangi konten subunit integrin beta3 dalam
kepadatan pascasinaps dari inti accumbens pada 24 jam setelah sesi pemberian-mandiri terakhir.
Namun, setelah 3 minggu pantang paksa ditambah pelatihan kepunahan, tingkat beta3 meningkat
dan selanjutnya diatur lebih dari 120 menit selama pencarian obat yang diinduksi kokain. Ligan
peptida kecil [arginin-glisin-aspartat (RGD)] yang meniru protein matriks ekstraseluler yang berikatan
dengan integrin disuntikkan secara mikro ke dalam inti accumbens selama pelatihan administrasi diri
atau kepunahan, atau sesaat sebelum pencarian obat yang dipulihkan dengan kokain. Suntikan RGD
setiap hari selama pemberian sendiri atau sesaat sebelum sesi pemulihan menghambat pencarian
obat-obatan yang diinduksi kokain, sementara mikroinjeksi RGD selama pelatihan kepunahan tanpa
konsekuensi pada pencarian kembali kokain. RGD harian selama pemerintahan sendiri juga
mencegah perubahan tingkat beta3 yang bertahan lama. Akhirnya, ekspresi permukaan yang
dikurangi dari subunit GluR2 dari reseptor AMPA dikaitkan dengan pencarian kokain, dan
microinjections RGD setiap hari selama pelatihan swa-administrasi menormalkan ekspresi
permukaan GluR2. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa integrin regulasi dapat
berkontribusi pada pencarian obat yang dipulihkan kokain, sebagian dengan mempromosikan
pengurangan ekspresi permukaan GluR2.

Penghambatan oleh kokain dari saluran Na + jantung manusia (Na (v) 1.5) yang diekspresikan secara
heterogen dalam oosit Xenopus diselidiki. Kokain menghasilkan sedikit blok tonik dari saluran
istirahat tetapi menginduksi penghambatan karakteristik, tergantung penggunaan selama stimulasi
berulang yang cepat, menunjukkan bahwa obat tersebut secara istimewa mengikat ke keadaan
saluran yang terbuka atau tidak aktif. Untuk menyelidiki lebih lanjut ketergantungan negara, pulsa
depolarisasi digunakan untuk menonaktifkan saluran dan mempromosikan pengikatan kokain.
Kokain menghasilkan penghambatan lambat, tergantung konsentrasi pada saluran yang tidak aktif,
yang memiliki K (D) nyata 3,4 uM. Mutasi linker interdomain III-IV yang menghilangkan inaktivasi
cepat secara selektif menghapuskan komponen penghambatan kokain yang berafinitas tinggi ini,
yang tampaknya terkait dengan inaktivasi saluran yang cepat. Komponen penghambat kokain yang
cepat bertahan pada mutan yang kekurangan inaktivasi yang ditingkatkan oleh depolarisasi dan peka
terhadap perubahan konsentrasi Na + eksternal, sifat yang konsisten dengan mekanisme
pemblokiran pori. Kokain menginduksi penghambatan penggunaan mutan non-inaktivasi dan
menunda repriming pada tegangan hiperpolarisasi, menunjukkan bahwa obat perlahan terdisosiasi
ketika saluran ditutup. Mutasi residu aromatik yang dikonservasi (Y1767) dari segmen D4S6
melemahkan komponen yang tergantung inaktivasi dan komponen penghambat pori dari
penghambatan kokain. Data menunjukkan bahwa kokain mengikat ke situs umum yang terletak di
dalam ruang depan internal dan menghambat saluran Na + jantung dengan memblokir pori-pori dan
dengan menstabilkan saluran dalam keadaan tidak aktif.

Kokain dapat menginduksi kejadian kardiovaskular yang mematikan, termasuk infark miokard dan
fibrilasi ventrikel. Mekanisme yang bertanggung jawab atas efek kardiotoksik dari kokain ini sebagian
besar masih harus ditentukan. Kokain memiliki sifat simpatomimetik (menghambat penyerapan
neuronal norepinefrin) dan anestesi lokal (blokade Na +). Neurotransmitter yang dilepaskan dari
saraf simpatis jantung berikatan dengan reseptor alfa dan beta-adrenergik yang menimbulkan
kaskade respon intraseluler. Stimulasi reseptor beta-adrenergik mengaktifkan adenilat siklase,
meningkatkan tingkat AMP siklik, sedangkan stimulasi reseptor alfa-adrenergik mengaktifkan
fosfolipase C, meningkatkan inositol trisfosfat. Utusan kedua ini, pada gilirannya, memperoleh
peningkatan kalsium sistolik. Peningkatan kalsium sistolik dapat memicu depolarisasi osilasi dari
membran jantung, memicu aksi potensial generasi berkelanjutan dan ekstrasistol. Kokain juga
bertindak sebagai anestesi lokal dengan menghambat masuknya natrium ke dalam sel jantung, yang
merusak konduksi impuls dan menciptakan substrat yang ideal untuk sirkuit reentrant. Dengan
demikian, sifat adrenergik dan anestesi kokain dapat bertindak secara sinergis untuk memperoleh
dan mempertahankan fibrilasi ventrikel. Aktivasi reseptor adrenergik akan memicu peristiwa
tersebut sedangkan blokade saluran natrium akan membuat substrat reentran untuk mengabadikan
aritmia ganas.

PMID: 2185973

Billman GE; FASEB J 4 (8): 2469-75 (1990)