BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FK UNPAD/RSHS BANDUNG

Referat
: Desember 2016
Subdivisi
: Endokrin
Oleh
: Almira Aliyannissa
Pembimbing : dr. R.M. Ryadi Fadil, SpA(K), M.Kes
dr. Novina, SpA, M.Kes
dr. Faisal, SpA, M.Kes
TERAPI HORMON PERTUMBUHAN UNTUK ANAK LAHIR KECIL MASA
KEHAMILAN
PENDAHULUAN
Antara 3% sampai 10% dari seluruh neonatus lahir hidup di seluruh dunia lahir kecil masa
kehamilan (KMK). Anak-anak lahir KMK memiliki tinggi badan lebih pendek dari anak
normal selama masa bayi, kanak-kanak, remaja, dan sampai masa dewasa sebanyak 1 SDS
lebih rendah daripada rata-rata.1,2 Sebagian besar anak lahir KMK mengalami periode tumbuh
kejar sebelum usia 2 tahun.1 Namun, pada 10-15% anak lahir KMK, periode tumbuh kejar
tidak terjadi atau hanya sedikit terjadi, sehingga tinggi badan mereka tetap berada di bawah
-2 SDS selama masa kanak-kanak, remaja, dan dewasa.3 Anak-anak lahir KMK dan tidak
mengalami periode tumbuh kejar sebelum usia 2 tahun memiliki risiko tinggi secara
signifikan dibandingkan anak-anak lahir sesuai masa kehamilan (SMK) mengalami
perawakan pendek di masa dewasa.1 Pada sebuah studi longitudinal, 13,6% dari anak-anak
lahir KMK mengalami perawakan pendek pada tinggi akhirnya dibandingkan hanya 1,8%
dari anak-anak lahir SMK.3
Penyebab terjadinya pertumbuhan postnatal yang tidak memadai pada anak-anak KMK masih
belum dipahami jelas. Defek fungsional pada aksis growth hormone-insulin-like-growth
factor (GH-IGF) dicurigai menjadi penyebab retardasi pertumbuhan tersebut: sekitar 60%
anak-anak perawakan pendek lahir KMK memiliki kelainan sekresi GH dan/atau penurunan
kadar IGF-1.4 Anak-anak dengan perawakan pendek yang lahir KMK seringkali memiliki
kadar GH lebih rendah dari normal, namun belum memenuhi kriteria standar untuk defisiensi
hormon pertumbuhan (GHD). Namun, anak-anak lahir KMK yang tidak mengalami tumbuh
kejar adekuat dapat menjadi kandidat yang baik untuk mendapatkan terapi recombinant
human growth hormone (rhGH), yang diharapkan dapat membantu proses tumbuh kejar yang
cepat dan mempertahankan pola pertumbuhan normal selama masa kanak-kanak, sehingga
dapat mencapai tinggi dewasa normal pada akhirnya.5
1

TERAPI HORMON PERTUMBUHAN

Terapi rhGH telah disetujui Food and Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat untuk
kelainan tumbuh pada anak yang ditandai dengan kecepatan pertumbuhan subnormal dengan
manifestasi penurunan persentil tinggi atau perawakan pendek dengan kriteria 2 standar
deviasi (SD) atau di bawah rerata normal untuk usia dan jenis kelamin. (Tabel 1) Kelainan
tumbuh pada anak mencakup GHD isolated/idiopatik, sindrom Turner (TS), sindrom Noonan
(NS), insufisiensi renal kronis (CRI), sindrom Prader-Willi (PWS), perawakan pendek
idiopatik (ISS), dan anak lahir KMK yang tidak mengalami tumbuh kejar. Etiologi dari
kelainan tumbuh pada anak ini dapat melibatkan variasi normal, defek genetik, malnutrisi,
penyakit kronis, gangguan endokrin, atau deprivasi psikososial; GHD tunggal jarang menjadi
penyebab perawakan pendek.6
Tabel 1. Indikasi Penggunaan GH yang disetujui FDA6
Diagnosis

