BAB I

PENDAHULUAN
Gangguan psikiatri yang paling banyak ditemukan salah satunya adalah
depresi. Depresi merupakan masalah kesehatan masyarakat yang cukup serius.
World Health Organization (WHO) menyatakan bahwa depresi berada

pada

urutan ke-empat penyakit didunia.1 Ditiap waktu tertentu, kira-kira 5-6% populasi
dalam keadaan depresi (prevalensi sewaktu) dan diperkirakan 10% pernah depresi
selama kehidupannya (prevalensi sepanjang umur). Simptom depresi tidak
menyolok dan sering tidak diketahui baik oleh pasien ataupun dokter. Pasien
dengan keluhan yang tidak jelas, yang melawan penjelasan sebagai manifestasi
penyakit somatik dan yang mereka sebut neurotik harus dicurigai sebagai depresi.2
Depresi ditemukan pada 14 juta orang dewasa di Amerika Serikat setiap
tahunnya. Prevalensi depresi di Amerika Serikat diperkirakan sebesar 16% pada
orang dewasa (21% wanita, 13% pria), atau lebih dari 32 juta orang. Gejala utama
depresi yaitu afek depresif, kehilangan minat dan kegembiraan serta berkurangnya
energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan menurunnya
aktivitas. Sedangkan gejala lainnya berupa konsentrasi dan perhatian berkurang,
harga diri dan kepercayaan diri berkurang, gagasan tentang rasa bersalah dan tidak
berguna, dan pandangan masa depan yang suram dan pesimmistis, gagasan atau
perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu dan nafsu makan
berkurang.2,3
Dasar hipotesis teori amina biogenik, yang menyatakan bahwa depresi
disebabkan defisiensi monoamin seperti norepinefrin dan serotinin pada tempattempat penting dalam otak. Sehingga semua antidepresan mempunyai kerja
primer pada penyimpanan, metabolisme, atau asupan kembali serotinin atau
norepinefrin.2
Meskipun obat antidepresan sudah cukup banyak tersedia saat ini,
prevalensi depresi dan angka bunuh diri akibat depresi tetap saja tinggi. Sekitar

15% penderita depresi mayor meninggal karena bunuh diri, 20%-40% pernah
melakukan percobaan bunuh diri. Angka bunuh diri lebih tingggi pada orang tua
dan anak muda. Walaupun depresi lebih sering pada wanita, angka bunuh diri
lebih tinggi pada laki-laki daripada wanita.4
Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu serotonin reuptake
inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs),
norepinephrine

and

dopamin

reuptake

inhibitors

(NDRIs),

selective

norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs), alpha 2 antagonist as serotonin and

norepinephrine disinhibotrs (SNDIs), serotonin antagonist/reuptake inhibitors
(SARIs), monoamine oksidase inhibitors (MAOI) dan trisiklik antidepresan
(TCA). Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan efek
samping oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan beberapa kriteria,
antara lain, tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya, kondisi medis yang menyertai,
interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan kemampuan pasien.2,4,5,6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antidepresan
Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan
obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan
fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresan trisiklik) dan
bulimia nervosa (fluoxatine).6
Tabel 2.1 Penggolongan obat antidepresan7
ANTIDEPRESAN
GOLONGAN
Selectif
Serotinin
Inhibitors

Reuptake Serotinin/Norepinefrin
Reuptake Inhibitors
Atypical Antidepresan
Trisiklik Antidepresan
Monoamin Oksidase Inhibitors
-

Citolopram
Escitalopram
Fluoxatine
Fluvaxomine
Paroxetine
Sertraline
Duloxentine
Venlafaxine
Bupropion
Mirtozopine
Nefazadone
Trazadone
Amitriptylin
Amaxopine
Desipramine
Doxepin
Imipramin
Maprotiline
Nortriptylin
Protriptylin
Trimipramin
Phenelzine
Selegiline
Tranylcypromine

Pengaruh antidepresan pada neurotransmiter biogenik amin memiliki

mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepresan. Terapi jangka
panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake

norepinerin atau serotinin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta

pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.7

2.1.1 Selektive Serotonine Reuptake Inhibitor

SSRI terdiri dari 5 anggota utama, yaitu flouxetin, sertralin, paroxetin,
fluvoxamin, dan citalopram. Walaupun masing-masing dari kelima jenis SSRi ini
memiliki struktur kimia yang berbeda, namun semuanya mempunyai gambaran
farmakologi yang sama yaitu merupakan inhibisi selektif dan poten pada reuptake
serotonin yang lebih kuat daripada kerjanya pada reuptake norepinefrin atau pada
alpha 1, histamin 1 atau reseptor kolinergik muskarinik dan hampir tidak ada
kemampuan untuk memblok sodium chanel walaupun pada dosis berlebih.7

Gambar 2.9 Mekanisme kerja antidepresan SSRI6

SSRI lebih kuat dan selektif menghambat reuptake serotonin daripada
antidepresan trisiklik. SSRI tidak terlalu berbahaya pada dosis berlebih.6

Gambar 2.10 Efek samping antidepresan trisiklik6

Kerja SSRI pada presinaptik axon terminal, mekanisme kerja tersebut
terjadi pada somatodendritik ujung saraf serotonin (dekat cell body).6

Gambar 2.11 Mekanisme kerja SSRI6

Hipotesis monoamin pada keadaan depresi menyatakan bahwa pada
keadaan depresi serotonin berkurang, pada area presinaptik somatodendritik dekat
cell body dan pada sinaps itu sendiri di dekat axon terminal. Dan juga, hipotesis
reseptor neurotransmiter menyatakan bahwa reseptor pre dan postsinaptik
mungkin diregulasi.6
Ketika SSRI diberikan, serotonin meningkat untuk manghambat pompa
transpornya. Pada kenyataannya, ketika pengobatan SSRI diberikan, 5HT
meningkat pada level yang sangat tinggi pada area cell body pada midbrain dari
pada di area otak dimana akson berakhir. Area somatodendritik dari saraf

serotonin adalah dimana serotonin (5 HT) pertama kali meningkat. Kerja cepat
dapat menjelaskan efek samping yang disebabkan oleh pemberian SSRI.6
Pada
waktu

bersamaan, peningkatan 5HT pada autoreseptor somatodendritik 5HT 1A

menyebabkan mereka mengalami down regulation dan menjadi lebih peka. Ketika
peningkatan pada serotonin dikenal oleh reseptor presinaptik 5HT1A, informasi
ini akan dikirim ke nukleus sel neuron serotonin. Reaksi genom untuk informasi
ini adalah untuk memberikan instruksi yang menyebabkan reseptor yang sama
menjadi terdesensitisasi. Waktu desennsitisasi ini bberhubungan dengan kerja
terapeutik SSRI.6
Pada

waktu

autoreseptor

presinaptik

somatodendritik

5HT1A

terdesensitisasi, maka serotonin dibentuk di sinaps, menyebabkan reseptor

postsinaptik serotonin juga terdesensitisasi, hal ini terjadi karena peningkatan
pada sinaptik serotonin yang dikenal oleh serotonin postsinaptik 2A, 2C, 3 dan
reseptor lainnya. Reseptor-reseptor tersebut mengirim informasi ini ke nukleus
sell saraf postsinaptik dimana targetnya adalah serotonin. Reaksi genom pada
saraf posstsinaptik juga memerintahkan untuk downregulasi atau merangsang
reseptor-reseptor tersebut. Waktu perangsangan ini berhubungan dengan onsset
toleransi dengan efek samping dari SSRI.6

