Keragaman Virus Hepatitis B

Mukti Ageng Wicaksono1

1

Mahasiswa Universitas Al-Azhar Indonesia

Abstrak
Variasi virus Hepatitis B sangat penting untuk dipelajari, sebab virus ini tidak semata mata hanya menyerang manusia (pada organ Hati) namun ternyata virus ini dapat menyerang hewan primata. Terdapat perbedaan yang jelas pada variasi dan pengelompokan virus ini diantaranya disebabkan oleh Subtipe virus tersebut, kelompok dan penyebarannya. Kata kunci : HBV, Subtipe, Genotipe, dan Distribusi. Genotipe dari masing masing

Pendahuluan
Virus Hepatitis B adalah anggota dari famili hepadnaviridae yang sebagian memiliki DNA untai ganda dengan beberapa karakteristik yang unik. Virus ini tidak akan tumbuh dalam sel kultur standar (Tiollais, 1985). Virus Hepatitis B menunjukkan tingkat spesifisitas yang tinggi yakni hanya menginfeksi manusia dan beberapa primata lain (Raney, 1991). Virus Hepatitis B merupakan hepatotrofik, strategi replikasinya tergolong unik untuk virus DNA binatang dan hanya dimiliki oleh virus mosaik kembang kol yang berarti virus ini menggunakan RNA intermediate serta langkah transkripsi terbalik (Seeger, 1991). Genom melingkar dari virus ini sangat kompak, dengan sebagian dari empat open reading frames (ORFs) tumpang tindih (Gambar 1). Tidak ada daerah non-coding pada genom, sehingga seluruh sinyal regulasi merupakan bagian dari urutan pengkodean protein; virus Hepatitis B

dapat menyandikan sekitar 50% protein lebih banyak daripada yang diharapkan dari panjang genomnya (Ganem dan Varmus, 1987).

Gambar Penggambaran

1. skema

dari virus Hepatitis B menunjukkan empat

kelas utama transkrip (tanda panah). Kotak berwarna menunjukkan empat open-reading

frames (X, pre-C/C, P, pre-S1/pre-S2/S) (KiddLjunggren et. al., 2002).

Virus Hepatitis B
Virion virus Hepatitis B merupakan partikel kecil berbentuk batang dan tidak beraturan. Partikel virus yang matang mengandung genom yang disebut partikel Dean (Madigan et. al., 2009). Sebuah partikel Dean memiliki panjang 42 nm dan struktur bulat yang merupakan seluruh virion. Dalam serum terinfeksi juga dapat ditemukan partikel berbentuk bola dan filamen dengan lebar 22 nm. Partikel berbentuk bola dan filamen hanya mengandung protein permukaan, sedangkan partikel Dean memiliki inti protein nucleocapsid (HBc) berupa polimerase dan melingkar, sebagian berupa DNA untai ganda (KiddLjunggren, 1996).

Subtipe
Determinan subtipe virus Hepatitis B ditentukan oleh satu asam amino tunggal pada posisi 122 (d atau y) dan pada posisi 160 (r atau w) pada protein S (Okamoto et al., 1987a, b ; Ashton-Rickardt & Murray, 1989a, b; Norder et al., 1991). Determinan subtipe d dan w memiliki lisin pada kedua posisi sedangkan arginin pada kedua posisi menunjukkan determinan y dan r. Tambahan subtipe penentu reaktivitas telah dipetakan ke asam amino posisi 127, 144, 145, 158, 159, 177 and 178 (Okamoto et al., 1989; Norder et al., 1992a). Subtyping strain virus Hepatitis B digunakan untuk tujuan epidemologi, dan dalam beberapa kasus, untuk menelusuri jejak rantai infeksi nosokomial atau untuk menemukan korelasi antara penyakit dengan subtipe tertentu. Selama dekade terakhir, Subtyping telah digantikan oleh genotyping.