Kriteria Terapi GH

Insufisiensi renal kronik/penyakit ginjal

kronik

Gagal tumbuh berkaitan dengan CRI sampai waktu

transplantasi ginjal. GH harus digunakan bersama
dengan manajemen CRI optimal
Anak-anak dengan perawakan pendek tanpa respon
sekresi GH endogen serum puncak adekuat setelah uji
stimulasi standar (<10 ng/mL)
Anak-anak dengan perawakan pendek yang tidak dapat
dijelaskan, melampaui uji stimulasi GH (>10 ng/mL,
kadar serum puncak), namun memenuhi kriteria: (1)
tinggi >2,25 SD di bawah rerata usia atau >2 SD di
bawah persentil tinggi midparental, (2) kecepatan
tumbuh <persentil 25 untuk usia tulang, (3) usia tulang
>2 SD di bawah rerata usia, (4) IGF-1 serum dan/atau
IGFBP3 serum rendah, dan/atau, (5) fitur klinis lain
sugestif GHD
SDS tinggi <-2,25, dengan kecepatan tumbuh tidak
tampak memungkinkan pencapaian tinggi dewasa
normal
Berat dan tinggi persentil 3
Tanda awal meliputi: retardasi pertumbuhan prenatal
dengan SDS berat lahir median 1,37 (kisaran 2,8
sampai +0,15;20% dengan SDS berat <-2,0) dan
panjang lahir median 0,46 (kisaran 2,14 sampai
+1,40); perawakan pendek yang terobservasi sejak
lahir sampai usia 2 tahun. Direkomendasikan untuk
dilakukan evaluasi status IGF-1 dan GH.
Perawakan pendek atau gagal tumbuh pada anak
dengan hasil tes menunjukkan perawakan pendek
karena defisiensi homeobox-containing gene (SHOX)
Anak-anak denga berat dan/atau panjang lahir minimal
2 SD di bawah rerata untuk usia gestasi
Intervensi dini direkomendasikan untuk anak-anak usia
2-4 tahun tanpa adanya periode tumbuh kejar sebelum
terapi GH

Defisiensi hormon pertumbuhan

Idiopathic short stature (ISS)

Sindrom Noonan (NS)

Sindrom Prader-Willi (PWS)

SHOX gene haploinsufficiency

Kecil Masa Kehamilan (KMK)

Dosis yang Disetujui

FDA, mcg/kg/hari
50

22-50

67

66
34-50

50

50-68

Sindrom Turner (TS)

Terapi GH direkomendasikan untuk dimulai sedini

mungkin, sekitar usia 9 bulan

47-67

Sumber: Cook DM, et al.6

KECIL MASA KEHAMILAN

Konsensus tahun 2007 dari Pediatric Endocrine Societies and the Growth Hormone Research
Society mendefinisikan small for gestational age (SGA) atau kecil masa kehamilan (KMK)
sebagai berat badan lahir atau panjang badan lahir di bawah -2 skor standar deviasi (SDS)
dari rata-rata anak lahir dengan usia gestasi yang sama. 9 Persentase anak dengan berat lahir
kurang dari 2400 gram ialah sebanyak 3,0% pada tahun 1995 dan 4,6% pada tahun 2007.
Persentase anak-anak dengan berat lahir kurang dari 1500 gram ialah 0,16% tahun 1995 dan
0,46% tahun 2007.2
Catch-up Growth
Sekitar 80-85% anak-anak lahir KMK mengalami periode tumbuh kejar selama 12 bulan
pertama kehidupannya. Tumbuh kejar dapat mulai terjadi sejak usia 12 minggu dan sebagian
besar tumbuh kejar total dari tinggi lahir sampai tinggi akhir dapat dicapai pada usia 2 bulan. 1
Oleh karena itu, direkomendasikan untuk dilakukan pemantauan panjang badan, berat badan,
dan lingkar kepala terhadap anak lahir KMK setiap 3 bulan selama setahun pertama
kehidupannya dan selanjutnya setiap 6 bulan. Anak-anak yang tidak menunjukkan tumbuh
kejar signifikan selama 6 bulan pertama hidupnya atau tetap berperawakan pendek pada usia
2 tahun harus menjalani evaluasi lanjutan terhadap kondisi lain yang mungkin membatasi
pertumbuhannya.6
Panjang badan lahir adalah prediktor utama tumbuh kejar, namun tidak memiliki kaitan
dengan usia gestasi, kelahiran multipel, dan jenis kelamin.1 Diantara anak-anak lahir KMK
tanpa tumbuh kejar pada usia 2 tahun, risiko relatif untuk mengalami perawakan pendek pada
usia 18 tahun ialah 5,2 kali untuk bayi berat lahir lebih rendah dari kisaran normal, dan 7,1
kali untuk bayi dengan panjang badan lahir lebih rendah dari kisaran normal.2
Status Hormonal pada Anak Lahir KMK dengan Perawakan Pendek
Anak-anak lahir KMK dengan perawakan pendek umumnya tidak mengalami defisiensi
hormon pertumbuhan (growth hormone/GH) klasik, namun ditemukan mengalami sekresi
GH rendah atau penurunan sensitivitas terhadap GH. Sekitar 50-60% anak-anak pendek lahir
KMK memiliki abnormalitas profil GH 24 jam ataupun respon subnormal terhadap provokasi