Gambar 2.12 Mekanisme kerja SSRI6

Baik efek terapeutik maupun efek samping SSRI disebabkan oleh
peningkatan serotonin pada sinaps, dimana reuptake terblok dan pelepasan
serotonin terhambat. Kerja antidepresan sebagai bukti penting pada proyeksi
neuron serotonin dari raphe midbrain ke korteks frontal sebagai substrat efek
terapeutik ini. Efek terapeutik pada bulimia, dan gangguan makan lainnya
meungkin diperantarai oleh jalur serotonin dari raphe ke pusat makan dan nafsu
makan di hipotalamus.6

Gambar 2.13 Seorconergik projection di hipotalamus6

Terdapat 4 subtipe reseptor serotonin yang bertanggung jawab sebagai
perantara terhadap efek samping dari SSRI yaitu, reseptor 5HT2A, 5 HT2C,
5HT3, 5HT4. Efek samping tidak hanya melibatkan subtipe reseptor serotonin
spesifik tetapi juga kerja serotonin pada reseptor pada area spesifik yaitu otak,

spinal cord, dan usus. Topografi subtipe reseptor serotonin pada jalur serotonin
yang berbeda menjelaskan bagaimana efeksamping terjadi. Stimulasi akut reseptor
serotonin 2A dan 2C pada proyeksi dari raphe ke korteks limbik bisa
menyebabkan agitasi mental akut, anxietas atau serangan panik.6
Stimulasi akut reseptor 2A di ganglia basal bisa menyebabkan perubahan
pada pergerakan motorik. Stimulasi serotonin 2A pada spinal cord dapat
menghambat refleks spinal terhadap orgasme dan ejakulasi dan menyebabkan
disfungsi seksual. Sstimulasi serotonin 2A pada mesokortikal dapat menurunkan
aktivitas dopamin disana dan menyebabkan apatis atau penurunan libido.6
Stimulasi reseptor serotonin 3 pada hipotalamus atau batang otak dapat
menyebabkan mual atau muntah. Stimulasi reseptor serotonin 3 dan 4 pada GI
tract menyebabkan peningkatan motillitas usus, kejang gastrointestinal dan diare.6

Gambar 2.14 Serotonergik neurons

Gambar 2.15 Reseptor 5HT3 dan 5HT4 periper

Efek Samping :1
a. Efek seretogenik: berupa mual, muntah, malaise, nyeri kepala, gangguan
tidur, agitasi atau kegelisahan yang sementara, disfungsi seksua dengan
ejakulasi dan orgasme terlambat.
b. Sindroma serotonin: berupa kegelisahan, demam, menggigil, konvulsi,
kekauan hebat, tremor, diare dan gangguan koordinasi. Kebanyakan terjadi
pada penggunaan kombinasi obat-obat generasi ke-2 bersama obat-obat
klasik, MAO, litium atau triptofan, lazimnya dalam waktu beberapa jam
sampai 2-3 minggu.

Gejala ini dilawan dengan antagonis serotonin

(metisergida, propanolol).
c. Efek antikolinergik, antiadrenergik dan efek jantung sangat kurang atau
sama sekali tidak ada.
Obat-obat yang termasuk SSRI
1. Fluoksetin
MerupakanSSRI pertama yang digunakan dalam klinik. Paroksetin
dan sertralin berbeda terutama mempunyai waktu paruh yang lebih
pendek. Obat-obat ini tidak memperlihatkan lebih efektif dari obat-obat
10

sebelumnya, tetapi kurang toksik dari trisiklik dan antidepresan lain.

Pasien lebih senang menggunakannya meskipun mengalami efek
nonklinik seperti sakit kepala, mual dan gelisah.1

Interaksi farmakodinamik penting dapat terjadi jika fluoksetin atau obat

SSRI yang baru digunakan bersama MOAI. Kombinasi ini akan meningkatkan
depot monoamin dan menghambat reuptake sesudah pelepasan diperkirakan akan
mengakibatkan jumlah serotinin di sinaps, menyebabkan sindrom serotinin, yaitu
hipertermi, kaku otot, mioklonus, dan perubahan cepat status mental dan tanda
utama.1
Dosis lazim 20 mg sehari diberikan pagi hari, maksimum 80 mg/hari
dalam dosis tunggal atau terbagi. Kontra indikasi hipersensitif terhadaf fluoxetin,
gagal ginjal yang berat, penggunaan bersama MAO.interaksi obat dengan MAO,
Lithium, obat yang merangsang aktivitas

SSP, antidepresan, triptofan,

karbamazepin, obat yang terkait dengan protein plasma. Perhatian untuk penderita
epilepsi yang terkendali, penderita kerusakan hati dan ginjal, gagal jantung.
2. Sertalin
Dosis lazim 50 mg/hari bila perlu dinaikkan maksimum 200mg/hari.
Kontra indikasi dengan hipersensitif terhadap sertralin. Interaksi obat
dengan MAO, Alkohol, Lithium dan obat seretogenik. Perhatian pada
gangguan hati, terapi elektrokonvulsi, hamil, menyusui, mengurangi
kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.1
3. Citalopram
Dosis lazim 20 mg/hari, maksimum 60 mg/hari. Kontra indikasi hipersensitif
terhadap obat ini. Interaksi obat dengan MAO, sumatripan dan simetidin.