Genotipe
Pada tahun 1988, Okamoto et. al. (1988) menyarankan bahwa subtipe tradisional dapat dilengkapi atau digantikan oleh klasifikasi strain virus Hepatitis B yang berbeda ke dalam subkelompok genetik. Setelah membandingkan urutan nukleotida penuh dari 18 strain virus hepatitis B, mereka menemukan bahwa strain-strain tersebut dapat dikumpulkan menjadi empat kelompok, A ke D, dengan lebih dari 8 % perbedaan antar kelompok. Tingkat perbedaan tersebut menjadi definisi untuk genotipe virus Hepatitis B. Menggunakan gen polimerase, Orito et. al. (1989) juga menemukan empat subkelompok terpisah, sedikit berbeda dari kelompok-kelompok yang dijelaskan oleh Okamoto et. al. (1988). Perbandingan urutan gen S dilakukan oleh Norder et. al. (1992b). Selain hasil yang mirip dengan Okamoto et. al. (1988), dijelaskan pula dua kelompok baru, yaitu E dan F. Dalam sebuah studi yang lebih besar, mereka membandingkan urutan gen S dari 122 strain dan mengonfirmasi keberadaan dua kelompok baru (Norder et. al. 1993b). Sebuah studi lebih lanjut, dimana urutan nukleotida lengkap dari beberapa strain dibandingkan, menunjukkan bahwa kelompok E yang telah dijelaskan sebelumnya, meskipun berkaitan erat dengan kelompok D, merupakan genotipe tersendiri (Norder et. al., 1994).

Setahun sebelumnya, strain dengan perbedaan yang sangat besar (15%) dari Brazil telah dilaporkan (Nauman et. al., 1993). Strain tersebut adalah fenotipe adw4 dan merupakan genotipe F. Baru-baru ini, Stuyver et. al. (2000) menjelaskan genotipe tambahan, yaitu G. Tabel 1. Hubungan antara genotipe virus Hepatitis B dan subtipe Genotipe Subtipe Terkait A adw2 (ayw1) B adw2 ayw1 C adr adrqayr D ayw2 ayw3 ayw4 E ayw4 (adw2) F adq4qG adw2

Virus Hepatitis B non-human

Virus Hepatitis B dapat menginfeksi simpanse dan primata lainnya, tetapi virus Hepatitis B yang non-human juga dapat dipisahkan ke dalam kelompok-kelompok tertentu. Strain virus Hepatitis B dari simpanse yang terus menerus terinfeksi di Kebun Binatang London ditandai dan menunjukkan penyimpangan sebesar 10% dari strain virus Hepatitis B yang menginfeksi manusia (Vaudin et. al., 1988). Baru-baru ini ada sejumlah laporan mengenai strain virus Hepatitis B yang diisolasi dari primata yang berbeda. Serum dari simpanse yang telah diinokulasikan bersama dengan serum dari siamang putih (Hybolater lar), yang terinfeksi di alam liar, menunjukkan kehadiran genom virus Hepatitis B yang berkerabat dekat dengan strain yang dijelaskan oleh Vaudin et. al. (1988) (Norder et. al., 1996). Studi lebih lanjut oleh Lanford et. al. (2000) mengonfirmasi keberadaan virus Hepatitis B pada siamang sebagai kelompok yang terpisah dalam hepadnavirus manusia tetapi diketahui bahwa strain pada siamang telah menyimpang dari strain pada manusia barubaru ini. Strain yang diisolasi dari orangutan (Pongo pygmeaeus) di penangkaran dan di alam liar (Warren et. al., 1999; Verschoor et al., 2001) lebih berkerabat jauh dengan virus Hepatitis B ynag diisolasi dari manusia. Dua laporan terpisah mengenai strain simpanse liar dari Afrika Barat (Hu et al., 2000; MacDonald et al., 2000) ditemukan adanya hubungan dekat dengan strain yang berasal dari Kebun Binatang London. Strain yang diisolasikan dari gorila captive (Gorilla gorilla) yang berasal dari Kamerun dikelompokkan bersama strain

dari simpanse (Grethe et al., 2000). Hubungan antara strain perwakilan primata diilustrasikan dalam Gambar 2.

Gambar 2. Hubungan antara strain perwakilan primata. Semua strain dilabeli dengan nomer aksesi database yang sesuai (Kidd-Ljunggren et. al., 2002).

Distribusi Genotipe Virus Hepatitis B

Pola geografis dalam distribusi subtipe virus Hepatitis B yang terlihat bahkan lebih berbeda ketika prevalensi genotipe yang sesuai pada daerah geografis yang berbeda di dunia dipelajari. Virus Hepatitis B genotipe A terutama ditemukan di daerah barat laut Eropa dan Amerika Utara (Norder et. al.,1993b). Beberapa genotipe strain A juga telah ditemukan di Filipina (Norder et al., 1993b; Kidd-Ljunggren et al., 1995), mungkin mencerminkan

