Bromide tiotropium adalah akting panjang, spesifik, antagonis reseptor

muscarinic, dalam kedokteran klinis sering disebut antikolinergik. Dengan

mengikat reseptor muscarinic dalam otot polos bronkus, Tiotropium
bromide menghambat efek kolinergik asetilkolin, dilepaskan dari ujung
saraf parasimpatis. Lamanya mungkin karena disosiasi sangat lambat dari
reseptor M3, menunjukkan secara signifikan lebih lama disosiasi paruh
dari ipratropium

Ini adalah sintetis, non-kiral, senyawa surfaktan. Tiotropium bromida

adalah bubuk putih putih atau kekuningan. Hal ini sedikit larut dalam air
dan larut dalam metanol. (Gambar-3)
Tiotropium bromida (monohydrate) memiliki massa molekul 490,4 dan
rumus molekul C19 H22 No4 S2 Br H2O.
Seperti Tiotropium bromida adalah amonium kuaterner senyawa dengan
biaya pada atom nitrogen 5-valent yang menjadikan itu air dan lipid larut,
dan akibatnya obat ini memiliki daya serap sistemik jauh lebih rendah
.Jadi, senyawa sintetik ini memiliki lebih sedikit potensi untuk
menyebabkan efek samping, bahkan pada tingkat yang jauh lebih tinggi
dari dosis yang dianjurkan.

Sifat obat alami agen antikolinergik seperti atropin, ditemukan dalam

banyak tanaman di daerah tropis dan daerah beriklim sedang, telah diakui
selama berabad-abad. Ada laporan dari India yang berasal dari abad ke-17
yang menggambarkan penggunaan Datura stramonium daun untuk
pengobatan asma dari abad ke-17. Tanaman ini tiba di Eropa pada abad
ke-19 melalui penjajah Inggris dan digunakan untuk mengobati berbagai
macam gangguan, agen antikolinergik, seperti atropin dan skopolamin
bernapas, yang mudah diserap dari saluran pernapasan dan saluran GI
dan memiliki efek samping yang signifikan baru disintesis agen, seperti
ipratropium bromida, oxitropium bromida dan tiotropium bromida memiliki
struktur kimia yang sama tetapi dimodifikasi dibandingkan dengan alami
antikolinergik. Obat telah secara signifikan mengurangi penyerapan
sistemik dan efek samping akibatnya, berkurang. Dengan demikian
mereka digunakan secara luas dalam pengobatan penyakit saluran napas,
terutama PPOK, karena kami memahami pentingnya peran jalur
parasimpatis dalam mengendalikan nada saluran napas. Kemajuan
terbaru telah pengenalan antimuskarinik long-acting, Tiotropium,
Boehringer Ingelheim yang dikembangkan oleh, termasuk bronkodilatasi
berlangsung selama beberapa hari. (Hansel & Barners, 2002).

Farmakokinetik: Tiotropium dikelola oleh bubuk inhalasi kering. Secara umum dengan obat
inhalasi lain, sebagian besar dosis disampaikan disimpan dalam saluran
pencernaan dan pada tingkat lebih rendah, di paru-paru, organ yang
dimaksudkan. Tiotropium menyebabkan peningkatan yang relatif lebih
lambat di FEV1 tetapi mencapai puncaknya antara 1 dan 3 jam dan
dipertahankan selama> 24 jam karena disosiasi paruh yang sangat
panjang dari> 34 jam.
(1). Penyerapan: - Setelah kering bubuk inhalasi oleh sukarelawan sehat
muda, bioavailabilitas absolut dari 19,5%. Diharapkan dari struktur kimia
senyawa (senyawa amonium kuarterner) yang Tiotropium buruk diserap
dari saluran pencernaan. Makanan tidak mengganggu penyerapan
Tiotropium.
Konsentrasi plasma Tiotropium maksimum yang diamati 5 menit setelah
terhirup.
(2). Distribusi: - Tiotropium menunjukkan volume distribusi 32 L / kg
menunjukkan bahwa obat mengikat secara luas pada jaringan. Obat
terikat oleh 72% protein plasma. Pada kondisi mapan, kadar plasma
puncak pada pasien PPOK adalah 17-19 pg / ml bila diukur 5 menit setelah
bubuk kering menghirup dosis 18mcg dan menurun dengan cepat dengan
cara multicompartmental. Konsentrasi melalui plasma steady state adalah
3-4 pg / ml. Studi pada tikus menunjukkan bahwa Tiotropium tidak mudah
menembus penghalang darah-otak.
(3). Biotransformasi: - Tingkat ini tampaknya kecil. Hal ini terlihat dari
ekskresi 74% dari substansi tidak berubah setelah dosis intravena untuk
relawan muda yang sehat. Tiotropium ester non-enzimatik dibelah dengan
alkohol N-methylscopine dan asam dithienylglycolic, baik yang berikatan
dengan reseptor muscarinic. Dalam percobaan in vitro dengan mikrosom
hati manusia dan hepatosit manusia menunjukkan bahwa sebagian kecil
dari dosis (74% dari dosis intravena diekskresikan tidak berubah dalam
urin, meninggalkan 25% untuk metabolisme) dimetabolisme oleh sitokrom
tergantung P450 oksidasi dan konjugasi glutation selanjutnya ke berbagai
metabolit fase-II. Jalur enzim ini dapat dihambat oleh CYP450 2D6 dan 3A4
inhibitor seperti quinidine dan ketoconazole.
Jadi CYP450 2D6 dan 3A4 yang terlibat dalam jalur metabolisme yang
bertanggung jawab untuk penghapusan sebagian kecil dari dosis.