11

Perhatian pada kehamilan, menyusui, gangguan maia, dan kecenderungan

bunuh diri.1
4. Fluvoxamine
Dosis lazim 50 mg/hari dapat diberikan 1x/hari sebaiknya malam hari
dengan dosis maksimum 300 mg. Inetraksi obat dengan Warfarin, fenitoin,
teofili, propanolol, litium. Perhatian pada pasien insufisensi hati, tidak untuk
digunakan dalam 2 minggu pengehentian terapi MAO, dan tidak
direkomendasikan untuk anak epilepsi, hamil dan laktasi.1
5. Mirtazapin
Dosis lazim 15-45 mg/hari menjelang tidur. Kontraindikasi hipersensitif
terhadap mitrazapin. Interaksi obat dapat memperkuat aksi penggunaan SSP
dari alkohol, memperkuat efek sedatif dari benzodiazepine, MAO. Perhatian
pada epilepsi sindroma otak organic, insufisiensi hati, ginjal, jantung,
tekanan darah rendah, penderita skizofrenia atau gangguan psikotik lain,
penghentian terapi secara mendadak, lansia, hamil, laktasi, menganggu
kemampuan mengemudi dan menjalankan mesin.1

2.1.2 Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitor (SNRI)

SNRI adalah suatu obat antidepresan yang merupakan kombinasi dari
SSRI dan NRIs.6 Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang
menyebabkan

penghambatan

sentral

selektif

terhadap

ambilan

kembali

noradrenalin dan serotonin. Venlafaxine dapat diberikan 75 mg/hari bila perlu

ditingkatkan menjadi 150-250 mg 1x/hari, memiliki efek samping yang sama
dengan SNRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen,
mulut kering, pusing, konstipasi, asthenia, berkeringat dan gugup. Kebanyakan
efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan
frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi. 7
Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval
QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan
kejang.
2.1.3. Selective Noradrenergik Reuptake Inhibitor (NRI)
12

Walaupun

beberapa

antidepresan

trisiklik

lebih

poten

memblok

Norepinefrin (NE), tetap saja trisiklik tidak begitu selektif karena masih memblok
alpha 1, histamin 1 dan resptor kolinergik muskarinik seperti trisiklik lainnya.
Penghambat reuptake noradrenergik selektif sebenarnya adalah reboxetine.
Reboxetin adalah komplemen farmakologi yang logis daripada SSRIs, karena
reboxetin memberikan hambatan reuptake noradrenergik selektif yang lebih kuat
daripada penghambat reuptake serotonin.6

Gambar
2.16

Mekanisme
kerja NRI6

Walaupun norepinefrin dan serotonin mempunyai fungsi yang hampir

sama pada regulasi mood, hipotesis sindrom defisiensi noradrenalin tidak sama
dengan hipotesis sindrom defisiensi serotonin. Lagipula tidak semua pasien
depresi respon terhadap SSRI dan tidak semua repson terhadap NRI selektif,
walaupun banyak yang berespon terhadap agen atau kombinasi agen yang
memblok keduanya, baik reuptake serotonin maupun norepinefrin.6
Walaupun belum diketahui siapa yang mungkin respon terhadap agen
serotonergik dan siapa yang respon terhadap agenn noradrenergik, tetapi diduga
bahwa pasien dengan sindrom defisiensi serotonin (depresi dengan anxietas,
panik, fobia, gangguan stres postraumatik, obsesif kompulsif dan gangguan
makan) mungkin akan berespon terhadap antidepresan serotonergik. Disisi lain
pasien dengan sindrom defisiensi noradrenergik (depresi dengan fatique, apatis,

13

gangguan kognitif, gangguan konsentrasi, gangguan atensi, penurunan daya ingat)

mungkin lebih respon terhadap agen noradrenergik.6

Perbaikan noradrenergik harus meningkatkan semua fungsi sosial dan

kapasitas kerja pada retardasi psikomotor, fatique, dan apatis. Perbaikan
noradrenalin diharapkan dapat meningkatkan fungsi kognitif pada gangguan
lainnya daripada depresi yang dikarakteristikan dengan defisit pada atensi dan
memori seperti penyakit alzeimer, gangguan defisit atensi dan gangguan kognitif
pada skizofrenia.6
Reboxetine mungkin bermanfaat untuk depresi berat, depresi yang tidak
respon terhadap antidepresan lain dan sebagai tambahan untuk antidepresan
serotonergik ketika kedua mekanisme neurotransmiter dibutuhkan untuk
mengobati kasus-kasus yang sulit.6
Peningkatan norepinefrin pada sinaps yang diinginkan dan pada reseptor
noradrenergik yang diinginkan harus mencapai target terapeutik dari NRIs. Efek
samping terjadi karena peningkatan norepinefrin pada tempat yang tidak
diinginkan, karena NRIs meningkatkan norepinefrin hampir pada setiap jalur
noradrenergik dan hampir pada setiap reseptor noradrenergik.6

14

Gambar 2.17 Badan sel neurons noradrenergik6

Pada kerja antidepresan, bukti menunjukan proyeksi neuron noradrenergik
dari lokus coerulus ke korteks frontal sebagai substrat dari efek terapeutik ini.
Subtipe

reseptor

noradrenergik

yang

memperantarai

kerja

antidepresan

norepinefrin yaitu reseptor postsinaptik beta 1. Pengetahuan tentang kerja

terapeutik belum pasti tetapi secara teoritis diperantarai oleh jalur norepinefrin
dari lokus coerulus ke area lain pada korteks frontal.6

15

Gambar 2.18 Noradrenergik projections6

Reseptor postsinaptik memeperantarai aktivitas kognitif norepinefrin pada
hewan percobaan khususnya subtipe reseptor noradrenergik alpha 2. Efek
terapeutik dalam memperbaiki apatis, fatique, retardasi psikomotor secara teoritis
dimediasi oleh jalur nordrenergic dari lokus coerulus ke korteks limbik.6

Gambar 2.19 Noradrenergik projection6

Alpha 2 antagonis sebagai serotonin norephineprhine disinhibitors (SNDIs)

Menghambat reuptake pompa monoamin bukan satu-satunya cara untuk
meningkatkan pelepasannya. Cara lain untuk meningkatkan pelepasan baik
serotonin maupun norepinefrin adalah dengan memblokir reseptor alpha2. Ini
menyebabkan disinhibisi pelepasan keduanya yaitu serotonin dan norepinephrine
dengan mekanisme yang akan dijelaskan di bawah ini dan sekaligus menjawab

