Kortikosteroid topikal dalam Pengobatan Sunburn Akut A Randomized, Double-blind Clinical Trial Annesofie Faurschou, MD ; Hans C.

Wulf, MD, DSc Arch Dermatol. 2008;144(5):620-624. ABSTRAK Tujuan Untuk menguji pengaruh pengobatan kortikosteroid topikal pada sunburn akut. Design Randomized, double-blind clinical trial. Setting University dermatology department. Pasien Dua puluh relawan sehat dengan Fitzpatrick skin types I (sangat sensitif, selalu terbakar dengan mudah, tan minimal) sampai III (kulit sensitif matahari, kadang-kadang terbakar, coklat hingga coklat muda). Intervensi Tujuh area dengan luas 34-cm2 ditandai pada bagian belakang atas masing-masing peserta. Area yang tidak diobati diuji untuk menentukan sensitivitas UV. Dua area yang diobati dengan jumlah berlebihan (2 mg/cm2) baik kortikosteroid potensi sedang atau potensi tinggi 30 menit sebelum paparan UV-B sebagai kontrol. Enam atau 23 jam setelah paparan radiasi daerah sisanya di obati dengan 2 preparat kortikosteroid. Hasil Ukuran Utama Faktor perbaikan sunburn (SIF/ sunburn improvement factor) ditentukan dengan persamaan berikut: SIF = MED (minimal erythema dose/dosis eritema minimal) pada kulit diobati/MED pada kulit tidak di obati. SIF lebih besar dari 1 menunjukkan efek kortikosteroid topikal dalam mengurangi sunburn. Hasil SIFs di area yang diobati dengan salah satu kortikosteroid topical 30 menit sebelum paparan UV-B atau kortikosteroid potensi tinggi 6 jam setelah paparan UV-B secara signifikan berbeda dari SIFs yang tidak menerima pengobatan (SIF 1.1-1.7; P < .05). Hanya median SIF dari 1.7 di area yang diobati dengan kortikosteroid potensi tinggi 30 menit sebelum paparan UV-B secara klinis relevan. Area yang di obati 23 jam setelah paparan UV-B dan area yang diobati dengan kortikosteroid potensi sedang 6 jam setelah paparan UV-B menunjukkan tidak signifikan dalam mengurangi kemerahan.

Kesimpulan Pengobatan dengan kortikosteroid topikal potensi sedang atau potensi tinggi tidak memberikan penurun klinis yang berguna pada reaksi sunburn akut bila diterapkan 6 atau 23 jam setelah paparan sinar UV. Clinical Trial Registry clinicaltrials.gov Identifier: NCT00206882 PENDAHULUAN Sunburn adalah manifestasi klinis dari inflamasi kompleks pada kulit, yang paling sering ditemui pada populasi kulit putih. Gelombang pendek radiasi UV (UV-B, 280-320 nm) dari sinar matahari adalah penyebab utama dari sunburn. UVB diserap oleh DNA dan menyebabkan pembentukan lesi DNA seperti dimer pirimidin cyclobutane dan pirimidin (6-4) pyrimidone photoproducts, terutama untuk reaksi inflamasi dengan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular. Selain itu, UV-B meningkatkan produksi dari asam arakidonat bebas dari membran sel, yang hasilnya meningkatkan sintesis prostaglandin E2, juga terlibat dalam pembentukan dari UV yang menginduksi eritema. Secara klinis, eritema berkembang secara bertahap 3 sampai 5 jam setelah paparan matahari, mencapai maksimum pada 12 sampai 24 jam, dan dapat bertahan selama lebih dari 48 jam sebelum perlahan-lahan memudar. Rentang gejala dari kemerahan ringan sampai eritema yang nyeri dengan edema dan pembentukan bula. Dalam kasus-kasus terburuk, terbakar sinar matahari parah dapat menyebabkan reaksi sistemik seperti demam, menggigil, dan dehidrasi. Pilihan terapi saat ini didasarkan pada manajemen gejala; kortikosteroid topikal biasanya merupakan pengobatan lini pertama. Kemanjuran kortikosteroid topikal masih kontroversial. Satu studi telah menunjukkan reaksi sunburn yang lebih rendah pada hari 4 dan 5 setelah penggunaan kortikosteroid potensi sedang dua kali sehari mulai 6 jam setelah paparan radiasi. Hal ini penting untuk pasien bahwa pengobatan apapun menawarkan efek substansi anti-inflamasi dan dengan demikian, menghilangkan gejala dalam hari pertama. Dalam prakteknya, pengobatan dari sunburn dimulai pada 6 jam awal setelah paparan sinar matahari atau hari berikutnya. Kami melakukan ini secara acak, double-blind, controlled clinical trial untuk memberikan bukti untuk efek akut