arginin denga penurunan kadar insulinlike growth factor (IGF)-I dan IGF-II yang
mengindikasikan insufisiensi GH.4
Uji stimulasi GH tidak dibutuhkan untuk mengidentifikasi kandidat untuk terapi GH diantara
anak lahir KMK yang tidak mengalami tumbuh kejar. Hasil uji stimulasi GH tidak
memprediksi secara akurat respon terhadap terapi GH. Uji stimulasi GH direkomendasikan
ketika defisiensi GH dicurigai pada anak lahir KMK. Tanda defisiensi GH meliputi kegagalan
pertumbuhan postnatal dengan kecepatan tumbuh yang menghasilkan penurunan skor standar
deviasi tinggi badan seiring waktu, hipoglikemia postnatal, jaundice dalam waktu lama dan
derajat berat pada bayi, serta kadar serum IGF-1 dan IGF binding protein-3 yang rendah.2
Usia tulang umumnya terlambat dibandingkan usia kronologis pada anak-anak pendek
prapubertas lahir KMK sebab anak-anak lahir KMK memiliki ritme maturasi tulang abnormal
sepanjang masa kanak-kanak. Pada anak-anak pendek KMK yang tidak diterapi, percepatan
spontan maturasi tulang dan penurunan skor standar deviasi tinggi terhadap usia tulang terjadi
mulai usia 6-8 tahun. Selain itu, prediksi tinggi akhir berdasarkan estimasi usia tulang telah
terbukti tidak dapat menjadi acuan pada anak-anak lahir KMK yang kemudian mengalami
kegagalan tumbuh kejar.Oleh karena itulah, usia tulang tidak menjadi pertimbangan untuk
memulai terapi GH pada anak-anak KMK.2,7
TERAPI GH UNTUK ANAK LAHIR KMK
Tujuan terapi GH ialah untuk mencapai tumbuh kejar menuju tinggi badan normal pada masa
kanak-kanak, mempertahankan pertambahan tinggi badan normal selama masa kanak-kanak,
dan mendapatkan tinggi badan dewasa dalam kisaran target normal. Sebuah uji klinis di
Korea melaporkan bahwa kecepatan pertumbuhan tinggi meningkat signifikan dari 5,361,59
cm/tahun pada baseline menjadi 10,662,03 cm/tahun pada 6 bulan setelah terapi.2
Terapi GH telah disetujui Food and Drug Administration di Amerika Serikat tahun 2001 dan
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products tahun 2003. Konsensus dari
International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research
Society merekomendasikan usia kronologis dan tinggi badan anak sebagai pertimbangan
diberikannya terapi GH: anak-anak lahir KMK dengan tinggi badan di bawah -2,5 SDS saat
usia 2 tahun atau di bawah -2 SDS saat berusia 4 tahun. (Tabel 2)2,8

Tabel 2. Penggunaan GH untuk Anak KMK Pendek 2

Variabel
Usia ketika dimulai
SDS tinggi badan ketika dimulai
Kecepatan tumbuh sebelum terapi
Referensi terhadap tinggi
midparental
Dosis (g/kg/hari)
Sumber: Hwang IT, et al.2

Indikasi yang disetujui FDA

(2001)
2
Tidak disebutkan
Tanpa tumbuh kejar
Tidak disebutkan
70

Indikasi yang disetujui EMEA

(2003)
4
-2,5 SD
<0SD untuk usia
SDS tinggi >1 SD di bawah SDS
tinggi midparental
35