16

pertanyaan mengapa mekanisme ini kadang-kadang juga disebut sebagai aksi

SNDI.6
Mengingat norepinephrine yang merilis sendiri dengan berinteraksi
dengan alpha presynaptic 2 autoreceptor neuron noradrenergik. Norepinefrin juga
memblock pelepasan serotonin dengan berinteraksi dengan reseptor presynaptic
alpha 2 heteropada neuron serotonergik. Jika alpha 2 antagonis diberikan, maka
norepinefrin tidak bisa lagi menurunkan kadarnya sendiri serta neuron
noreadrenergic dengan demikian terjadilah penghentian distribusi yaitu dengan
cara alpha 2 antagonis melakukan hal yang disebut dengan istilah "cuts the brake
cable" dari neuron noreadrenergic dan norepinefrin sehingga menyebabkan
kadarnya jadi meningkat.6
Sama hal nya dengan alpha 2 antagonis yang tidak memungkinkan
norepinefrin untuk menghentikan pelepasan serotonin. Oleh karena itu, neuron
serotonergik menjadi disinhibited. Seperti yang terjadi pada neuron noradrenergik
neuron alpha 2 antagonis serotonergic dengan cara " cuts the brake cable" dari
neuron noradrenergik.6
5HT3 antagonis beraksi dengan mengurangi setiap gejala seperti mual atau
masalah pencernaan yang disebabkan oleh mirtazapines karena memiliki
kemampuan untuk meningkatkan pelepasan serotonin.6
Antihistamin h1 beraksi pada mirtazapines secara teori yaitu dapat
menghilangkan insomnia di malam hari dan dapat meningkatkan kecemasan pada
siang hari, tetapi juga bisa menyebabkan kantuk di siang hari. Dapat
dikombinasikan dengan memiliki sifat antagonis 5HT2C seperti yang dijelaskan
di atas, aksi H1 antihistamin terhadap mirtazapine juga bisa menyebabkan
bertambahnya berat badan. Ada hal yang menarik disini yaitu histamin 1
berlawanan sifat dengan mirtazapin yang begitu kuat bahwa kedua mirtazapin dan
enansiomeres mirtazapine aktif dapat diberikan dalam dosis rendah sehingga pada
dasarnya berlawanan dengan selektif histamin 1.6

17

2.1.4. Norepinefrin dan dopamin reuptake Blocker (NDRI)

Bupropion merupakan agen prototipikal norepinefrin dan dopamin reuptake

inhibitor. Selama bertahun-tahun, mekanisme kerjanya tidak jelas. Bupropion
sendiri memiliki sifat reuptake yang lemah dari dopamin dan norepinefrin..
bupropion dimetabolisme menjadi metabolit aktif, yang tidak hanya lebih kuat
sebagai norepinephrine reuptake blocker, tetapi juga terkonsentrasi di otak. 6
Formulasi pelepasan berkelanjutan bupropion (bupropion SR ) sebagian besar
telah diganti segera bupropion, bukan hanya karena frekuensi dosis dikurangi
menjadi hanya dua kali sehari tetapi juga karena peningkatan tolerabilitas,
terutama pengurangan jelas dari frekuensi kejang yang berhubungan dengan
formulasi.6

18

Gambar. Mekanisme kerja NDRI6

Menariknya, bupropion SR tampaknya tidak terkait dengan disfungsi
seksual yang dapat terjadi dengan SSRI, mungkin karena kekurangan bupropion
komponen serotonergik signifikan terhadap mekanisme kerjanya. Dengan
demikian, hal itu mungkin antidepresan berguna tidak hanya untuk pasien yang
tidak dapat mentoleransi sisi serotonergik efek SSRI, tetapi juga untuk pasien
yang depresi tidak merespon meningkatkan serotonin oleh SSRI. Bupropion SR
juga berguna dalam mengurangi keinginan terkait

dengan berhenti merokok.

Agen prodopaminergic lain yang tersedia sebagai antidepresan di beberapa

negara,

misalnya, amineptine di Perancis dan Brasil. Brasofensine, sebuah

reuptake dopamin

blocker, dalam pengujian klinis. Lain agen samar-samar

prodopaminergic adalah modafanil,

baru-baru ini disetujui untuk pengobatan

narkolepsi tapi tidak depresi. Ini mungkin bertindak bagian sebagai inhibitor
reuptake dopamin tetapi tidak releaser dopamin seperti amfetamin. Ini mungkin
memiliki tindakan antidepresan teoritis, tetapi hal ini belum ditetapkan di uji
klinis. Salah satu kekhawatiran potensi yang membuat sponsor menjauh dari
farmasi pengujian inhibitor dopamin reuptake sebagai antidepresan adalah
kemungkinan

bahwa

mereka

dapat

memperkuat

dan

menyebabkan

penyalahgunaan mirip dengan penyalahgunaan stimulan.6

2.1.5. Serotonin antagonist/reuptake inhibitors (SARIs)
Beberapa antidepresan memiliki berbagai kemampuan untuk membloki
rreseptor serotonin 2A dan 2C serta reuptake serotonin. Obat prototipe dengan
mekanisme seperti ini adalah trazodone yang diklasifikasikan antagonis serotonin
dan serotonin reuptake inhibitor. Namun, jika diberikan trazodone pada dosis
maksimal atau yang dosis secukupnya yang berguna untuk menghambat SERT
dan reseptor 5HT2C serta reseptor 5HT2A dan ini cukup untuk membuat
trazodone menjadi antidepresan yang efektif.6

19

Dosis minimal trazodone efektif sebagai antidepresan sehingga sering

digunakan untuk pengobatan insomnia yang efektif. Dosis trazodone yang
minimal ampuh sebagai antagonis 5HT2A dan juga sifat-sifatnya sebagai
antagonis histamin 1 dan reseptoralpha 1 adrenergik, tetapi tidak cukup untuk
memanfaatkan SERT atau menghambat 5HT2C yang lebih lemah, menghalangi
sistem otak dengan antagonis histamin 1 dan alpha 1 yang dapat menyebabkan
sedasi atau tidur dan ini sama dengan 5HT2A yang memiliki sifat antagonis
sehingga dapat dijelaskan bagaimana mekanisme trazodone pada dosis rendah
bertindak sebagai hipnotis.6
Di luar pengobatan insomnia dikarenakan depresi, disarankan untuk
mengihibisi SERT dengan trazodone dengan cara meningkatkan dosis adalah
merupakan mekanisme farmakologi yang penting karena dapat berpotensi sinergis
dengan 5HT2A/5HT2C antagonisme antidepresan secara luas. Namun, dalam
rangka untuk mensinergikan mekanisme dengan pemberian monoterapi trazodone
dosis sedang sampai tinggi yang harus digunakan dan sering dapat dicapai tanpa
efek sedasi pada siang hari dan apabila tidak dapat diterima oleh titrasi dosis
lambat ini memungkinkan toleransi untuk mengembangkan atau memberikan
dosis yang lebih tinggi pada malam hari untuk menghindari efek sedasi pada siang
hari.6
Serotonin 2A antagonisme berpotensi sebagai ekspresi gen yang dirangsang
oleh reseptor 5HT1A
Aksi antagonis serotonin pada reseptor 5HT1A, 5HT2A adalah dengan
menstimulasi ekspresi gen. Yaitu reseptor 5HT1A merangsang ekspresi gen pada
dengan menggunakan cAMP. Serotonin ini memblok sistem sinyal kaskade
melalui tindakan sebelumnya dari reseptor 5HT2A. Bila aksi serotonin pada
reseptor 5HT2A diblokir, maka akan menstimulasi ekspresi gen dengan serotonin
pada reseptor 5HT1A dipotensiasi.

