TUGAS KIMIA MEDISINAL

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STEREOKIMIA
DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

OLEH KELOMPOK III :

LA ODE MUHAMMAD SARIF

150 2010 0231

SRI NUR LATIFAH IDRIS

150 2010 0077

ISHARYANTO

150 2010 0107

BAYU ALTIARA

150 209 068

MUTASHIMAH MASNUR

150 209 297

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2013

BAB I
PENDAHULUAN

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat oleh
karena itu pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas farmakologis
obat sangat menarik untuk dipelajari.
Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan
sesuai dengan permukaan reseptor.Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul
obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi
interaksi obat reseptor.Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan
respons biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.
Pada interaksi obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan
elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Oleh karena
itu aktivitas obat tergantung pada tiga faktor struktur yang penting, yaitu:
a. Stereokimia molekul obat
b. Jarak antar atom atau gugus
c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa stereoisomer disebabkan oleh tiga
faktor, yaitu:
a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh
b. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor
c. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor yang sesuai
Dua hal penting yang perlu diketahui adalah modifikasi isosterisme dan pengaruh
isomer terhadap aktivitas biologis obat.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. MODIFIKASI ISOSTERISME
Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi, dengan efek samping
atau oksisitas yang lebih rendah dan bekerja lebih selektif, perlu dilakukan modifikasi
struktur molekul obat.
Istilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari
bagian sruktur yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya,
elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling dipergantikan pada
modifikasi struktur molekul obat.
Langmuir (1919) mencoba mencari hubungan yang dapat menjelaskan adanya
persamaan. Sifat fisik dari olekul yang bukan isomer, dan memberikan batasan bahwa
isosteris adalah senyawa-senyawa, kelompok atom-atom, radikal atau molekul yang
mempunyai jumlah dan pengaturan elektron yang sama, bersifat isoelektrik dan
mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
Contoh: molekul N2 dan CO masing-masing mempunyai total elektron = 14,
sama-sama tidak bermuatan ditunjukkan sifat fisik yang relatif sama, seperti kekentalan,
kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan. Hal ini berlaku pula untuk
molekul-molekul N2O dan CO2, N3 dan NCO- serta CH2N2 dan CH2 = Co.
Grimm (1925), memperkenalkan hukum pergantian hibrida yang menyatakan
bahwa penambahan atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul yang
kekurangan elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan
isosterik.Contoh konsep Grimm tentang pergantian hibrida dapat dilihat pada tabel
dibawah ini.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Contoh : gugus CH = dan atom N =, masing-masing mempunyai total elektron

= 7 dan bersifat sebagai pseudo atom. Penambahan atom H akan menghasilkan pasangan
isosterik CH2- dan -NH- .
Erlenmeyer (1948), memperluas definisi isosteris yaitu atom, ion atau molekul
yang jumlah, bentuk, ukuran, dan polaritas elektron pada lapiran terluar.Arti isosteris
secara umum adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia
atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau
stereokimia.
Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik dan konfigurasi elektronik
sama adalah :
a. Ion karboksilat (-COO-) dan ion sulfonamida (-SO2NR-)
b. Gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)
c. Gugus klorida (-Cl) dan gugus trifluorometil (-CF3)
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan metilen (-CH 2-)
meskipun berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama sifat steriknya sehingga sering
pula dipergantikan pada suatu modifikasi struktur.
Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan untuk:
a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas
biologis yang dikehendaki.
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit
(antimetabolit)
Friedman (1951) memperkenalkan istilah bioisosterisme, yang kemudian
berkembang menjadi salah sau konsep dasar sebagai hipotesis untuk perkembangan kimia
medisinal. Idealnya, bioisosterisme melibatkan pergantian gugus fungsi dalam struktur
molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain dan pergantian tersebut akan menghasilkan
senyawa baru dengan aktvitas biologis yang lebih baik.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Burger (1970) menghasilkan bioisosterisme sebagai berikut:

1. Bioisosterisme klasik
a. Atom atau gugus monovalen, contoh : R-X-Hn, di mana X adalah atom C, N, O atau
atom S, dan R-X, dimana X adalah atom F,Cl, Br, dan I.
b. Atom atau gugus divalen, contoh : R-X-R', dimana X adalah O, S, CH2 atau NH
c. Atom atau gugus trivalen, contoh : R-N=R', R-CH=R', R-P=R', R-As=R', dan RSb=R'
d. Atom atau gugus tetravalen, contoh : R=N+=R', R=C=R', R=P+=R', R=As+=R' dan
R=Sb+=R'
e. Kesamaan cincin, contohnya: pergantian gugus dalam satu cincin, seperti gugus
-S-, -O-, -NH-, -CH2-, -CH=CH2. Bioisosterisme nonklasik
a. Susbtitsi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang serupa
dengan senyawa induk
Contoh: penggantian H dengan F
b. Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidk mempunyai persamaan sifat
elektronik atau sterik tetapi masih menimbulkan aktivitas biologis yang sama.
Contoh : penggantian gugus alkilsulfonamido (-SO2NH-R) dengan gugus hidroksi (OH) pada turunan katekolamin.
d. Penggantian cincin dengan struktur nonsiklik
Contoh : penggantian cincin benzen dengan heksatriena (H 2C=CH-CH=CHCH=CH2)
Hansch

mengklasifikasikan

bioisosterisme

berdasarkan

persamaan

kualitatif

(aktivitas biologis) dan kuantitatif melalui parameter sifat kimia fisika seperti , dan E s
sebagai berikut :
1. Isometrik bioisosterisme (bioisosterisme sebenarnya), dimana gugus-gugus yang saling
dipergantikan mempunyai persamaan kualitatif dn kuantitatif, yaitu mempunyai nilai
tetapan kimia fisika hampir sama dan dapat menghasilkan respons biologis yang serupa
pula.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Contoh : penggantian gugus 4-Cl dengan gugus 3-OC2H5 dari turunan sulfonamida, yang
2. Nonisometrik bioisosterik (bioisosterik parsial), dimana gugus-gugus yang saling
dipergantikan mempunyai persmaan kualitatif tetapi tidak sama sifat kuantitatifnya.
Contoh : penggantian gugus 4-F dengan 4-NO2 dari turunan arilamida, dan diuji
aktivitasnya pembentukan kompoleks terhadap alkohol dehidrogenase, hasilnya dapat
dilihat pada tabel dibawah ini.
Meskipun tidak memungkinkan mencapai isosterisme murni, prinsip isosterisme dan
bioisosterisme

masih

banyak

digunakan

untuk

memodifikasi

senyawa

biologis

aktif.Subtitusinya tidak hanya menghasilkan produk yang mempunyai efek identik tetapi juga
produk yang bersifat antagonis.
Contoh :
1. Aminopirin, senyawa isosteriknya mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik yang sama
2. Asetilkolin dan karbakol mempunyai aksi muskarinik yang serupa
3. 2-Tenilalanin yang merupakan senyawa antagonis biologis dari fenilalanin
Penggantian gugus atau atom tertentu dari normal metabilot dengan gugus deseptor,
pada umumnya, walaupun tidak selalu akan menghasilkan senyawa antagonis kompetitif.
Pada modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat memperkirakan
apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan aktivitas biologis. Meskipun demikian
isosterisme masih layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan modifikasi
molekul dalam rangka menentukan obat baru.
Contoh modifikasi isosterisme:
1. Penggantian gugus sulfida (-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin, dan
dibenzosiklo-heptadien yang berkhasiat berlawanan.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Contoh : gugus S pada promazin dan klorprotixen, suatu obat penekan sistem saraf
pusat. (tranquilizer), bila diganti dengan gugus etilen, menghasilkan imipramin dan
amitriptilin yang berkhasiat sebagai perangsangan sistem saraf pusat (antidepresi).
Meskipun tidak dimungkinkan mencapai isosterisme murni, prinsip isosterisme
dan bioisosterisme masih banyak digunakan untuk modifikasi senyawa biologis aktif.
Subtitusi tidak hanya menghasilkan produk yang mempunyai efek identik tetapi juga
produk yang bersifat antagonis.
Contoh :
1.