Indikasi yang disetujui di Korea

(2014)
4
Persentil 3
Tanpa tumbuh kejar
Tidak disebutkan
35-70

Efek GH dan Faktor yang Mempengaruhi Respon Pertumbuhan Selama Terapi GH

Peningkatan tinggi badan rata-rata setelah 3 tahun terapi GH berkisar antara 1,2-2,0 SD untuk
dosis 35-70 g/kg/hari. Perubahan height velocity standard deviation score (HVSDS) lebih
dari +0,5 dalam tahun pertama terapi GH dianggap sebagai sebuah respon positif. Kecepatan
tumbuh menurun seiring pemberian terapi GH.12 Penelitian Schwarz tahun 2016 di Jerman
menetapkan HVSDS +1 SDS setelah tahun pertama terapi sebagai syarat subjek dapat
melanjutkan terapi GH.9
Faktor yang berkaitan dengan respon terhadap GH selama 2-3 tahun pertama terapi meliputi
usia, SDS tinggi saat permulaan terapi, tinggi midparental, dan dosis GH. 5 Ranke et al
melaporkan bahwa dosis GH merupakan prediktor respon paling penting, menyebabkan 35%
variabilitas respon pertumbuhan. Prediktor lain dari respon pertumbuhan selama tahun
pertama pertumbuhan diantaranya usia saat permulaan terapi, SDS berat badan, dan SDS
tinggi midparental. Pada tahun kedua terapi, keluaran tinggi akhir dapat ditentukan dari
respon awal anak terhadap GH, yang bersifat dependen dosis.10
Pada studi lain, perbedaan signifikan pada tinggi akhir antara pemberian GH dengan dosis
0,033 atau 0,067 mg/kg/hari tidak didapatkan. Prediktor positif dari respon pertumbuhan
kepada tinggi akhir merupakan SDS target tinggi, SDS tinggi, dan keterlambatan usia tulang
saat permulaan terapi.11
De Zegher et al melaporkan bahwa dosis GH 0,33 mg/kg/hari membutuhkan 5,5 tahun untuk
mendapatkan peningkatan tinggi badan sebanyak 2 SDS, namun hanya 2,5 tahun dengan
dosis 0,67 mg/kg/hari.12 Terapi GH untuk anak-anak dengan retardasi pertumbuhan yang
berat perlu dipertimbangkan untuk diberikan pada dosis 35-70 g/kg/hari sebab anak-anak ini
membutuhkan tumbuh kejar yang cepat. Dosis GH standar (dosis yang diberikan untuk
defisiensi GH) tidak memadai untuk menginduksi tumbuh kejar pada banyak anak pendek
5

lahir KMK.2 Sebuah penelitian berbasiskan database Pfizer International Growth, sebuah
survey farmakoepidemiologis pada anak yang mendapat terapi rhGH yang melibatkan 83.000
anak dari 52 negara, meneliti respon pertumbuhan setelah 3 tahun terapi pada anak pendek
lahir KMK berusia lebih tua dari 2 tahun dan lebih muda dari 6 tahun. Penelitian tersebut
menunjukkan adanya peningkatan pertumbuhan tinggi dan berat badan setelah 3 tahun terapi
GH prepubertas, dengan peningkatan tertinggi pada kelompok usia 2-4 tahun.13 Sebuah
review mengenai efek terapi GH pada tinggi dewasa anak-anak pendek lahir KMK
menunjukkan bahwa usia kronologis saat permulaan terapi berkisar antara 7,9-10,7 tahun,
dan banyak anak lahir KMK baru mendapat perhatian medis saat memasuki usia pubertas,
dimana hanya terdapat sisa sedikit waktu untuk terapi GH sehingga akhirnya dibutuhkan
penundaan pubertas dengan pemberian analog GnRH.14,15 Penelitian Argente di Spanyol
mengevaluasi efek 2 tahun terapi GH dengan dosis 0,06 mg/kg/hari (0,42 mg/kg/minggu)
pada 81 anak KMK dan menunjukkan rerata peningkatan tinggi badan 2,1 SDS untuk usia
kronologis setelah 2 tahun terapi. Anak-anak berusia di bawah 4 tahun mengalami
peningkatan yang jauh lebih signifikan dibandingkan anak-anak berusia di atas 4 tahun.16
Sebuah penelitian di Cina mempelajari respon biomarker jangka pendek pada anak yang
mengalami defisiensi GH, baik pada anak-anak lahir KMK maupun SMK setelah 4 minggu
terapi rhGH. Total 205 anak dengan GHD (usia rata-rata 10,4 tahun; 175 SMK dan 30 KMK)
dilibatkan pada analisis. Rerata baseline IGF-1 dan IGFBP3 serum didapatkan lebih rendah
dari populasi normal, tanpa perbedaan signifikan di antara kedua grup. Setelah 4 minggu
terapi, kadar IGF-1 dan IGFBP3 meningkat sebanyak 1 SDS dan 0,34 SDS, tanpa perbedaan
signifikan antara kedua grup. Kadar IGF-1 dan IGFBP3 serum dapat menjadi biomarker
untuk menilai respon terhadap terapi rhGH jangka pendek baik pada anak SMK maupun
KMK.17
Efek GH terhadap Tinggi Final
Studi terdahulu telah menyebutkan bahwa terapi GH tidak meningkatkan tinggi akhir
melebihi kontrol pada anak pendek lahir KMK. 18 Berbeda dengan temuan tersebut, Ranke dan
Lindberg menemukan bahwa terapi GH pada anak pendek lahir KMK dengan usia lebih besar
dapat efektif meningkatkan tinggi akhir di atas tinggi yang diprediksi dan dalam mencapai
tinggi target pasien.2 Van Pareren et al melaporkan bahwa rata-rata 7,8 tahun terapi terusmenerus dapat menghasilkan normalisasi tinggi selama masa kanak-kanak dan normalisasi

