BAB IV

MANUFAKTUR DAN QC
4.1. Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi
Vial injeksi Dimerkaprol merupakan sediaan steril, jadi aspek-aspek CPOB
yang terkait proses produksi sediaan steril antara lain:
1. Manajemen Mutu
2. Personalia
Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area
bersih; hal ini penting khususnya pada proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan
hendaklah dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih. Personil yang bekerja
di area bersih dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk memastikan bahwa
mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap
suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya
pencemaran mikrobiologis terhadap produk, serta mendapat pelatihan teratur dalam
bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril yang benar. Hanya personil
yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan fasilitas dengan akses
terbatas.
Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler hendaklah tidak dibawa masuk ke
dalam kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C.
Untuk tiap personil yang bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau
disanitasi dengan memadai) hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung
tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan
hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja. Arloji, kosmetika dan perhiasan
hendaklah tidak dipakai di area bersih. Personil yang memasuki area bersih atau area
steril hendaklah mengganti dan mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup
penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau bahan
partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh.

Pakaian ini hendaklah nyaman dipakai dan agak longgar untuk mengurangi gesekan.
Pakaian ini hanya boleh dipakai di area bersih atau area steril yang relevan.
Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah sebagai
berikut:
Kelas D: Rambut - dan jika relevan janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung
reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil
tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal
dari bagian luar area bersih.
Kelas C: Rambut dan jika relevan janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian
model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat
diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah
dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta jika relevan
janggut dan kumis; penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju;
penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model
terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan
memiliki leher tinggi, hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik
atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung
celana hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan
ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau
bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.
3. Bangunan dan Fasilitas
Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk
mencegah personil, yang melakukan pengawasan atau pengendalian, masuk bila tidak
diperlukan. Area Kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat
diamati dari luar. Di area bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus,
kedap air dan tidak retak untuk mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau
mikroba dan untuk memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan
disinfektan. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan

hendaklah tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari
serta peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas. Hal-hal lain meliputi:
Pintu hendaklah didesain untuk menghindarkan bagian yang tersembunyi dan sukar
dibersihkan; pintu sorong hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut.
False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah pencemaran dari ruang di atasnya.
Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain hendaklah dipasang dengan tepat
sehingga tidak menimbulkan tempat tersembunyi yang sukar dibersihkan.
Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area Kelas A/B. Di area lain, penyekat
udara hendaklah dipasang di antara mesin atau bak cuci dan drainase.
Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk personil dan tidak digunakan
untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.
Pintu-pintu ruang penyangga udara hendaklah tidak dibuka secara bersamaan. Sistem
interlock atau sistem peringatan visual dan/atau audio hendaklah dioperasikan
untuk mencegah lebih dari satu pintu terbuka pada saat yang bersamaan.
Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan
aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah pada
seluruh kondisi operasional dan hendaklah dapat membilas area tersebut dengan
efektif. Ruang bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklah
mempunyai perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan).
Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan risiko
pencemaran.
Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk mengindikasikan kegagalan pasokan
udara. Indikator perbedaan tekanan udara hendaklah dipasang di antara area di
mana hal tersebut sangat penting. Perbedaan tekanan udara ini hendaklah dicatat
secara teratur atau didokumentasikan.
Suhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga pada tingkat yang tidak
menyebabkan personil berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya.

 Lantai berbahan beton dengan dilapisi epoksi atau poliuretan untuk ruang produksi,
khusus daerah steril dan kelas E.
Langit-langit berbahan beton yang dicat dengan bahan poliakrilik, enamel polimer
tinggi atau epoksi untuk daerah steril, daerah pengolahan dan pengisian aseptik,
atau panel logam yang dicat dengan powder coating, anodized aluminium, atau baja
tahan karat untuk daerah steril.
Kinerja dari Sistem Tata Udara secara keseluruhan hendaklah dikualifikasi untuk
sarana pembuatan produk steril selama minimum 5 hari berturut-turut yang
memenuhi persyaratan dalam status nonoperasional.