dari kortikosteroid topikal pada potensi sedang dan tinggi pengobatan sunburn yang digunakan 6 atau 23 jam setelah paparan UV-B. METODE SUBYEK Dua puluh sukarelawan sehat (16 perempuan dan 4 laki-laki; rentang usia, 23-62 tahun) direkrut melalui iklan. Hanya individu dengan Fitzpatrick skin types I (yang sangat sensitif, selalu luka bakar, tidak pernah tans) sampai III (kulit sensitif matahari, kadang-kadang luka bakar, coklat sampai coklat muda) dimasukkan. Wanita hamil dan menyusui dikeluarkan dari percobaan. Paparan sinar matahari atau solarium tidak diperbolehkan dalam 4 minggu sebelum penelitian dan selama penelitian. Persetujuan diperoleh dari Komite Etika Kopenhagen (KF 01-272662), dan penelitian dilakukan menurut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki. Semua peserta setuju untuk mengambil bagian dalam percoba setelah menerima informasi lisan dan tertulis. PENGOBATAN Enam area dengan luas 34-cm
2

ditandai pada bagian atas punggung dari

setiap peserta. Lokasi pada kulit yang diteliti dengan menggunakan skema berbasis computer untuk mencegah efek lainnya. Area diobati dengan jumlah berlebih (2 mg/ cm2) baik kortikosteroid potensi tinggi (hidrokortison-17-butirat [Locoid]; Yamanouchi Europe BV, Leiderdorp, Belanda) atau kortikosteroid potensi tinggi (clobetasol propionat [Dermovat]; Glaxo Wellcome, Barnard Castle, Inggris). Untuk setiap kortikosteroid, 1 area diobati 30 menit sebelum paparan UV-B sebagai kontrol. Enam jam setelah paparan UV-B, 2 daerah diobati baik dengan kortikosteroid potensi sedang atau kortikosteroid potensi tinggi. Perlakuan yang sama dilakukan pada 2 area sisanya setelah 23 jam. Kedua pengamat (AF) dan pasien adalah buta apakah kortikosteroid potensi moderat atau kortikosteroid potensi tinggi yang digunakan. SUMBER RADIASI DAN PROSEDUR Sumber UV berasal dari tabung neon TL12 (Koninklijke Philips NV,