tinggi dewasa (di atas -2 SDS) pada 85%, dimana 98% mencapai tinggi dewasa dalam
kisaran target tingginya, pada penelitian yang melibatkan 54 anak pendek lahir KMK.11
Durasi Terapi GH
De Zegher et al melaporkan bahwa dosis 0,1 mg/kg/hari menghasilkan peningkatan dramatis
dan cepat pada SDS tinggi selama 2 tahun terapi. Akan tetapi, setelah terapi dihentikan,
kecepatan pertumbuhan tinggi menurun signifikan, diikuti dengan penurunan SDS tinggi.
Sebaliknya, SDS tinggi menunjukkan peningkatan yang bertahan pada pasien yang diterapi
terus-menerus dengan dosis 0,033 mg/kg/hari selama 6 tahun.12
Fjellestad-Paulsen et al meneliti terapi GH yang diberikan pada dosis 0,47 mg/kg/minggu
selama 3 tahun, sebelum dihentikan, dan subjek diikuti selama tambahan 5 tahun pada 63
pasien. Terapi GH menginduksi tumbuh kejar signifikan sebanyak 2 SDS selama 3 tahun
periode terapi, namun diikuti penurunan tinggi sebanyak 1 SDS 5 tahun setelah terapi
dihentikan.19
Efek GH terhadap Metabolisme
Terapi GH untuk anak pendek lahir KMK ditemukan memiliki efek positif terhadap tekanan
darah dan metabolisme lipid pada penelitian yang melibatkan 79 anak lahir KMK. Sebelum
terapi, rata-rata SDS indeks massa tubuh (IMT) dari anak lahir KMK didapatkan lebih rendah
secara signifikan dari 0 SDS. Selama terapi, SDS IMT meningkat sampai nilai yang tidak
jauh berbeda dari 0 SDS. Normalisasi IMT ini tidak diikuti dengan perubahan persentase
lemak tubuh.20
SDS tekanan darah sistolik sebelum terapi secara signifikan lebih tinggi dan tekanan darah
diastolik secara signifikan lebih rendah pada anak lahir KMK dibandingkan kontrol. Selama
terapi GH, baik tekanan darah sistolik maupun diastolik menurun secara signifikan. Setelah 6
tahun terapi, tekanan darah sistolik pada anak KMK tidak berbeda dari kontrol, dan tekanan
darah diastolik ditemukan lebih rendah dari kontrol. Setelah 4 tahun terapi, ditemukan pula
penurunan kolesterol total, kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL), dan indeks
aterogenik, meskipun kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL) tidak terpengaruh.20
Sas et al melaporkan efek positif dari terapi GH kepada proporsi tubuh dari 79 anak lahir
KMK. Tinggi, tinggi duduk, tangan, panjang kaki, diameter biakromial dan diameter biiliakal
diukur sebelum dan selama terapi GH. Pada permulaan terapi GH, nilai SDS rata-rata dari
7