Aminopirin, senyawa isosteriknya mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik yang

2.
3.

sama.
Asetilkolin dan karbakol mempunyai aksi muskarinik yang serupa.
2-Tenilalanin merupakan senyawa antagonis biologis dari fenilalanin.
Penggantian gugus atau atom tertentu dari normal metabolit dengan gugus
deseptor, pada umumnya, walaupun tidak selalu, akan menghasilkan senyawa antagonis
kompetitif.
Contoh gugus dapat dilihat pada Tabel 17.
Pada modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat
memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan aktivitas biologis.
Meskipun demikian isosterisme masih layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan
obat dan modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.
Contoh modifikasi isosterisme :
1. Pergantian gugus sulfida (-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin
dan dibenzosiklo-heptadien yang berkhasiat.
Tabel 17.Gugus-gugus deseptor dan metabolit kompetitif

Atom atau gugus

Atom atau gugus

Metabolit kompetitif

TUGAS KIMIA MEDISINAL

normal

Deseptor

-H

-F, -Br

5-Fluoro/Bromourasil

-OH

-NH2

Aminopterin

-NH2

-OH

Oksitiamin

-NHNH2

-Feniletilhidrazin

-Cl

2-Kloronaftoquinon

-CH3

-C2H5
-S-

-O-

-COOH

-CO-

Dalam metionin

-NH-

Analog tiamin

-CH2-CH2-

Dalam biotin

-SO2NH2

Sulfanilamid

-SO3H
-COR

Etionin

Dalam asam nikotinat

-CONR2

Karbamilkolin

-PO(OR)2

Antagonis asetilkolinesterase

-CH2-

Deoksipiridoksal

Contoh gugus S pada promazin dan klorprotixen, suatu obat penekan sistem saraf pusat
(tranquilizer), bila diganti dengan gugus etilen, menghasilkan imiptriptilin yang berkhasiat
sebagai perangsang sistem saraf pusat (antidepresi).
2. Turunan dialkiletilamin
R X CH2 CH2 - N (R)2
X = O, NH, CH2, S

: senyawa antihistamin

X = COO, CONH, COS

: senyawa pemblok adrenergik

3. Turunan Ester etiltrimetilamonium

R-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

TUGAS KIMIA MEDISINAL

CH3

Asetilkolin

masa kerja muskarinik singkat

NH2

Karbamikolin

masa kerja muskarinik panjang

Penggantian gugus CH3 dengan gugus NH2 yang bersifat penarik elektron
meningkatkan kestabilan ester

dapat

terhadap proses metabolime sehingga karbamilkolin,

mempunyai masa kerja muskarinik lebih panjang disbanding asetilkolin.

4. Obat antidiabetes turunan sulfonamida
Tolbutamid dan klorpropamid mempunyai waktu paro biologis (t1/2) lebih
panjang dan toksisitas yang lebih rendah dibanding karbutamid karena gugus
tolbutamid merupakan gugus yang relatif labil dibanding gugus Cl, dan pada in vivo
mudah teroksidasi menjadi asam karboksilat (t1/2 = 5,7 jam). Gugus Cl pada
klorpropamid lebih tahan terhadap proses oksidasi sehingga masa kerja obat lebih
panjang (t1/2 lebih besar dari 33 jam).

5. Prokain dan prokainamid

Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi saraf. Resonansi
dari gugus amida prokainamid akan kekuatan dipol gugus C=O, sehingga
prokainamid mempunyai aktivasi anestesi setempat lebih rendah dibanding prokain.
Struktur prokainamid lebih lebih stabil dibanding prokain karena lebih tahan terhadap
hidrolisis oleh enzim esterase sehingga secara oral dapat digunakan untuk pengobatan
aritmia jantung karena mempunyai masa kerja yang lebih panjang.
6. Antimetabolit purin
Adenin dan hipoxantin merupakan metabolit normal dalam tubuh. Gugus NH2
dan OH pada C6 memegang peranan penting pada interaksi yang melibatkan ikatan
hydrogen dari kedua basa, pada proses replikasi asam nukleat dalam biosintesis
protein sel. Penggantian gugus-gugus tersebut dengan gugus SH, contoh : 6-