hubungan dekat dengan Amerika Utara, terutama satu abad terakhir ini. Jaringan epidemiologikal yang serupa dijelaskan oleh genotipe strain A yang diisolasi dari pasien di Hongkong (Lok et al., 1994) dan Afrika Timur serta Selatan (Bowyer et al., 1997). Sebuah analisis genotipe strain yang ditemukan di Afrika Selatan menunjukkan bahwa mayoritas dikelompokkan ke dalam kelompok yang terpisah dari genotipe A, yaitu A. Perbedaan antara keduanya tampaknya terletak di wilayah preS2. Strain genotipe B dan C terdapat pada penduduk asli Asia Tenggara (Okamoto et al., 1988; Kidd-Ljunggren et al., 1995; Theamboonlers et al., 1999). Distribusi mereka cukup bercampur, dengan kecenderungan genotipe C lebih sering ditemukan di wilayah utara daratan dan di daratan Jepang (Orito et al., 2001). Namun genotipe C juga sering ditemukan di populasi Pulau Pasifik Selatan, dimana pravalensi karier virus Hepatitis B kadang-kadang sangat tinggi (Gust, 1984). Menariknya, dimungkinkan untuk membedakan strain genotipe C secara geografis berdasarkan subtipe. Strain genotipe C yang diisolasi dari Kepulauan Pasifik lebih sering merupakan subtipe adrq daripada strain dari Asia Tenggara. Genotipe D adalah genotipe yang paling banyak terdistribusi dan ditemukan secara universal, dengan prevalensi tertinggi berada pada sabuk yang membentang dari Eropa Selatan dan Afrika Utara (Norder et. al., 1993b; Borchani-Chabchoub et al., 2000) ke India, Afrika Barat dan Selatan(Bowyer et. al., 1997) dan diantara pengguna suntikan narkoba di seluruh benua (Kidd-Ljunggren et al., 1999; Blackberg et al., 2000; Flodgren et al., 2000). Genotipe E paling mirip dengan genotipe D secara genetik (Norder et al., 1993a, b, 1994) dan telah ditafsirkan sebagai sekumpulan genotipe D ketika menggunakan gen X untuk analisis filogenetik (Kidd-Ljunggren et al., 1995). Genitpe E ditemukan di Afrika Barat dan Selatan. Salah satu perbedaan utama genotipe E dari genotipe D adalah tidak adanya delesi 33 nt pada permulaan wilayah preS1 yang umum ditemukan pada semua strain genotipe D (Bowyer et al.,1997; Norder et al., 1994; Odemuyiwa et al., 2001). Genotipe F ditemukan di daerah Amerika Tengah dan Selatan (Norder et al., 1993a). Walaupun memiliki kesamaan sturktur dengan strain genotipe A, genotipe F ini dipercayai merupakan genotipe asli dari dunia baru. Genitope ini menunjukkan sedikit homologi dengan strain dari primata yang lainnya. Genotipe G ditemukan di Prancis dan Amerika Serikat (Stuyver et al., 2000).

Kesimpulan
Virus Hepatitis B memiliki banyak keunikan baik dalam pertumbuhan maupun penyebarannya. Selain manusia, virus ini dapat menyerang beberapa primata lain. Antara virus yang menyerang manusia dan yang menyerang hewan memiliki perbedaan yang mendasar, disebabkan oleh perbedaan Subtipe, Genotipe dan Penyebaran atau Distribusinya. Setiap Subtipe memiliki daerah distribusi yang berbeda. Untuk itu studi mengenai variasi Virus Hepatitis B ini sangat penting guna pembuatan vaksin dan pengobatan yang tepat untuk kesejahteraan.

Referensi
Ashton-Rickardt, P. G. & Murray, K. 1989a. Mutants of the hepatitis B virus surface antigen that dene some antigenically essential residues in the immunodominant a region. Journal of Medical Virology 29, 196203. Ashton-Rickardt, P. G. & Murray, K. 1989b. Mutations that change the immunological subtype of hepatitis B virus surface antigen and distinguish between antigenic and immunogenic determination. Journal of Medical Virology 29, 204214. Blackberg, J., Braconier, J. H., Widell, A. & Kidd-Ljunggren, K. 2000. Long-term outcome of acute hepatitis B and C in an outbreak of hepatitis in 196972. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 19, 2126. Borchani-Chabchoub, I., Gargouri, A. & Mokdad-Gargouri, R. 2000. Genotyping of Tunisian hepatitis B virus isolates based on the sequencing of preS2 and S regions. Microbes and Infection 2, 607612. Bowyer, S. M., van Staden, L., Kew, M. C. & Sim, J. G. 1997. A unique segment of the hepatitis B virus group A genotype identied in isolates from South Africa. Journal of General Virology 78, 17191729.