seluruh pengukuran didapatkan lebih rendah dari 0, namun selama 6 tahun terapi, SDS ratarata dari seluruh pengukuran meningkat signifikan dari baseline dan mendekati 0. Terdapat
peningkatan signifikan dari baseline pada proporsi tangan, kaki, diameter biiliakal terhadap
tinggi, namun proporsi diameter biakromial terhadap tinggi badan tidak berubah. Tidak ada
perubahan proporsi tubuh yang berbeda signifikan antara kelompok dengan perbedaan
dosis.21
Terapi GH juga dilaporkan memiliki efek menguntungkan terhadap otot dan jaringan adiposa
pada anak pendek lahir KMK. Leger et al meneliti efek jangka panjang GH terhadap otot dan
jaringan adiposa pada 14 anak lahir KMK selama 3 tahun selama 3 tahun terapi GH dan
mendapatkan peningkatan massa jaringan otot. Massa jaringan adiposa menurun signifikan
selama tahun pertama terapi namun meningkat selama tahun kedua dan ketiga terapi. 3 Hasil
serupa ditemukan oleh Horikawa dkk di Jepang dalam sebuah penelitian berdurasi 5 tahun.
Delapan puluh anak Jepang dengan perawakan pendek dan riwayat lahir KMK dilibatkan
dalam penelitian; 65 dirandomisasi menjadi 2 subgrup yang mendapatkan dosis tinggi GH
(0,067 mg/kg/hari) atau rendah (0,033 mg/kg/hari), 15 menjadi kontrol. Ditemukan
penurunan signifikan kolesterol total serum serta LDL pada grup yang mendapatkan dosis
tinggi. Sementara itu pada grup dosis rendah ditemukan peningkatan HDL tanpa penurunan
kolesterol total maupun LDL. Kadar insulin post-OGTT ditemukan meningkat setiap tahun,
terutama pada grup dosis tinggi, namun tidak didapatkan perubahan signifikan pada respon
glukosa darah. Pada remaja sehat, penurunan sensitivitas insulin selama pubertas dapat
dikompensasi dengan peningkatan sekresi insulin. Penelitian ini menyimpulkan bahwa terapi
GH jangka panjang dapat memiliki efek menguntungkan terhadap beberapa parameter
metabolisme lipid dan tidak memiliki efek samping terhadap metabolisme glukosa. 22
Meskipun demikian, data menunjukkan bahwa anak-anak lahir KMK memiliki risiko lebih
mengalami resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2 pada masa dewasa, sehingga
monitoring homeostasis glukosa tetap direkomendasikan untuk dilakukan pada anak KMK
yang mendapat terapi rhGH, terutama pada anak-anak dengan faktor risiko seperti obesitas
ataupun riwayat keluarga dengan diabetes. 2
Efek GH terhadap Morfologi dan Fungsi Ovarium
Peningkatan kadar IGF-1 dan penambahan maturasi tulang selama terapi GH disebutkan
dapat mempercepat onset pubertas pada anak perempuan lahir KMK, yang dapat menjadi
penyebab peningkatan risiko pubertas dini. Namun, sebuah penelitian multicenter
8