Eindhoven, Belanda) memancarkan broadband UV-B (spektrum pancaran, 280-350 nm; puncak pancaran, 313 nm), dan paparan ini dilakukan pada jarak 50 cm. Pemancaran diukur dengan suatu spektroradiometer UV (Sola-bahaya; Solatell, 4D Kontrol Ltd, Cornwall, Inggris). Kalibrasi peralatan ini dikerjakan oleh Laboratorium Fisik Nasional Kerajaan Inggris. Satu phototest dilakukan di setiap area yang diobati dengan kortikosteroid menggunakan dosis eritema minimal (MED Uji Patch, ChromoLight APS, Kopenhagen, Denmark) yang dioleskan secara langsung pada kulit. Tes patch MED memiliki 6 berukuran masing-masing 1,2 x 1,2 cm, yang memungkinkan radiasi UV untuk melewati dengan kenaikan dosis 25%. Tes transmisi dilakukan dengan menggunakan radiometer dilengkapi dengan eritema standar dose (SED/standard erythema dose) detektor (masing-masing IL1700 dan SED 240; Cahaya Technologies Inc, Newburyport, Massachusetts). Dosis transmisi yang digunakan untuk menghitung factor peningkatan matahari/sun improvement factor (SIF) seperti yang dijelaskan dibawah ini. Kami mengukur semua dosis UV dalam SED (standar erythema dose, 10 mJ/cm2 pada 298 nm, menggunakan spektrum kekuatan eritema dari Komisi Internasional Iluminasi). Area yang tidak diobati diphototes selama 1 hari sebelumnya untuk menentukan dosis UV yang dibutuhkan untuk hanya menghasilkan-eritema yang jelas. Eritema yang dicetuskan dinilai 1 jam setelah penggunaan terakhir kortikosteroid, yaitu 24 jam setelah paparan UV-B, menurut skala 5 point yang ditentukan (0 menunjukkan tidak ada perbedaan dari kulit di sekitarnya; [+], hanya eritema yang nampak; +, eritema rata dengan batas yang tegas; ++, merah terang dengan sedikit indurasi [edema] pada palpasi; dan +++, merah terang dengan indurasi [edema] kulit disekitarnya). Hanya dosis pada reaksi eritema yang nampak yang digunakan sebagai MED karena dapat ditentukan dengan cermat. Jika penggunaan kortikosteroid topikal efektif dalam mengurangi sunburn, reaksi eritema akan berkurang pada pengobatan kortikosteroid dibandingkan dengan daerah kontrol. Karena itu, kami memutuskan untuk menghitung SIF karena ini akan mengukur tingkat penekanan. SIF ditentukan dengan menggunakan persamaan berikut: SIF = MED pada kulit yang diobati/MED pada kulit yang tidak di obati. Jadi, SIF lebih dari 1 mengindikasikan efek kortikosteroid topikal dalam mengurangi sunburn.

ANALISIS DATA P <.05 dianggap signifikan secara statistik. Tidak semua data terdistribusi secara normal dan, karena itu, dianalisis dengan menggunakan Wilcoxon signed rank test dan Mann-Whitney test. Perangkat lunak yang tersedia secara komersial digunakan untuk menganalisa data (GraphPad Prism, versi 4,03; GraphPad Software, Inc, San Diego, California). HASIL SIFs median yang diperoleh di area yang berbeda terlihat pada Tabel, scatter plots pada Gambar 1 menggambarkan hasil. Bagian belakang relawan menunjukkan 23 jam setelah paparan UV-B pada Gambar 2. SIF di area yang di obati dengan kortikosteroid 30 menit sebelum paparan UV-B dan daerah yang di obati dengan kortikosteroid potensi tinggi 6 jam setelah paparan UV-B secara signifikan berbeda dari SIFs di daerah yang tidak menerima pengobatan (P <.05). Namun, hanya SIF rata-rata dari 1.7 ditemukan di daerah yang di obati dengan kortikosteroid potensi tinggi 30 menit sebelum paparan UV-B secara klinis relevan karena SIF rata-rata 1.1 pada 2 area lainnya tidak dapat di anggap relevan secara klinis (Tabel). Tidak ada SIF yang signifikan ditemukan di daerah yang di obati dengan kortikosteroid 23 jam setelah paparan UV-B atau di area yang di obati dengan kortikosteroid potensi sedang setelah 6 jam. Reaksi eritema lebih menonjol daripada hanya sekedar reaksi yang hanya nampak menunjukkan respon yang sama terhadap pengobatan dengan kortikosteroid sebagai reaksi yang baru saja nampak (Tabel). Namun, pengurangan kemerahan menunjukkan kecenderungan untuk menjadi lebih kuat untuk reaksi eritema yang lebih ringan pada area yang di obati sebelum paparan UV-B, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan ditemukan ketika membandingkan reaksi eritema. Tabel. Faktor perbaikan sunburn di area yang diobati dengan kortikosteroid potensi sedang (Hidrokortison-17-butirat) atau potensi tinggi (Clobetasol) 30 menit sebelum dan 6 dan 24 jam setelah paparan UV-B.