TUGAS KIMIA MEDISINAL

merkaptopurin, akan memperlemah ikatan hidrogen, terjadi hambatan sebagian dari

proses interaksi di atas sehingga kecepatan sintesissel menurun dan senyawa
berfungsi sebagai antimetabolit (antikanker).
Selain gugus isosterik dan bioisosterik dikenal pula gugus haptoforik dan
gugus farmakoforik. Gugus haptoforik adalah gugus yang membantu pengikatan obatreseptor, sedang farmakoforik adalah gugus yang bertanggung-jawab terhadap
respons

biologis..Contoh

gugus

haptoforik

adalah

gugus-gugus

besar

sepertidifenilmetil yang terdapat pada difenhidramin (antihistamin), metadon

(analgesik narkotika) dan DDT (insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang
terdapat pada prometazin (antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).
Contoh gugus farmakoforik adalah gugus sulfonilurea (antidiabetes),
sulfonamida (antibakteri), dan gugus sulfon (penghambat karbonik anhidrase)
Gugus haptoforik dan farmakoforik dapat berinteraksi melalui mekanisme
yang berbeda dengan tipe reseptor, hal ini terjadi pada turunan sufonik seperti yang
terlihat pada Tabel 18.
Struktur

Anti-

Bakterio-

Penghambat

Diabetes

Statik

Karbonik

Saluretik

anhidrase
Turunan sulfonilurea

R = CH3; R = n C4H9 : Tolbutamid

+++

R = NH2; R = n C4H9 : Karbutamid

+++

++

Turunan sulfonamid

TUGAS KIMIA MEDISINAL

R = Sufadiazin

+++

R = Sulfanilamid

++

++

Karzenid

+++

Klorotiazid

++

+++

Turunan sulfon

B. ISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Sebagian besar obat yang termasuk golongan farmakologis sama, pada umumnya
mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi
gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal
beberapa macam struktur isometri, antara lain adalah isomer geometrik, isomer
konformasi, diastereoisometri dan isomer optik. Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat
mempengaruhi aktivitas biologis obat.
1.Isomer Geometrik dan Aktivitas Biologis
a. Isomer geometrik dan aktivitas biologis
Isomer geometri atau isomer cis trans adalah isomer yang disebabkan adanya
atom-atom atau gugus-gugus yang terikaat secara langsung pada suatu ikatan
rangkap atau dalam suatu sistem alisiklik. Ikatan rangkap dan sistem alisiklik
membatasi gerakan atom dalam mencapai kedudukan yang stabil sehingga terbantuk
isomer cis-trans dan isomer cistrans cenderung menahan gugus-gugus daklam
molekul pada ruang yang relatif berbeda dan perbedaan letak gugus-gugus tersebut
dapat menimbulkan perbedaan kimia fisika.Akibatnya, distribusi isomer dalam
media biologis juga berbeda, dan berbeda pula kemampuan isomer untuk interaksi
dengan reseptor biologis.
b. Isomer konfirmasi dan aktivitas biologis

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Isomer konfirmasi adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan

pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-gugus dalam struktur molekul
obat.Isomer konfirmasi lebih stabil pada struktur senyawa non aromatik.Contoh
sikloheksan dapat membentuk 3 konfomer yaitu bentuk kursi, perahu, dan
melipat.Sikloheksan cenderung dalam bentuk konfirmasi kursi dibanding bentuk
konfirmasi perahu atau melipat.Substituen atau gugus pada cincin sikloheksan
cenderung ditahan pada kedudukan equatorial oleh karena bentuk aksial lebih
muda terpengaruh oleh efek sterik.
Pada bentuk 1,3 diaksial, subtituennya cenderung tolak-menolak satu sama lain
sehingga mengubah kelenturan cincin dan menmpatkan substituen pada kedudukan ekuatorial
yang kurang terpengaruh oleh efek sterik. Pada cincin non aromatik, atom atau gugus yang
terikat dapat pada kedudukan ekuatorial atau aksial atau kedua-duanya dan dapat
menunjukkan aktivitas biologis yang sama atau berbeda. Contoh trimeperidin.
Trimeperidin adalah senyawa narkotik analgesik poten pada struktur molekulnya
bentuk konfirmasi ekuatorial atau aksial ditunjang dan berorientasi pada gugus fenil dan
gugus alisiklik.Gugus fenil cendrung dipertahankan dalam bidang cincin pada kedudukan
ekuatorial. Untuk mengubah kedudukan aksial dibutuhkan energi lebih kurang7 kilo
kalori/mol. Isomer aksial dan ekuatorial dari trimeperidin mempunyai analgesik sama. Hal ini
menunjukkan bahwa pengaruh bentuk isomer konfirmasi terhadap aktivitas analgesik
trimeperidin sangat kecil.
Planaritas pada bagian tertentu molekul obat sangat penting untuk dapat menimbulkan
aktivitas biologis pada umumnya. Pada umumnya akan menunjang rigiditas molekul obat dan
ini terjadi pada cincin aromatik atau suatu sistem kerkonjugasi yang lain .atom atau gugus
yang terikat secara langsung pada cincin atau sistem tersebut akan berada pada ruang yang
sama.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Kadang-kadang aktivitas biologis senyaswa tidak berhubungan dengan gugus fungsi