(4). Eliminasi: - Terminal eliminasi paruh dari Tiotropium adalah antara 5

dan 6 hari setelah inhalasi. Total izin adalah 880 ml / menit setelah dosis
intravena pada relawan muda yang sehat dengan antar-individu
variabilitas 22%. IV diberikan Tiotropium terutama diekskresikan tidak
berubah dalam urin (74%).
Setelah bubuk inhalasi kering, ekskresi urin adalah 14% dari dosis,
sedangkan sisanya adalah terutama non-obat diserap dalam usus yang
dieliminasi melalui feses. Pembersihan ginjal dari Tiotropium melebihi
bersihan kreatinin, menunjukkan sekresi aktif ke dalam urin. Setelah
kronis inhalasi sekali sehari oleh pasien COPD steady state farmakokinetik
dicapai setelah 2-3 minggu tanpa akumulasi setelahnya.

Mekanisme Aksi
Tiotropium adalah agen antikolinergik yang lama bertindak. Memiliki
afinitas mirip dengan subtipe reseptor muscarinic M1 ke M5. Di saluran
napas, hal itu menunjukkan efek farmakologis melalui penghambatan
reseptor M3 di otot polos yang menyebabkan bromchodilation.
Sifat kompetitif dan reversible antagonisme ditunjukkan dengan reseptor
manusia dan hewan asal dan persiapan organ terisolasi. Di dalam praklinis vitro serta in vivo pencegahan studi metakolin disebabkan efek
bronkokonstriksi yang tergantung dosis dan berlangsung lebih lama dari
24 jam. The bronkodilatasi berikut inhalasi Tiotropium didominasi efek
spesifik lokasi. Submukosa saluran udara manusia baik atas dan bawah
mengandung reseptor iritan aferen dan serat C nociceptive yang dapat
dipicu api dengan berbagai macam rangsangan termasuk banyak gas
iritan yaitu partikel aerosol asap rokok, udara kering dingin, iritasi mekanik
dan berbagai mediator tertentu. Setelah merangsang serat C mentransfer
impuls aferen vagal melalui sampai inti vagal di batang otak dan
kemudian turun melalui efferents vagal ke saluran udara yang lebih besar
yang menerima persarafan vagal (Gambar-3) efferents kolinergik
parasimpatis memasok sebagian besar persarafan otonom untuk saluran
udara manusia . Mereka sinaps di ganglia peribronchial dengan saraf
postganglionik pendek yang memiliki muscarinic-1 (M1) reseptor. Neuron
ini pada gilirannya rilis asetilkolin yang merangsang muscarinic-3 (M3)
reseptor yang ditemukan pada otot dan kelenjar submukosa halus. Hal ini
menyebabkan bronkokonstriksi dan sekresi kelenjar lendir dan
peningkatan frekuensi silia beat. Refleks ini mungkin memberikan
kontribusi untuk acara bronchospastic yang baik asma dan pasien PPOK
pengalaman ketika terkena berbagai pemicu lingkungan. Muscarinic-2
(M2) reseptor yang terletak di ujung distal dari serat postganglionik

pendek dan memiliki fungsi autoreceptor inhibisi umpan balik untuk

menutup asetilkolin rilis dari serat pasca ganglion. Reseptor ini
memainkan peran penting dalam mengatur bawah pelepasan asetilkolin
pada sinapsis dengan reseptor M3 pada otot polos dan akibatnya
membatasi jumlah bronkokonstriksi. Ada juga bukti yang menunjukkan
bahwa nada kolinergik basal meningkat pada asma dan PPOK
menyebabkan tonik bronkokonstriksi relatif yang memberikan kontribusi
untuk pembatasan aliran udara kronis persisten ditemukan pada
gangguan ini.
Agen antikolinergik bersaing dengan asetilkolin untuk berbagai reseptor
muscarinic dan blok bronkokonstriksi dan sekresi kelenjar mukus. Karena
stimulasi kolinergik hanya salah satu dari banyak faktor yang
berkontribusi menyebabkan bronkokonstriksi, antikolinergik dapat hanya
sebagian membalikkan obstruksi aliran udara PPOK dan asma. Selain itu,
seperti yang diuraikan di atas, blokade antikolinergik dari reseptor M2
sebenarnya mempromosikan bronkokonstriksi lebih lanjut karena peran
inhibisi umpan balik mereka. Sayangnya, sebagian besar agen
antikolinergik tidak memiliki selektivitas ketika datang untuk merangsang
reseptor M1, M2, M3 atau. Tiotropium, sebuah congener bromida
ipratropium, telah dilaporkan untuk mengikat rajin ke M1 dan M3 reseptor
sementara memisahkan cepat dari reseptor M2, sehingga memiliki
selektivitas relatif yang mempromosikan bronkodilatasi. Agen
antikolinergik sebagian dapat membalikkan bronkokonstriksi yang terjadi
pada asma dan COPD, tetapi mereka tidak memiliki atau minimal efek
dikenal pada leukotrien dan komponen lain atau mekanisme peradangan
saluran napas. Untuk alasan ini, peran dan indikasi terbesar mereka telah
sebagai bronkodilator utama dalam pengobatan COPD. Selain itu, dari
pembahasan di atas jelas bahwa ada alasan yang kuat untuk
menganggap bahwa agen antikolinergik mungkin memiliki beberapa
peran pelengkap untuk -agonis dalam pengobatan minimal subset
pasien dengan asma dan COPD.