KOMENTAR Pengobatan dengan dosis kortikosteroid potensi sedang atau potensi tinggi tidak mengurangi reaksi sunburn akut ketika digunakan 6 atau 23 jam setelah paparan UV-B. Ini tidak tergantung derajat eritema dari yang hanya nampak sampai berat. Kami menggunakan jumlah 2 mg/cm2 seperti yang direkomendasikan untuk tabir surya, yang kuantitasnya jauh lebih tinggi dari yang digunakan pada umumnya. Subjek tidak di obati dalam jangka waktu lama karena tujuan dari menggunakan kortikosteroid adalah penekanan langsung dan mengurangi dari sakitnya sunburn dengan menghilangkan kemerahan. Data dari studi sebelumnya, menunjukkan bahwa waktu pemulihan dapat dikurangi sedikit bila menggunakan kortikosteroid topikal dua kali sehari mulai 6 jam setelah paparan UV-B, tetapi efeknya tidak ditemukan sebelum hari 4 atau 5. Pencapaian vasokontriksi dengan kortikosteroid topikal diyakini mengakibatkan pengurangan segera kemerahan dan ketidaknyamanan dari sunburn. Dalam penelitian kami, keduanya eritema yang hanya tampak dan berat diobati dengan kortikosteroid 6 dan 23 jam setelah paparan UV-B, namun, mirip dengan kulit yang tidak diobati ketika 1 atau 8 jam setelah penggunaan kortikosteroid, menunjukkan tidak ada efek vasokontriksi pada titik-titik waktu. Untuk menilai potensi dari penggunaan kortikosteroid topikal, uji vasokontriksi yang pada awalnya di usulkan oleh McKenzie dan Stoughton dan sejak dimodifikasi oleh US Food and Drug Administration (Administrasi obat dan makanan Amerika) telah digunakan secara luas. Tingkat vasokontriksi normal, kulit tidak disinari diukur pada titik waktu yang berbeda dan mencapai waktu maksimal dalam waktu 6 sampai 16 jam setelah penggunaan, diikuti penurunan lambat. Seharusnya dengan demikian mungkin untuk mendeteksi efek setidaknya di evaluasi 18 jam setelah pengobatan. Kortikosteroid mudah berdifusi melintasi membrane sel dan mengikat reseptor intrasitoplasma yang translocates ke inti. Disini mereka mengikat elemen respon glukokortikoid dibagian promoter dari gen sensitive kortikosteroid. Ini mengarah ke upregulation beberapa protein antiinflamasi seperti lipokortin-1 (inhibitor fosfolipase A2), nuclear faktor- B inhibitor, dan mitogen-activated

protein kinase phosphatase-1, sedangkan transkrip protein proinflamasi termasuk fosfolipase A2 dan siklooksigenase-2 ditekan. Komplek reseptor juga bisa mengikat langsung ke protein koaktivator dan menghambat fungsi dari faktor transkripsi lainnya termasuk nuclear factor- B dan protein aktivator-1, yang krusial (dengan susah payah) terlibat dalam respon inflamasi. Penjelasan yang mungkin untuk kurangnya efek dari penggunaan kortikosteroid setelah terjadi sunburn mungkin bahwa fungsi seluler sangat terganggu dengan dosis keras radiasi UV yang kortikosteroid tidak mampu untuk mengikat reseptor intrasitoplasma dan melakukan tindakan ini. Kemungkinan kedua adalah vasokontriksi dinetralkan oleh nitrat oksida yang dihasilkan sel-sel kulit dalam menanggapi paparan UV-B yang menyebabkan vasodilatasi dan eritema. Nitrit oksida dan prostaglandin E2 merupakan mediator eritema yang diinduksi oleh UV, dengan sintesis terus-menerus dari nitrik oksida melalui vasodilatasi yang diinduksi UV. Namun, telah dijelaskan bahwa nitrat oksida bertanggungjawab untuk eritema pada dosis rendah dan prostaglandin E2 memiliki peran yang penting ketika dosis UV-B meningkat. Jadi, indometasin, penghambat siklooksigenase, tidak berefek pada reaksi MED tetapi secara substansial mengurangi eritema setelah 2 dan 4 MED ketika digunakan oklusi film plastik selama 3 jam. Kortikosteroid juga menghambat siklooksigenase dan, disamping itu, fosfolipase A2, yang keduanya berpartisipasi pada konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin E2, hal yang sama mungkin juga berlaku terhadap kortikosteroid. Walaupun penelitian kami fokus utamanya pada efek reaksi MED karena degrees eritema dapat ditentukan dengan presisi terbaik, kami juga mengevaluasi efek penampilan dari eritema disebabkan oleh 2 derajat lebih tinggi dari eritema. Tidak semua partisipan terdapat reaksi eritema lebih berat dari reaksi MED, dan jumlah pasien, oleh karena itu, lebih sedikit (table). Namun, kami tidak bisa mengkonfirmasi efek dari kortikosteroid pada eritema yang lebih berat, menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroi tunggal setelah 6 atau 23 jam tidak memberikan pengurangan klinis yang berguna dalam mengurangi keparahan reaksi sunburn. Efek dari penggunaan indometasin mungkin akibat dari penggunaan