tetapi hanya bergantung pada aromatik atau karakteristik planar dari molekul.
Contoh :
1. Amfetamin yang mempunyai cincin aromatik lebih aktif dibanding analog jenuhnya.
Aktivitasnya ditunjang oleh planaritas cincin yang menigkatkan kemampuan senayawa
untuk mengikat reseptor yang juga mempunyai permukaan planar melalui ikatan vander
waals yang relatif kuat. Pada interaksi obat yang tidak planar dengan reseptor
planarikatan van der waals relatif rendah.
2. Aktivitas pemblok adrenergik dari - haloalkilamin tergantung pada koplanaritas
substituen pada cincin benzen.
Kadang-kadang suatu molekul senyawa tertentu memberikan lebih dari satu efek
biologis karena mempunyai bentuk konfirmaasi yang unik dan lentur sehingga dapat
berinteraksi dengan reseptor-reseptor yang berbeda.
Contoh
1. Asetil kolin
Asetilkolin memiliki dua bentuk konfirmasi yaitu
a. bentuk konfirmasi tertutup
Pada bentuk ini atom H dari N-metil letaknya berdekatan demgam atom O dari
gugus asetoksi sehingga terjadi ikatan hidrogen intermolekul membentuk struktur
tertutup.Bentuk konfirmasi ini dapoat berinteraksi dengan reseptor nikotinik dari
ganglia dan penghubung saraf otot.
b. bentuk konfirmasi memanjang penuh
pada bentuk ini atom H dari N-metil letaaknya berjauhan dengan atom O
sehingga membentuk struktur memanjang. Bentuk konfirmasi ini dapat berinteraksi
dengan reseptor muskarinik dari saraf post ganglionik parasimpatik dan mudah
dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

2. 2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida
Pada bentuk (+) trans, atom H dari N-metil letaknya berjauhan dan terpisah dari
atom O gugus asektosi sehingga mempunyai bentuk konfirmasi memanjang seperti
asetilkolin. Senyawa ini memiliki derajat kekakuan yang lebih besar dari asetilkolin dan
mempunyai aktivitas muskarinik pada pembuluh darah anjing 5 kali lebih besar dari
asetilkolin.
Bentuk isomer (+) trans juga mudah dihidrolisis oleh enzim esterase dengan
kecepatan yang sama seperti hidrolisis asetilkolin. Bentuk isomer (-) trans, (+)cis, dan (-)
cis, aktivitas muskariniknya sangat rendah.
3. histamin
Histamin mempunyai tiga bentuk isomer konformasi, yaitu 2 bentuk konformasi
memanjang dan bentuk konformasi tertutup.
Pada struktur triprolidin, senyawa antagonis H1, jarak antara kedua atom N=4,88
0,2 angstrom dan diduga berfungsi sebagai antagonis spesifik terhadap histamin bentuk
konfirmasi A. senyawa antagonis H2, seperti simetidin diduga merupakan antagonis dari
histamin bentuk konfirmasi B.
c. Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis
Diastereoisomer adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai dua atau lebih pusat atom asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama
dan memberikan tipe reaksi yang sama pula. Kedudukan gugus-gugus substitusi
terletak pada ruang yang relatif berbeda sehingga diastereoisomer mempunyai sifat
fisik, kecepatan reaksi dan sifat biologis yang berbeda pula. Perbedaan sifat-sifat di