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir

Rekomendasi Sistem Tata Udara untuk Tiap Kelas Kebersihan

4. Peralatan
Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area Kelas A atau B
dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah, kecuali ban
berjalan tersebut dapat secara terus-menerus disterilkan (misal melalui terowongan
sterilisasi). Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk
steril hendaklah dipilih supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan menggunakan
uap, atau panas kering atau metode lain. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh
memungkinkan, hendaklah dirancang dan dipasang sedemikian rupa sehingga

kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat dilaksanakan dari luar area bersih. Instalasi
pengolahan dan sistem distribusi air hendaklah didesain, dikonstruksi dan dirawat
untuk menjamin agar air yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang sesuai.
Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua peralatan.
Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan
bahan awal, produk antara atau produk ruahan berupa baja tahan karat AISI 316 atau
316 L (L = low carbon) mengandung antara lain krom 16 18 %, nikel 10 14 % dan
molibden 2 3 % dengan atau tanpa elektropolis, ataupun bahan inert lain seperti
silicon, dan chrome alloy. Untuk pencucian dan pembersihan dianjurkan
menggunakan lap bebas serat.
5. Sanitasi dan Higiene
Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan
secara menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah
memakai lebih dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk
mendeteksi perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan
efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet hendaklah tidak digunakan untuk
menggantikan disinfektan kimiawi. Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau
terhadap cemaran mikroba. Disinfektan dan deterjen yang digunakan untuk area
Kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum digunakan.
6. Produksi
a. Pengolahan
Hendaklah dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi pencemaran pada
seluruh tahap pengolahan termasuk tahap sebelum proses sterilisasi. Untuk
menghindarkan penyebaran partikel dan mikroba secara berlebihan, kegiatan dalam
area bersih, terutama saat berlangsung proses aseptis, hendaklah dibatasi dan gerakan
personil hendaklah terkendali, hati-hati dan sistematis. Suhu dan kelembaban
lingkungan hendaklah tidak tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat
pakaian yang dikenakan.

Cemaran mikroba bahan awal hendaklah minimal. Spesifikasi bahan awal

hendaklah mencakup persyaratan kandungan mikroba bila kebutuhan untuk itu telah
ditunjukan melalui hasil pemantauan. Wadah dan bahan yang dapat membentuk
partikel hendaklah dibatasi jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat
proses aseptis sedang berlangsung. Interval antara pencucian dan pengeringan serta
sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan
penggunaannya hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai
dengan kondisi penyimpanan tervalidasi.
Jarak waktu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui
filter mikroba hendaklah sesingkat mungkin. Tahap pengolahan komponen, wadah
produk ruahan dan peralatan hendaklah diberi identitas yang benar. Semua gas yang
dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk menyelimuti produk hendaklah
dilewatkan melalui filter penyaring mikroba. Bioburden hendaklah dipantau sebelum
proses sterilisasi. Efikasi dari suatu prosedur baru hendaklah divalidasi.
b. Sterilisasi
Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi. Untuk mendapatkan sterilisasi
yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang dipersyaratkan dan
proses hendaklah didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai. Hendaklah ada
suatu cara yang jelas untuk membedakan antara produk yang sudah disterilkan dan
yang belum. Catatan sterilisasi atau salinannya hendaklah tersedia untuk tiap siklus
sterilisasi. Catatan ini hendaklah disetujui sebagai bagian dari prosedur pelulusan
bets.
c. Penyelesaian Produk Steril
Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesuai.
Pencengkeraman (crimping) tutup alumunium hendaklah dilakukan segera setelah
stopper ditutupkan pada vial. Karena alat yang digunakan untuk mencengkeramkan
tutup alumunium pada vial dapat menyebarkan sejumlah besar partikel, maka alat
tersebut hendaklah diletakkan di tempat terpisah dan dilengkapi dengan sistem
penghisap udara yang memadai. Penutupan vial dengan tutup alumunium dapat

