PENGEMBANGAN KANDIDAT SENYAWA OBAT TURUNAN

NAFTOKUINON SEBAGAI INHIBITOR VIRUS HEPATITIS B

Firdayani, Rilianawati, Susi Kusumaningrum, Mutia Hardhiyuna, Siska Andrina
Kusumastuti, Asep Saepudin, Pertamawati, Hasan, Kara Fabiola, Harry Noviardi, Didin
Mujahidin, Rukman Hertadi, dan Muhammad Ali Zulkar

1) Alasan dan tujuan perlunya rancangan obat

Angka keberhasilan terapi hepatitis B kronis dengan
menggunakan obat-obatan golongan nukleosida yang kini beredar
masih di bawah 20%. Hingga kini belum dipasarkan obat dari golongan
nonnukleosida. Dengan demikian, masih diperlukan usaha dan
penelitian untuk mencari dan menemukan obat baru untuk mengatasi
penyakit akibat virus hepatitis B ini.
Usaha penemuan dan pengembangan obat baru pada umumnya
bersifat coba-coba (trial and error) sehingga dibutuhkan biaya yang
besar dan waktu yang lama. Untuk itu perlu terobosan dan inovasi
agar pengembangan dan penemuan obat tetap layak secara ekonomi.
Dalam upaya merancang dan mengembangkan obat baru untuk
penyakit infeksi VHB ini, langkah awal yang dilakukan antara lain
dengan mengembangkan kandidat obat yang telah ada, yang sudah
diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, untuk dijadikan
sebagai senyawa penuntun atas dasar penalaran yang sistematik dan
rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.
2) Langkah - langkah dalam rancangan obat, yaitu
a. Mencari senyawa penuntun
Dalam upaya merancang dan mengembangkan obat baru
untuk penyakit infeksi VHB ini, langkah awal yang dilakukan antara
lain dengan mengembangkan kandidat obat yang telah ada, yang
sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, untuk
dijadikan sebagai senyawa penuntun atas dasar penalaran yang
sistematik dan rasional dengan mengurangi faktor coba-coba
seminimal mungkin.
Dalam riset terapan ini dipilih senyawa 1,4-nafokuinon sebagai
senyawa penuntun untuk dikembangkan sebagai kandidat senyawa
obat untuk infeksi VHB. Berdasarkan literatur diketahui beberapa
turunan senyawa ini mempunyai aktivitas yang luas antara lain
sebagai antikanker, antifungal, antibakteri dan antiviral. Crosby et
al.(2011) menemukan bahwa derivate naftokuinon yang berbentuk
trimer mempunyai aktivitas antivirus hepatitis B dengan EC 50
sebesar 0,009M dan senyawa kecil monomernya juga
menghambat bahkan terhadap virus yang resistant terhadap analog
nukleosida golongan cytidine (3TC).
b. Tujuan pengembangan senyawa penuntun

Melakukan pendekatan pengembangan senyawa yang telah

ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya, kemudian dilakukan modikasi molekul atau
mensintesis sejumlah turunannya.
c. Prosedur pengembangan obat
Simulasi dengan pemodelan molekular senyawa-senyawa
derivat naftokuinon dalam berinteraksi dengan reseptor target
secara komputasi dilakukan menggunakan program Autodock
vina dan Amber.
Senyawa terpilih disintesis dalam beberapa tahap, senyawa
hasil sintesis dimurnikan dengan khromatogra atau
rekristalisasi dan dianalisa sifat sikokimianya. Konrmasi dan
identikasi struktur senyawa hasil sintesis dengan metoda
khromatogra dan spektrofotometri antara lain dengan GS-MS,
LC-MS, FTIR dan NMR.
Pengujian aktivitas menghambat enzim glikohidrolase dan
reverse transcriptase dari naftokuinon dan derivatnya
menggunakan metode spektrometri.
Analisis hubungan kuantitatif struktur aktivitas untuk
mengetahui sifat sikokimia yang berperan dan mekanisme aksi
dalam aktivitas menghambat replikasi virus hepatitis B serta
menentukan struktur ideal turunan naftokuinon sebagai kandidat
antivirus.
d. Rancangan obat rasional
Cara rasional yang dapat dilakukan antara lain melakukan
pendekatan pengembangan senyawa yang telah ada, yang sudah
diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, kemudian
dilakukan modikasi molekul atau mensintesis sejumlah
turunannya. Penelitian diawali dengan melakukan simulasi docking
dan dinamika molekul senyawa-senyawa turunan naftokuinon
menggunakan pemodelan molekuler untuk memprediksi
interaksinya dengan reseptor yang bertanggungjawab dalam
pertumbuhan dan replikasi VHB. Berdasarkan hasil simulasi, dipilih
derivat yang potensial untuk selanjutkan dilakukan semisintesis
guna mendapatkan senyawa tersebut. Setelah dilakukan
pemurnian dan konrmasi struktur hasil sintesis, derivat-derivat
tersebut diujikan aktivitasnya membunuh atau menghambat
replikasi VHB secara in vitro. Data-data yang diperoleh selanjutnya
dianalisa hubungan kuantitatif struktur aktivitasnya (HKSA) untuk
memperoleh kepastian struktur senyawa terbaik sebagai kandidat
senyawa inhibitor virus hepatitis B baru dari derivat naftokuinon.