Setiap pemberian dosis trazodone akan

memblok reseptor 5HT2A, tetapi pemberian dosis yang tinggi trazodone dan
SERT secara bersamaan dapat meningkatkan kadar serotonin sehingga ada
stimulasi reseptor 5HT1A dan sinergi pada 5HT2A/SERT.6

20

Nefazodone lain adalah SARI dengan aksi 5HT2A adalah antagonis yang
kuat dan dari 5HT2C antagonisme dan inhibisi SERT, tapi itu tidak lagi sering
digunakan karena menyebabkan toksik pada hati. Beberapa antidepresan trisiklikseperti asamitriptyline, nortriptyline, doxepin, dan amoxapine-juga memiliki
kombinasi serotonin 2A dan 2C antagonis dengan reuptake serotonin yang dapat
memblok dengan beberapa obat-obatan lainnya.6
2.1.6 Monoamin Oxidase Inhibitor (MOI)
Obat ini disebut sebagai golongan hidrazit, dengan adanya ikatan C-N-N,
seperti fenelzin dan isokarboksazid; atau nonhidrazid yang tidak mempunyai
rangakaian seperti tranilsipromin. Tranilsipromin mirip dekstroamfetamin, suatu
inhibitor lemah MAO. Obat ini memperlihatkan sifat simpatomimetik dari
amfetamin. Hidrazid diikat enzim secara irreversibel sedang tranilsipromin
mempunyai kerja lama walaupun tidak diikat irreversibel. Penghambat MAO ini
nonselektif baik untuk MAO-A ataupun MAO-B. Moklobemid, suatu penghambat
MAO-B baru yang selektif, bekerja pendek.7
Selain diketahui sebagai antidepresan poten MAO inhibitor ini juga
merupakan agen terapi untuk beberapa kasus gangguan cemas, seperti panik dan
fobia.Semua penghambat MAO sebenarnya adalah penghambat enzim yang
ireversibel, yang mengikat MAO secara ireversibel dan menghancurkan fungsinya
secara bersama-sama. Aktivitas enzim kembali hanya setelah enzim baru
disintesis. Terkadang inhibor tersebut disebut suicide inhibitor, karena sekali
ennzim mengikat inhibitor maka enzim tersebut akan membunuh dirinya sendiri,
sehingga tidak akan berfungsi lagi samapi enzim baru dibentuk oleh DNA saraf di
dalam nukleus sel.6

21

Gambar 2.1 Mekanisme kerja antidepresan6

MAO terdiri dari 2 subtipe, yaitu subtipe A dan B, keduanya dihambat
oleh MAO inhbitor utama yang non selektif. Subtipe A memetabolisme
neurotransmiter monoamin yang dihubungkan dengan depresi ( serotonin dan
norepinefrin).6
Dengan demikian metabolisme amin juga dihubungkan dengan kontrol
tekanan darah (norepinefrin). Subtipe B diperkirakan mengubah beberapa substrat
amin yang disebut protoxin menjadi toxin yang dapat merusak neuron.
Penghambat MAO A dihubungkan dengan kerja antidepresan dan hipertensi
sebagai efek samping dari MAO inhibitor. Penghambat MAO B dihubungkan
dengan pencegahan proses neurodegenerasi seperti pada penyakit parkinson.6
Kemajuan lain yaitu produksi MAO inhibitor selektif yang reversibel.
Ketika MAO A dihambat, tekanan darah secara cepat dan dramatis akan
meningkat dan dapat menyebabkan perdarahan intraserebral dan kematian setelah
mengkonsumsi beberapa makanan yangmengandung thiamin. Resiko ini bisa
dikontrol dengan tidak mengkonsumsi makanan yang berbahaya dan mengurangi
penggunaan obat-obat tertentu.6

Gambar 2.2 Mekanisme kerja MAOI6

22

MAO B inhibitor dihambat tidak sesignifikan jumlah MAO A, dan resiko

hipertensi dari diet amine sangat kecil. MAO inhibitor juga digunakan untuk
mencegah progresifitas penyakit parkinson. Dengan kata lain, MAO B inhibitor
merupakan antidepresan yang tidak efektif pada dosis yang selektif untuk MAO
B.6
Kelompok terbaru dari MAO inhibitor untuk terapi depresi adalah
reversible inhibitor of MAO A (RIMAs). RIMAs mempunyai kemampuan untuk
membuat hambatan MAO A untuk pengobatan depresi yang lebih aman.
Kelompok ini merupakan Suicide inhibitor yang dihubungkan dengan hipertensi
yang disebabkan ketika pasien mengkonsumsi makanan yang kaya tyramine
(keju). Disebut dengan reaksi keju yang terjadi ketika tyramine di dalam makanan
melepaskan norepinefrin dan amine simpathomimetik lainnya. Ketika MAO
diihibisi secara ireversibel, jumlah amin akan meningkat sampai ketingkat yang
berbahayakarena amin tidak dihancurkan oleh MAO. Tekanan darah meningkat,
yang menyebabkan pembuluh darah di otak menjadi ruptur.6

Gambar 2.3 Mekanisme kerja MAOI6

MAO inhibitor mudah diabsorbsi dari saluran cerna; penghambat hidrazid
(fenelzin dan isokarboksazi0 diikat asetil dalam hati dan terdapat perbedaan
eliminasi yang bergantung pada fenotip asetilasi perorangan. Namun, pengaruh
MAO masih tetap ada walaupun inhibitor MAO sebelumnya sudah tidak
23

ditemukan

lagi dalam

plasma. Karena itu parameter farmakokinetik

konvensional waktu paruh dan lain-lain) tidak membantu dalam menetapkan

dosis. Sebaliknya, dengan mengukur penghambatan aktivitas MAO digunakan
untuk memperkirakan efek. Dalam praktek biasanya diperkirakan efek akan
berlangsung dari 7 hari (tranilsipromin samapi 2 atau 3 minggu (fenelzin,
isokarboksazid) setelah obat dihentikan. Maklobemid diabsorbsi dan diekresikan
dengan cepat, dengan lebih dari 90% obat dikeluarkan urin sebagai metabolit
selama 12 jam.7
2.1.7 Antidepresan Trisiklik
Antidepresan trisiklik merupakan antidepresan generasi pertama untuk
mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah
digeser oleh antidepresan baru karena lebih ditolerir dengan lebih baik dan level
puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum
setelah 2-4 minggu pemberian.7
Trisiklik

diketahui untuk memblok reuptake pump serotonin dan

norepinefrin serta dopamin pada tingkat yang lebih rendah. Beberapa trisiklik
mempunyai potensi yang lebih untuk menghambat pompa reuptake serotonin dan
yang lainnya lebih selektif untuk norepinefrin daripada serotonin.6
Pada dasarnya semua antidepresan trisiklik mempunyai sedikitnya 3
mekanisme kerja yaitu blokade reseptor kolinergik muskarinik, blokade reseptor
histamin H1, dan blokade reseptor alpha 1 adrenergik.6