Flodgren, E., Bengtsson, S., Knutsson, M., Strebkova, E. A., Kidd, A. H., Alexeyev, O. A. & Kidd-Ljunggren, K. 2000. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia : molecular analysis of prevailing hepatitis B and D virus strains. Journal of Clinical Microbiology 38, 33113316. Ganem, D. & Varmus, H. E. 1987. The molecular biology of the hepatitis B viruses. Annual Review of Biochemistry 56, 651693. Grethe, S., Heckel, J. O., Rietschel, W. & Hufert, F. T. 2000. Molecular epidemiology of hepatitis B virus variants in nonhuman primates. Journal of Virology 74, 53775381. Gust, I. 1984. The epidemiology of viral hepatitis. In Viral Hepatitis and Liver Disease, pp. 415421. Edited by G. N. Vyas. Orlando, FL: Grune and Stratton. Hu, X., Margolis, H. S., Purcell, R. H., Ebert, J. & Robertson, B. H. 2000. Identication of hepatitis B virus indigenous to chimpanzees. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 97, 16611664. Kidd, A. H. & Kidd-Ljunggren, K. 1996. A revised secondary structure model for the 3 end of hepatitis B virus pregenomic RNA. Nucleic Acids Research 24, 32953301. Kidd-Ljunggren, K. 1996. Variability in Hepatitis B Virus DNA: Phylogenetic, Epidemiological and Clinical Implications. Scand J Infect Dis 28: 1 1 1 - 1 16, 1996. Kidd-Ljunggren, K., Oberg, M. & Kidd, A. H. 1995. The hepatitis B virus X gene: analysis of functional domain variation and gene phylogeny using multiple sequences. Journal of General Virology 76, 21192130. Kidd-Ljunggren, K. & Simonsen, O. 1999. Reappearance of hepatitis B 10 years after kidney transplantation. New England Journal of Medicine 341, 127128. Kidd-Ljunggren, K., Yuzo Miyakawa and Alistair H. Kidd. 2002. Genetic variability in hepatitis B viruses. Journal of General Virology (2002), 83, 12671280. Lanford, R. E., Chavez, D., Rico-Hesse, R. & Mootnick, A. 2000. Hepadnavirus infection in captive gibbons. Journal of Virology 74, 29552959.

Lok, A., Akarca, U. & Greene, S. 1994. Mutations in the pre-core region of the hepatitis B virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genome encapsidation signal. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 91, 40774081. MacDonald, D. M., Holmes, E. C., Lewis, J. C. & Simmonds, P. 2000. Detection of hepatitis B virus infection in wild-born chimpanzees (Pan troglodytes verus) : phylogenetic relationships with human and other primate genotypes. Journal of Virology 74, 4253 4257. Madigan, M., John M., David S., & David C. 2009. Brock Biology of Microorganism. San Francisco: Pearson Benjamin Cumming page 992. Naumann, H., Schaefer, S., Yoshida, C. F., Gaspar, A. M., Repp, R. & Gerlich, W. H. 1993. Identication of a new hepatitis B virus (HBV) genotype from Brazil that expresses HBV surface antigen subtype adw4. Journal of General Virology 74, 16271632. Norder, H., Hammas, B. & Magnius, L. O. 1991. Subtyping of HBV at the genomic level by site-directed amplication. In Viral Hepatitis and Liver Disease, pp. 195199. Edited by S. B. Hollinger. Baltimore : Williams and Wilkins. Norder, H., Courouce, A.-M. & Magnius, L. O. 1992a. Molecular basis of hepatitis B virus serotype variations within the four major subtypes. Journal of General Virology 73, 31413145. Norder, H., Hammas, B., Lofdahl, S., Courouce, A. M. & Magnius, L. O.1992b. Comparison of the amino acid sequences of nine dierent serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classication of the corresponding hepatitis B virus strains. Journal of General Virology 7312011208. Norder, H., Courouce, A. M. & Magnius, L. O. 1993a. Complete nucleotide sequences of six hepatitis B viral genomes encoding the surface antigen subtypes ayw4, adw4q, and adrq and their phylogenetic classication. Archives of Virology Supplement 8, 189 199.