Dosis dan Administrasi: 18 mcg / sekali sehari di pagi hari terhirup dengan perangkat
Rotahaler.
Dosis yang dianjurkan tidak boleh melebihi.
rotacaps Tiotropium bromida tidak harus ditelan.

Interaksi obat: - Meski belum ada penelitian interaksi obat formal telah
dilakukan, Tiotropium inhalasi bromida bubuk telah digunakan bersamaan
dengan obat lain tanpa reaksi obat yang merugikan. Ini termasuk
bronkodilator simpatomimetik, methylaxanthines, lisan dan steroid
inhalasi yang umum digunakan dalam pengobatan COPD.
Hanya satu studi interaksi dengan Tiotropium dengan cimetidine 400 mg
tiga kali sehari atau ranitidine 300mg sekali sehari dilakukan, yang
menunjukkan interaksi tidak signifikan secara klinis terjadi antara
Tiotropium dan simetidin atau ranitidin.
Kontraindikasi: - Tiotropium bubuk bromida inhalasi merupakan
kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap Tiotropium
bromida, atropin atau turunannya misalnya ipratropium atau oxitropium
atau ke monohydrate eksipien laktosa.
Reaksi yang merugikan: - Beberapa sistem organ dan fungsi berada di
bawah kendali sistem saraf parasimpatis, sehingga dapat dipengaruhi
oleh agen antikolinergik. Efek samping yang mungkin timbul efek
antikolinergik sistemik termasuk-mulut kering, tenggorokan kering,
peningkatan denyut jantung, penglihatan kabur, glaukoma, retensi urin
dan konstipasi. Selain itu, saluran napas bagian atas fenomena iritasi lokal
yang diamati pada pasien yang menerima Tiotropium bromida.
Peningkatan insiden mulut kering dan sembelit dapat terjadi dengan
bertambahnya usia. Yang paling umum efek samping yang antikolinergik
dilaporkan oleh pasien PPOK adalah mulut kering, yang ringan pada
sebagian besar kasus.
Peringatan dan tindakan pencegahan: - bromide Tiotropium tidak boleh
digunakan untuk pengobatan awal episode akut bronkokonstriksi yaitu
terapi penyelamatan. Seperti dengan obat antikolinergik lain, Tiotropium
bromide harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan glaukoma
sudut sempit, hiperplasia prostat, obstruksi leher bladder-. Obat dihirup
dapat menyebabkan inhalasi diinduksi bronkospasme. Obat harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien gagal ginjal dan hati. Pasien
harus menghindari obat puyer ke dalam mata mereka. Mereka harus
diperhatikan bahwa hal ini dapat menyebabkan curah hujan
memburuknya glaukoma sudut sempit, sakit mata atau ketidaknyamanan,
kabur sementara visi, halo visual atau gambar berwarna dalam hubungan
dengan mata merah dari kemacetan konjungtiva atau kornea. Meskipun
tidak ada studi klinis yang tersedia tentang efek pada ibu hamil dan
menyusui, tetapi penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas
reproduksi terkait dengan toksisitas ibu. Oleh karena itu Tiotropium

bromide tidak boleh digunakan pada wanita hamil atau menyusui.

Tiotropium bromida tidak boleh digunakan untuk pasien jantung atau
rentan karena dapat menghasilkan takikardia supraventricular dan atrial
fibrilasi sebagai kasus dilaporkan pada pasien penyakit jantung koroner.
Over dosis: dosis -Tinggi dari Tiotropium bromida dapat menyebabkan
tanda-tanda dan gejala antikolinergik. Namun, tidak ada efek samping
antikolinergik sistemik setelah dosis inhalasi tunggal hingga 340 mcg
Tiotropium bromida pada sukarelawan sehat. Selain itu, tidak ada efek
samping yang relevan di luar mulut kering yang diamati setelah 7-hari
dosis hingga 170 mcg Tiotropium bromida pada sukarelawan sehat.
Intoksikasi akut dengan konsumsi oral sengaja Tiotropium kapsul bromida
tidak mungkin karena bioavailabilitas oral yang rendah.