24

Gambar 2.4 Mekanisme kerja TCA6

Gambar 2.5 Mekanisme kerja SRI6

Beberapa antidepresan trisiklik juga mempunyai kemampuan untuk
memblok reseptor serotonin 2A yang berkontribusi terhadap kerja terapeutik dari
agen tersebut. Antidepresan trisiklik juga memblok sodium chanel pada jantung
dan otak yang dapat menyebabkan aritmia jantung dan cardiac arrest pada dosis
berlebih, dan juga dapat menyebabkan kejang.6
Efek samping antidepresan trisklik yaitu, blokade terhadap reseptor
adrenergik alpha 1 menyebabkan hipotensi ortostatik dan dizziness. Kerja
antikolinergik pada resptor kolinergik muskarinik dapat menyebabkan mulut

25

kering, pandangan kabur, retensi urin dan konstipasi dan gangguan memori. Kerja
pada blokade reseptor histamin H1 menyebabkan sedasi dan peningkatan berat
badan.6

Gambar 2.6 Efek samping antidepresan trisiklik6

Gambar 2.7 Efek samping antidepresan trisiklik6

26

Gambar 2.8 Efek samping antidepresan trisiklik6

Istilah antidepresan trisiklik tidak dipakai lagi pada farmakologi saat ini.
Pertama antidepresan yang memblok reuptake amin bigenic

tidak semuanya

trisiklik, agen baru bisa memiliki 1, 2, 3 atau 4 cincin pada strukturnya. Kedua,
antidepresan trisiklik tidak hanya sebagai antidepresan karena beberapa trisiklik
mempunyai efek sebagai anti gangguan obsesif kompulsif dan yang lainnya
mempunyai efek anti panik.6
Umumnya

trisiklik

tidak

diabsorbsi

sempurna

dan

mengalami

metabolisme first-pass yang besar, karena banyak terikat pada protein dan
kelarutan lipid yang relatif tinggi, distribusi volume menjadi sangat besar, trisiklik
dimetabolisme melalui dua cara yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan
pada rantai samping alifatik. Yang pertama berupa hidroksilasi dan konyugasi
membentuk glukuronoid; yang berikutnya sebagian besar demetilasi nitrogen.
Monodemetilasi amin tersier menghasilkan metabolit aktif seperti desipramin dan
nortriptilin. Beberapa metabolit monodemetilasi yanng terbentuk tidak sama antar
pasien. Umumnya proporsi amitriptilin dengan metabolit nortripilin lebih kearah
obat asli, dan sebaliknya dengan imipramin dan metabolitnya desipramin.

27

2.2. Farmakodinamik
2.2.1

Pengaruh Antidepresan pada Neurotransmiter Biogenik Amin

Hipotesis amin didasarkan pada studi mekanisme kerja berbagai jenis

antidpresan. Trisiklik menghambat pompa reuptake amin (norepinefrin atau

serotinin), yaitu off switches neurotransmisi amin. Dengan demikian memberi
kemungkinan pada neutransmiter lebih lama berada pada reseptor. Penghambat
MAO menutup jalan degradasi utama untuk menumpuk pada simpanan
presinaptik dan bertambah pula untuk dilepaskan. Simpatomimetik serupa
amfetamin juga menghambat pompa amin tetapi diperkirakan bekerja terutama
dalam peningkatan lepasnya neurotransmiter ketokelamin. Tiga jenis antidepresan
obat itu mungkin dapat memperbaiki defisiensi neurotransmisi amin ini meskipun
dengan mekanisme yang berbeda. Antidepresan generasi kedua mempunyai efek
yang sama pada neurotransmiter, sedang yang lain efeknya kurang ata minimal.
Kemampuan trazodon dan inhibitor reupatake serotinin selektif menghambat
asupan serotinin oleh ujung saraf tanpa menghambat asupan norepinefrin,
memperlihatkan perbedaan dengan kemampuan trisiklik pada umumnya
menghambat asupa norepinefrin pada dosis yang hampir tidak mempengaruhi
pada asupan serotinin. Karena kedua kelompok obat adalah antidepresan,
dikatakan terdapat suatu mekanisme ganda yang mempengaruhi kedua sistem
transmiter. Diperkirakan bahwa norepinefrin adalah jalur akhir umum dan bahwa
penghambatan

ambilan

serotinin

berinteraksi

menghasilkan hasil yang serupa.7

2.2.2 Efek reseptor dan Pascareseptor
Banyak perhatian diberikan pada

dengan

efek

akhir

sistem

dari

ini

untuk

peningkatan

neurotransmiter pada sinaps di reseptor pascasinaps. Dalam percobaan aktivitas

pascasinaps, konsentrasi cAMP selalu berkurang, bukan meningkat. Sebagai
tambahan, jumlah beta adrenoseptor pascasinaptik juga banyak menurun sesuai
dengan waktu terjadinya perbaikan pasien. Peningkatan neurotransmiter pada
awal mungkin menimbulkan kompensasi penurunan aktivitas reseptor, yaitu down
regulation dari reseptor. Penurunan cAMP yang dirangsang norepinefrin dan
dalam pengikatan beta adrenoreseptor, telah menunjukkan adanya inhibitor