dilakukan sebagai proses aseptis dengan menggunakan tutup alumunium yang

disterilkan atau sebagai proses higienis di luar lingkungan aseptis.
7. Pengawasan Mutu
Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi hendaklah dianggap hanya
sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk memastikan
sterilitas dari produk. Uji sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk produk yang
berkaitan. Sampel yang diambil untuk pengujian sterilitas hendaklah mewakili
keseluruhan bets, tetapi secara khusus hendaklah mencakup sampel yang diambil dari
bagian bets yang dianggap paling berisiko terhadap kontaminasi.
8. Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok
9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan
10. Dokumentasi
11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
12. Kualifikasi dan Validasi
Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini
hendaklah melalui ruang penyangga udara untuk personil dan/atau peralatan dan
bahan. Area bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan
yang ditetapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi
yang sesuai.
Kondisi operasional dan nonoperasional hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang
bersih. Keadaan nonoperasional adalah kondisi di mana fasilitas telah terpasang
dan beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil. Kondisi
operasional adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai modus
pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personil yang sedang
bekerja.
Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:

Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah
tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi
ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat
kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata
berkisar 0,36 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih
terbuka.
Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan divalidasi. Aliran
udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan
kotak bersarung tangan.
Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan
latar belakang untuk zona Kelas A.
Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang
mengandung risiko lebih rendah.
KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH
Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 146441. Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada
saat operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap
Kelas kebersihan adalah sebagai berikut:

Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, perlu diambil sampel udara minimum 1 m3
per lokasi pengambilan sampel. Untuk Kelas A klasifikasi partikulat udara adalah ISO
4.8 ditentukan oleh batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0 m. Untuk Kelas B
(nonoperasional) klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran
partikel. Untuk Kelas C, klasifikasi partikulat udara adalah ISO 7 untuk
nonoperasional dan ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D (nonoperasional),
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 8. Untuk tujuan klasifikasi, metodologi
EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk pengambilan sampel
udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran partikel terbesar bagi Kelas
kebersihan terkait serta metode untuk mengevaluasi data yang terkumpul.
7. Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai alat penghitung partikel portabel
dengan selang pendek untuk pengambilan sampel, karena akan terjadi presipitasi
yang tinggi dari partikel >5,0 m apabila

menggunakan sistem pengambilan sampel dari jarak jauh yang menggunakan selang
yang panjang. Pada sistem aliran udara unidirectional hendaklah digunakan sample
heads isokinetis.
8. Klasifikasi saat operasional dapat dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi
atau selama pelaksanaan media fill karena diperlukan simulasi pada kasus terburuk
untuk tujuan klasifikasi ini. EN ISO 14644-2 memberikan informasi tentang cara
melakukan pengujian untuk membuktikan pencapaian secara berkesinambungan
klasifikasi kebersihan yang ditetapkan.
AIR
76. Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem
distribusinya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang
sesuai dicapai tiap pengoperasian.
77. Air yang digunakan untuk formulasi hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal.
Lihat Bab 6 Butir 6.98.
78. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi melalui cara penyulingan atau cara
lain yang akan menghasilkan mutu yang sama.
79. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan
dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan
konstan pada suhu di atas 70C.
80. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih, steril,
nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari pencemaran.

81. Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau
secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap
cemaran endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai
dengan peruntukannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang
dilakukan hendaklah didokumentasikan.
82. Alat perekam hendaklah digunakan untuk memantau suhu penyimpanan.
Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas:
Kelas
A
C
D
Kelas
A
C
D

Contoh kegiatan untuk produk dengan sterilisasi akhir

Pengisian produk, bila ada risiko di luar kebiasaan
Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar kebiasaan. Pengisian produk.
Pembuatan larutan dan penyiapan komponen untuk proses pengisian selanjutnya.
Contoh kegiatan pembuatan secara aseptis
Pembuatan dan pengisian secara aseptis
Pembuatan larutan yang akan disaring
Penanganan komponen setelah pencucian