TUGAS KIMIA MEDISINAL

atas berpengaruh terhadap distribusi, metabolisme dan interaksi isomer dengan

reseptor.
Diasterioisomer kemungkinan juga mempunyai aktifitas optic.Contoh : efedrin,
mempunyai 2 atom C asimetrik dengan 4 bentuk aktif optis, dapat membentuk
diasterioisomer (+-) eritro dan (+-) itreo.
Tabel. Hubungan isomer-isomer efedrin dan aktivitas presor relative (APR)
Isomer

APR

D (-) Eferdrin

36

L (+) Efedrin

11

D(-) Pseudoefedrin

L(+) Pseudoefedrin

DL(+-) Efedrin

26

DL(+-) Pseudoefedrin

Aktifitas presor relative (APR) isomer-isomer efedrin dapat dilihat pada table.
Dari gambar dan table terlihat bahwa aktivitas maksimal dicapai bila pusat C berada pada
kedudukan (S) dan pusat C pada kedudukan (R). Jadi hanya bentuk D (-) efedrin yang
secara nyata dapt memblok reseptor -adrenergik dan menurunkan tekanan darah.
d. Isomer Optik dan Aktivitas Biologis
Isomer Optik adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai
atom C asimetrik. Isomer optic mempunyai sifat kimia Fisika sama dan hanya
berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda
rotasi optiknya. Masing-masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya
terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut pemutaran yang sama.Isomer
optic kadang-kadang mempunyai aktivitas biologis yang berbeda karena ada
perbedaan dalam interaksi isomer-isomer dengan reseptor biologis.
Menurut Beckett, perbedaan interaksi isomer-isomer optic dengan reseptor biologis

TUGAS KIMIA MEDISINAL

Contoh obat yang dapat membentuk isomer optic dengan aktivitas biologis berbeda :
1.
2.
3.
4.

(-)- Hiosiamin, aktivasi medriatiknya 15-20 kali lebih besar disbanding isomer (+)
D-(-)adrenalin, aktivitas vasokonsttiktornya 12-15 kali lebih basar disbanding isomer (+)
(-)-Sinefrin, aktivitas presornya 60 kali lebih besar disbanding isomer (+)
(-)--Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedang isomer (+) tidak menimbulkan

efek antihipertensi
5. D-(-)-treo-Kloramfenikol mempunyai efek antibakteri, sedang isomer L (+) eritro efeknya
negative
6. (+)-Norhormoepinefrin, aktivitas presosnya 160 kali lebih besar disbanding isomer (-)
7. (+)--Propoksifen mempunyai efek analgesikm d\sedang isomer (-) mempunyai efek
antibatuk
8. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang isomer (-) efeknya negarif
9. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiradang, sedang isomer R(-) efeknya negative
10. Isomer (-) dan (+)-klorokuin mempunyai efek antimalaria yang sama, hal ini berarti
bahwa aspek steriokimia sedikit berpengaruh terhadap aktivitas biologis kliekuin
Perbedaan aktivitas dari isomer-isomer optic dapat dijelaskan dengan beberapa
perkiriraan sebagai berikut :
1. Ada perbedaan distribusi dari isomer-isomer dalam tubuh, tanpa memandang perbedaan
kerja pada sisi reseptor. Perbedaan ini disebabkan isomer optic diseleksi terlebih dahulu
oleh system biologis sebelum mencapai reseptor spesifiknya.
Contoh :
a. Isomer optic berinteraksi dengan senyawa aktif optic dalam cairan tubuh, missal
protein plasma, membentuk diasterioisomer sehungga terjadi perbedaan absorbs,
distribusi dan metabolism isomer-isomer tersebut.
b. Salah satu isomer optic cenderung dimetabolisis oleh enzim yang bersifat
stereospesifik
c. Salah satu isomer diabsorbsi secara selektif pada sisi kehilangan yang stereospesifik,
missal pengikatan oleh protein plasma tertentu
2. Menurut Cushny , perbedaan aktivitas tersebut disebabkan karena isomer optic
berinteraksi dengan sisi reseptor yang aktif optis, menghasilkan diasterioisomer dengan