28

asupan selektif dari norepinefrin dan serotinin, inhibitor monoamin oksidase, dan
bahkan terapi elektrokonvulsi. Temuan ini dijumpai pada hambatan asupan
serotinin selektif, antagonis 2-reseptor, dan agonis beta. Penurunan aktivitas
reseptor serotinin telah menunjukkan dengan jelas obat-obat yang menghambat
asupan serotinin.7
Sulit untuk menunjukkan perubahan dalam reseptor beta adrenoreseptor
atau reseptor serotinin. Masih belum jelas hubungan antara perubahan yang
dihasilkan dengan kerja obat. Untuk mengetahui bagaimana kerja antidepresan,
perhatian sudah dialihkan dari perubahan dalam neurotransmiter kepada
perubahan lanjutan dalam fungsi reseptor.7
2.3. Pemilihan Obat
Antidepresan dalam praktek klinis
Bagaimana Anda memilih antidepresan?
Dengan begitu banyak pilihan pengobatan, banyak pertanyaan muncul
tidak hanya tentang bagaimana memilih agen lini pertama, tetapi juga apa yang
harus dilakukan ketika pengobatan lini pertama gagal untuk menyebabkan remisi.
Berbagai pilihan pengobatan diorganisir dalam gambar 12-117 sebagai "farmasi
depresi".6
Pilihan pengobatan lini pertama untuk depresi unipolar umumnya
termasuk SSRI, SNRI, atau NDRI untuk depresi unipolar dan lamotrigin atau
antipsikotik atipikal untuk depresi bipolar. pengobatan depresi bipolar dibahas
secara lebih rinci dalam Bab 13, mood stabilizer. di sini fokusnya adalah pada
depresi unipolar. Umumnya , karena semakin besar beban efek samping ,
perawatan diturunkan ke pilihan lini kedua mencakup banyak antidepresan yang
lebih lama, seperti alpha 2 antagonis mirtazapin, SARI trozadone, penghambat
MAO , dan TCA (Gambar 12-117 ) . NRIs selektif seperti reboxetine dan
penggunaan tanpa label atomoxetine dapat dipertimbangkan di sini . Agen yang
umumnya digunakan untuk antidepresan augmentasi lini pertama atau kedua dan
bukan sebagai monoterapi juga ditunjukkan dalam Gambar 12-117 dan termasuk

29

pilihan yang banyak. Akhirnya, antidepresan dapat ditambah dengan perawatan

tambahan yang bukan obat , termasuk psikoterapi (seperti terapi perilaku kognitif
atau terapi interpersonal ) dan terapi stimulasi listrik yang saat ini tersedia (ECT
Dan VNS).6
Pilihan antidepresan berbasis bukti
Salah satu cara untuk mengatur berbagai pilihan pengobatan untuk depresi
adalah mengikuti algoritma berbasis bukti (Gambar 12-118). Sayangnya hanya
ada sedikit bukti untuk keunggulan suatu pilihan terhadap pilihan yang lain. Salah
satu prinsip umum yang sebagian besar pasien dan pemberi resep setuju adalah
kapan harus beralih versus kapan harus menambah. Jadi ada preferensi untuk
beralih ketika pengobatan pertama memiliki efek samping tak tertahankan atau
ketika tidak ada jawaban sama sekali tetapi untuk meningkatkan pengobatan
pertama dengan pengobatan kedua ketika ada respon parsial untuk pengobatan
pertama. Selain pedoman ini, ada sedikit bukti bahwa salah satu pilihan
pengobatan yang lebih baik daripada yang lain (Gambar 12-118 ). Semua terapi
setelah yang pertama tampaknya telah menurun untuk mencapai remisi (Gambar
12-8) atau kesempatan untuk tetap dalam remisi (Gambar 12-10). Jadi algoritma
berbasis bukti tidak mampu memberikan pedoman yang jelas tentang cara
memilih antidepresan dan apa yang harus dilakukan jika antidepresan tidak
bekerja.6

Pilihan antidepresan berbasis biaya

Dengan tidak adanya bukti-bukti yang jelas tentang superioritas salah satu
pilihan di atas yang lain, beberapa ahli dan lembaga telah menyarankan
pemerintah mendanai perawatan murah dan dengan demikian mengikuti algoritma
berbasis biaya untuk antidepresan (Gambar 12-119). Pendekatan seperti itu akan
memandu praktisi melalui pilihan serangkaian produk generik yang murah dan
menghilangkan penggunaan produk bermerek. Itu berarti hal yang berbeda di
negara yang berbeda tetapi pada dasarnya akan mengesampingkan penggunaan
30

SNRIs, beberapa SSRI , NDRIs sekali sehari, antipsikotik atipikal, modafinil, dan
stimulan terbaru dari farmasi depresi (Gambar 12-117) sampai semua pilihan yang
lebih murah sudah pernah dicoba dan gagal (Gambar 12-118). Ini adalah
pendekatan yang agak nihilistik untuk pengobatan depresi dan tidak
memungkinkan menyesuaikan pengobatan terbaik yang tersedia untuk individu.6
Pilihan antidepresan berdasarkan gejala
Akhirnya, neurobiologikal memberi informasi psikofarmakologis dapat
memilih untuk mengadaptasi pendekatan berdasarkan gejala untuk memilih atau
menggabungkan serangkaian antidepresan (Gambar 12-120 12-127). Strategi ini
memungkinkan pembentukkan portofolio beberapa agen untuk mengobati semua
gejala sisa depresi unipolar sampai pasien mencapai remisi berkelanjutan (Gambar
12-120 12-127). Ini adalah pendekatan yang dianjurkan oleh buku ini; didasarkan
pada gagasan dalam menyesuaikan pengobatan untuk setiap pasien.6
Pertama, gejala yang terbentuk ke dalam diagnosis dan kemudian
didekonstruksi ke daftar gejala khusus yang masing-masing pasien alami.
Selanjutnya, gejala-gejala ini cocok dengan sirkuit otak yang diduga menengahi
gejala ini dan dengan peraturan neuropharmacological yang sudah dikenal dengan
neurotransmitter. Akhirnya , pilihan pengobatan yang tersedia yang menargetkan
mekanisme neuropharmacological dipilih untuk menghilangkan gejala satu per
satu . Bila gejala terus berlangsung, pengobatan dengan mekanisme yang berbeda
ditambahkan atau diaktifkan. Tidak ada bukti yang membuktikan bahwa ini
adalah pendekatan yang unggul, tetapi menarik tidak hanya untuk intuisi klinis
tetapi juga untuk penalaran neurobiologis.6
Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek
klinis) yang sama pada dosis ekuivalen, perbedaan utama pada efek sekunder
(efek samping).5,8

Tabel 2.2 Efek Saping Obat Antidepresan9

31

Nama Obat

Antikolinergik

Sedasi

Hipotensi

Keterangan

Amitriptyline

+++

+++

Orthostatik
+++

Imipramine

+++

++

++

Clomipramine

++

++

Trazodone

+++

Maprotiline

++

+++ = berat

Mianserin

++

++ = sedang

Amoxapine

++

+ = ringan

Tianeptine

+/-

+/-

+/-

+ / - = tidak ada /

Meclobemide

+/-

+/-

Setraline

+/-

+/-

+/-

Paroxetine

+/-

+/-

+/-

Fluvoxamine

+/-

+/-

+/-

Fluoxetine

+/-

+/-

+/-

Citalopram

+/-

+/-

+/-

minimal sekali

Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi

pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi
pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor
harga.Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepresan perlu dilakukan evaluasi
psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara
menyeluruh.Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom
depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan
umum kesehatan umum, pemilihan obat anti-depresi sebaiknya mengikuti urutan
(step care).9
Step 1 : golongan SSRI (sertaline, etc)
Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc)
Step 3 : golongan tetrasiklik ( maprotiline, etc)
golongan atypical (trazodone)
golongan MAOI (moclobemide)
32

Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat

minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai
kondisi medik), spektrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal,
serta lethal dose yang tinggi (> 6000mg) sehingga relatif aman.8
Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang
cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan
trisiklik, yang spektrum anti-depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif
berat.8
Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ke pilihan ketiga dengan
spektrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan
dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI reversibel.
Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SRI ke MAOI
membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk washout period guna
mencegah timbulnya serotonin malignant syndrome.8
Tabel 2.3 Perbedaan Farmakologi di antara beberapa antidepresan
Obat
Amitriptilin
Amoksapin
Bupropion
Desipramin
Doksepin
Fluoksetin
Imipramin
Maprotilin
Nortriptilin
Paroksetin
Protriptilin
Sertralin
Trazadon

Sedatif
+++
+
0
+
+++
+
+
+
+
+
0
+
+++

Antimuskarinik
+++
+
0
+
+++
+
+
+
+
0
+
0
0

Hambatan Pompa Amin untuk:

Serotinin Norepinefrin
Dopamin
+++
+
0
+
+
+
+,0
+,0
?
0
+++
0
+
+
0
+++
0,+
0.+
+++
+
0
0
+++
0
+++
+
0
+++
0
0
?
+++
?
+++
0
0
+
0
0

2.4. Pemberian Dosis

Dosis hampir selalu ditentukan secara epiris; kemapuan pasien menerima
efek nonklinik merupakan hambatan. Toleransi untuk suatu efek mungkin terjadi,
sehingga pola pengobatan yang biasa harus dimulai dengan dosis kecil,
33

ditingkatkan sampai dosis harian yang cukup atau sampai pada tingkat yang
menghasilkan hilangnya depresi atau dosis toleransi maksimum. Dosis efektif
antidepresan berkisar luas, tergantung banyak faktor.8
Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :
- Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu
- Efek sekunder (efek samping) : sekitar 12-24 jam
- Waktu paruh
: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari)
Tabel 2.4 Dosis harian antidepresan7

lima

Obat
Trisiklik
- Amitriptylin
- Klomipramin
- Desipramine
- Doxepin
- Imipramin
- Nortriptylin
- Protriptylin
- Trimipramin
Obat generasi kedua
- Amoksapin
- Bupropion
- Maprotilin
- Trazadon
- Vanlafaksin
Inhibitor monoamin oksidase
- Isokarboksazid
- Fenelzin
- Tranilsipromin
Inhibitor reupatake serotinin selektif
- Fluoksetin
- Paroksetin
- Sertralin

Dosis (mg)
75-200
75-300
75-200
75-300
75-200
75-150
20-40
75-200
150-300
200-400
75-300
50-600
75-225

Ada

20-50
45-75
10-30
10-60
20-50
50-200

proses dalam pengaturan dosis, yaitu:8

a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama
minggu I. Misalnya amitriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari
pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI.

34

b) Titrating dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis
efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari
selama 7 sampai 15 hari (minggu II), kemudian minggu III, 200 mg/hari dan
minggu IV 300 mg/hari.
c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3
bulan. Misalnya amitriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian
diturunkan sampai dosis pemeliharaan.
d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis
pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari.
e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari
initiating dosage. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari 100 mg/hari selama 1
minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu,75 mg/hari 50 mg/hari
selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari.
Dengan demikian obat anti-depresan dapat diberhentikan total. Jika
sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada
dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one
hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI
diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat antidepresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential
nya sangat minimal.
2.5 Kegagalan Terapi
Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d, yaitu : diagnosis,
drug, dose, duration of treatment dan different treatment.Kegagalan terapi pada
umumnya disebabkan :
- Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh
karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi
- Pengaturan dosis obat belum adekuat
- Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal
- Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi
negatif, sehingga penilaian menjadi bias.

35

BAB III
KESIMPULAN
3.1. Kesimpulan
1.

Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu serotonin reuptake

inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs),
norepinephrine and dopamin reuptake inhibitors (NDRIs), selective
norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs), alpha 2 antagonist as serotonin
and norepinephrine disinhibotrs (SNDIs), serotonin antagonist/reuptake
inhibitors (SARIs), monoamine oksidase inhibitors (MAOI) dan trisiklik

2.

antidepresan (TCA).6
Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis)
yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek

3.

samping)6.
Pengaturan dosis mempertimbangkan efek klinis, efek samping, dan waktu
paruh melalui lima proses pengaturan dosis yaitu initiating dosage, titrating

4.

dosage, stabilizing dosage, maintining dosage, dan tappering dosage9.

Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d yaitu : diagnosis,
drug, dose, duration of treatment dan different treatment7.

36

DAFTAR PUSTAKA
1. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan.
Pharmaceutical Care Untuk Penderita Gangguan Depresif. Jakarta:
Departemen Kesehatan Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan.
2007.
2. Kaplan , Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A. Grebb.Gangguan
Delusional. Dalam : Synopsis Psikiatri. Jilid satu. Jakarta : Binapura
Aksara. 2010. Hal. 833-853.
3. Maslim R. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: Nuh Jaya. 2003.
Hal. 64
4. http://repository.maranatha.edu/2498/3/0810154_Chapter1.pdf.

Diunduh

tanggal 10 April 2014.

5. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelaynan Medik Direktorat Bina Bina
Pelayanan Kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayanan kesehatan jiwa di
fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta : Departemen Kesehatan Ditjen
Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan Kesehatan Jiwa. 2006.
Hal. 59-64.
6. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. United Kingdom: Cambridge
University Press; 2000.
7. Hollister LE. Obat Antidepresan. Dalam: Farmakologi Dasar dan Klinik.
Katzung BG. Edisi ke-enam. 1998. Jakarta: EGC. Hal. 467-477
8. Maslim R. panduan Praktis Penggunaan Klinik Obat Psikiatri. Edisi ke-3.
Jakarta: Bagian IKJ FK Unika Atma Jaya. 2007. Hal. 22-30.
9. Amir N. Depresi Aspek Neurobiologi Diagnosis dan Tatalaksana. Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia; Jakarta. 2005.

37