Norder, H., Hammas, B., Lee, S. D., Bile, K., Courouce, A. M.,Mushahwar, I. K. & Magnius, L. O. 1993b. Genetic relatedness of hepatitis B viral strains of diverse eographical origin and natural variations in the primary structure of the surface antigen. Journal of General Virology 74, 13411348. Norder, H., Courouce, A. M. & Magnius, L. O. 1994. Complete genomes, phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent two new genotypes. Virology 198, 489503. Norder, H., Ebert, J. W., Fields, H. A., Mushahwar, I. K. & Magnius, L. O. 1996. Complete sequencing of a gibbon hepatitis B virus genome reveals a unique genotype distantly related to the chimpanzee hepatitis B virus. Virology 218, 214223. Odemuyiwa, S. O., Mulders, M. N., Oyedele, O. I., Ola, S. O., Odaibo, G. N., Olaleye, D. O. & Muller, C. P. 2001. Phylogenetic analysis of new hepatitis B virus isolates from Nigeria supports endemicity of genotype E in West Africa. Journal of Medical Virology 65, 463469. Okamoto, H., Imai, M., Miyakawa, Y. & Mayumi, M. 1987a. Sitedirected mutagenesis of hepatitis B surface antigen sequence at codon 160 from arginine to lysine for conversion of subtypic determinant from r to w. Biochemical and Biophysical Research Communications 148, 500504. Okamoto, H., Imai, M., Tsuda, F., Tanaka, T., Miyakawa, Y. & Mayumi, M. 1987b. Point mutation in the S gene of hepatitis B virus for d/y or w/r subtypic change in two blood donors carrying a surface antigen of compound subtype adyr or adwr. Journal of Virology 61, 30303034. Okamoto, H., Tsuda, F., Sakugawa, H., Sastrosoewignjo, R. I., Imai, M., Miyakawa, Y. & Mayumi, M. 1988. Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. Journal of General Virology 69, 25752583. Okamoto, H., Omi, S., Wang, Y., Itoh, Y., Tsuda, F., Tanaka, T., Akahane, Y., iyakawa, Y. & Mayumi, M. 1989. The loss of subtypic determinants in alleles, d/y or w/r, on hepatitis B surface antigen. Molecular Immunology 26, 197205.

Orito, E., Mizokami, M., Ina, Y., Moriyama, E. N., Kameshima, N., Yamamoto, M. & Gojobori, T. 1989. Host-independent evolution and a genetic classication of the hepadnavirus family based on nucleotide sequences. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 86, 70597062. Orito, E., Ichida, T., Sakugawa, H., Sata, M., Horiike, N., Hino, K., Okita, K., Okanoue, T., Iino, S., Tanaka, E., Suzuki, K., Watanabe, H., Hige, S. & Mizokami, M. 2001. Geographic distribution of hepatitis B virus (HBV) genotype in patients with chronic HBV infection in Japan. Hepatology 34, 590594. Raney AK, McLachlan A. 1991. The biology of hepatitis B virus. In: McLachlan A, ed. Molecular biology of the hepatitis B virus.Boca Raton, FL: CRC Press, page 1-37. Seeger, C. 1991. Hepadnavirus replication. In Molecular Biology of the Hepatitis B Virus, page 213226. Edited by A. McLachlan. Boca Raton, FL: CRC Press. Stuyver, L., De Gendt, S., Van Geyt, C., Zoulim, F., Fried, M., Schinazi, R. F. & Rossau, R. 2000. A new genotype of hepatitis B virus : complete genome and phylogenetic relatedness. Journal of General Virology 81, 6774. Theamboonlers, A., Jantaradsamee, P., Kaew-In, N., Tangkijvanich, P., Hirsch, P. & Poovorawan, Y. 1999. The predominant genotypes of hepatitis B virus in Thailand. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 93, 737743. Tiollais P, Pourcel C, Dejean A. 1985. The hepatitis B virus. Nature 317: 489-495. Vaudin, M., Wolstenholme, A. J., Tsiquaye, K. N., Zuckerman, A. J. & Harrison, T. J. 1988. The complete nucleotide sequence of the genome of a hepatitis B virus isolated from a naturally infected chimpanzee. Journal of General Virology 69, 13831389. Verschoor, E. J., Warren, K. S., Langenhuijzen, S., Heriyanto, Swan, R. A. & Heeney, J. L. 2001. Analysis of two genomic variants of orangutan hepadnavirus and their relationship to other primate hepatitis B-like viruses. Journal of General Virology 82, 893897.

Warren, K. S., Heeney, J. L., Swan, R. A., Heriyanto & Verschoor, E. J. 1999. A new group of hepadnaviruses naturally infecting orangutans (Pongo pygmaeus). Journal of Virology 73, 78607865.