TUGAS KIMIA MEDISINAL

sifat kimia fisika berbeda sehingga terjadi perbedaan dalam distribusi dan interaksi
dengan reseptor spesifik.
3. Menurut Easson dan Stedman, struktur isomer optic secara teoritis dapat menimbulkan
efek fisiologis yang berbeda karena ada perbedaan dalam hal pengaturan molekul
sehingga salah satu isomer dapat berinteraksi dengan reseptor hipotesis sedang isomer
yang lain tidak dapat berinteraksi.
Easson-Stedman juga memberikan postulat bahwa isomer optic dari epinefrin, suatu
obat adenergik, dapat menimbulkan aktivitas presor yang berbeda karena mempunyai
perbedaan dalam interaksi dengan permukaan reseptor.
Interaksi isomer optic dengan hipotesis menurut Easson dan Stedman
1. (-)Epinefrin
Interaksiserasi, lebih aktif
2. (+)Epinefrin
Interaksikurang serasi, kurang aktif
Interaksi isomer-isomer epinefrin dengan permukaan reseptor.
pada (-) epinefrin ketiga gugus diikat secara serasi pada permukaan reseptor
sehingga menimbulkan aktivitas presor yang jauh lebih besar disbanding (+)
epinefrin,karena ada isomer (+) hanya dua gugus yang terikat pada permukaan reseptor.
Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin)
menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+) epinefrin,
karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.
C. JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Hubungan antar struktur kimia dengan aktivitas biologis sering ditunjan oleh
konsep kelentura reseptor. Pada beberapa tipe kerja biologis, jarak antar gugus-gugus
fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat. Hal ini dapat

TUGAS KIMIA MEDISINAL

diperkirakan dari jarak identitas atau jarak antar ikatan-ikatan peptide struktus protein
yang memanjangContoh :
1. Obat parasimpatomimetik, seperti turunan asetikolin (karbakol) dan
parasimpatolitik, seperti obat pemblok adrenergic, jarak antara ester karbonil dengan
atom N-metil adalah 7,2 , yang berarti 2 x 3,61
2. Obat kurare, seperti dekametonium, jarak antar atom N-kuarterner adalah 14,5 ,
yang berarti 4 x 3,61
3. Hormone estrogen nonsteriod, seperti dietilstiolbestrol, gugus-gugus hidroksilnya
juga dipisahkanoleh ikatan hydrogen dengan jarak 14,5
Selain jarak antara ikatan peptide, jarak antara dua struktur -heliks protein (5,5 )
didapatkan sama dengan jarak antar gugus-gugus fungsional dari banyak obat.
Didapatkan pada obat-obat yang termasuk golongan anestesi setempat, seperti prokain,
antihistamin, seperti difendiramin, spasmolitik, seperti adifenin dan obat pemblok adrenergic,
seperti piperoksan.
Konfigurasi dan jarak antar atom dari senyawa antagonis metabolic juga penting
untuk aktivitas
Contoh : turunan sulfanilamide mempunyai jarak antar atom yang serupa dengan asam paminobenzoat dan dapat berfungsi sebagai antimetabolit
Contoh-contoh di atas menunjukan bahwa jarak antar atom dari gugus-gugus fungsional
berperan dalam proses interaksi obat dengan tempat reseptor spesifik.

TUGAS KIMIA MEDISINAL

BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat oleh
karena itu pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas farmakologis
obat sangat menarik untuk dipelajari.
Pada interaksi obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan
elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Oleh karena
itu aktivitas obat tergantung pada tiga faktor struktur yang penting, yaitu:

3.2

a. Stereokimia molekul obat

b. Jarak antar atom atau gugus
c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Saran
Sistem pengobatan yang ada akan menjadi lebih baik lagi jika berhasil menemukan obat
yang dalam aktivitasnya di dalam tubuh dapat bekerja secara langsung atau spesifik terhadap
target tanpa dapat terpengaruh dengan lingkungan yang mirip dengan target sehingga bisa
terjadi kesalahan interaksi obat.