plastik oklusi. Demikian pula, efek kortikosteroid dapat ditingkatkan ketika menggunakannya dibawah oklusi. Kami tidak menggunakan kortikosteroid dibawah oklusi itu karena tidak biasa digunakan dalam praktek klinis sehari-hari. Salah satu pelepasan sitokin pertama di awal reaksi inflamasi adalah tumor nekrosis faktor-. Tumor nekrosis faktor- 4 jam setelah stimulasi radiasi matahari pada kulit manusia, mencapai maksimal pada 15 jam. Ketika pasien diobati dari sunburn, biasanya 6 sampai 24 jam setelah paparan, proses inflamasi telah dimulai dan berkembang secara substansial pada tingkat melekul. Oleh karena itu, dapat dibayangkan penggunaan kortikosteroid 6 sampai 24 jam setelah paparan radiasi UV mungkin hanya berefek sedikit terhadap inflamasi, sedangkan penggunaan kortikosteroid sebelum paparan radiasi akan menghasilkan penghambatan inflamasi yang lebih jelas. Sesuai dengan ini, eritema diarea kontrol diobati dengan kortikosteroid potensi tinggi sebelum paparan radiasi UV secara signifikan berkurang dibandingkan dengan eritema pada kulit yang tidak diobati, sedangkan kita tidak dapat mendeteksi efek klinis dari kortikosteroid yang digunakan 6 dan 23 jam setelah paparan UV-B. Penggunaan kortikosteroid potensi tinggi sebelum paparan UV-B menekan formasi eritema yang sesuai dengan SIF dari 1,7. Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang memiliki, misalnya, eksim dan yang diobati dengan kortikosteroid tidak beresiko tinggi daripada individu lainnya. Pasien mungkin dapat memperoleh beberapa perlindungan matahari dari pengobatan karena SIF 1,7 tidak dapat diabaikan dibandingkan fotoproteksi yang lainnya. MED setelah 10 solarium sessions increases, dengan sekitar 50% sesuai dengan SIF 1,5. Gambar 1. Scalter plots menunjukkan penggunaan kortikosteroid potensi sedang (Hidrokortison-17-butirat [H]) dan kortikosteroid potensi tinggi (Clobetasol propionate [C] sebelum (A), 6 jam setelah (B) dan 23 jam setelah (C) paparan UVB. SIF menunjukkan peningkatan factor sunburn. Gambar 2. Bagian belakang sukarelawan 24 jam setelah paparan UV-B. Area

kontrol diobati 1 hari sebelum area lain untuk menentukan dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan eritema yang nampak, dan reaksi telah memudar. Area yang diobati dengan kortikosteroid baik dengan Hidrokortison-17-butirat (H), kortikosteroid potensi sedang, atau Clobetasol propionate (C), kortikosteroid potensi tinggi. Waktu penggunaan adalah 30 menit sebelum (-30), 6 jam setelah (6), atau 23 jam setelah (23) paparan UV-B. Kemerahan secara signifikan berkurang hanya pada area yang diobati dengan kortikosteroid potensi tinggi 30 menit sebelum paparan UV-B (Sun improvemen Factor 1,7). Sun improvement factor pada semua area lainnya tidak melebihi 1,1, dan area eritematosa, dengan demikian, tidak berbeda dari kulit yang tidak diobati.