menyebutkan bahwa usia menarche, durasi pubertas, peningkatan tinggi badan dan interval
antara onset pubertas dan menarche berada dalam kisaran normal selama terapi GH jangka
panjang anak-anak KMK.5,6,23 Kadar dehidroepiandrosteronsulfat (DHEAS) didapatkan sama
pada anak prepurtas lahir SMK maupun KMK, dan kadar ini tidak dipengaruhi terapi GH. 23
Penelitian Tinggaard et al melaporkan terapi GH berkaitan dengan pertumbuhan signifikan
dari uterus dan ovarium, serta peningkatan folikel yang tampak pada ultrasonografi. Oleh
karena anak KMK memiliki ovarium dan uterus yang lebih kecil serta folikel yang lebih
sedikit pada baseline , hal ini menunjukkan normalisasi pada genitalia interna. Perubahan
morfologis tidak disertai dengan perubahan hormon ovarium, dan kadar AMH bertahan pada
kisaran normal, menunjukkan bahwa rekrutmen folikel primordial menjadi folikel yang
memproduksi AMH tidak terpengaruh signifikan. Hanya 2 dari 18 anak mengalami pubertas
dini.24
Keamanan Terapi
Keamanan terapi jangka panjang GH telah dievaluasi pada sejumlah studi. Dari seluruh
pasien anak dengan GHD yang mendapat terapi GH pada dosis 25, 75, dan 100 mcg/kg/hari
sampai 2 tahun, 93% mengalami efek samping minor seperti kongesti saluran napas atas,
nyeri kepala, otitis, faringitis, demam, dan ruam. Angka insidensi diantara ketiga dosis tidak
berbeda dan tidak ada satupun kejadian yang dianggap berkaitan dengan terapi GH.25
Penelitian lain menyebutkan bahwa GH rekombinan (rhGH) telah terbukti relatif aman untuk
digunakan. Dosis tinggi sampai 0,067 mg/kg/hari untuk anak KMK dengan gagal tumbuh
dapat ditoleransi baik bahkan pada anak yang sangat kecil. Penelitian Schwarz dkk tahun
2014 menemukan insidensi hipotiroidisme terkait terapi dan nyeri kepala hanya sebesar 2,5%
dan 1,1%, tidak ada kasus tambahan dilaporkan 2 tahun setelah terapi.2,26
Sebuah penelitian di Prancis melaporkan peningkatan angka kematian diantara dewasa yang
diterapi dengan rhGH saat kanak-kanak, terutama yang mendapatkan dosis tinggi (di atas 50
g/kg/hari). Efek spesifik dilaporkan pada kematian karena tumor tulang atau perdarahan
otak, namun tidak pada semua kanker.27
SIMPULAN
Terapi GH pada anak pendek lahir KMK ditujukan untuk mencapai tinggi normal pada masa
kanak-kanak, mempertahankan peningkatan tinggi badan normal selama masa kanak-kanak,
dan mendapatkan tinggi dewasa dalam kisaran target normal. Anak-anak lahir KMK yang
9

tidak mengalami periode tumbuh kejar dapat dirujuk segera untuk mendapatkan terapi GH.
Terapi GH dalam dosis kecil sampai 0,067 mg/kg/hari dilaporkan aman namun klinisi tetap
perlu mewaspadai adanya kemungkinan mortalitas dan morbiditas jangka panjang setelah
terapi GH.

10

DAFTAR PUSTAKA
1. Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Growth in full-term small-for gestational-age infants:
from birth to final height. Pediatr Res 1995;38:733-9.
2. Hwang IT. Efficacy and safety of growth hormone treatment for children born small for
gestational age. Korean J Pediatr 2014;57(9):379-383.
3. Leger J, Garel C, Fjellestad-Paulsen A, Hassan M, Czernichow P. Human growth
hormone treatment of short-stature children born small for gestational age: effect on
muscle and adipose tissue mass during a 3-year treatment period and after 1 year's
withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3512-6.
4. De Waal WJ, Hokken-Koelega AC, Stijnen T, de Muinck Keizer-Schrama SM, Drop SL.
Endogenous and stimulated GH secretion, urinary GH excretion, and plasma IGF-I and
IGF-II levels in prepubertal children with short stature after intrauterine growth
retardation. The Dutch Working Group on Growth Hormone. Clin Endocrinol (Oxf)
1994;41:621-30.
5. Sas T, de Waal W, Mulder P, Houdijk M, Jansen M, Reeser M, et al. Growth hormone
treatment in children with short stature born small for gestational age: 5-year results of a
randomized, doubleblind, dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3064-70.
6. Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and
transition patients. Pituitary 2012;15;301-310.
7. Lee, P., Chernausek, S., Hokken-Koelega, A. and Czernichow, P. (2003) International
Small for Gestational Age Advisory Board consensus development conference statement:
management of short children born small for gestational age, April 24October 1, 2001.
Pediatrics 111: 12531261.
8. Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A.
Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus
statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth
Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:804-10.
9. Schwarz HP, Walczak M, Birkholz-Walerzak D, Szalecki M, Nanu M, Woehling H, et al.
Two-year data from a long-term phase IV study of recombinant human growth hormone
in short children born small for gestational age. Adv Ther 2016;33;423-434.
10. Ranke MB, Lindberg A, Cowell CT, Wikland KA, Reiter EO, Wilton P, et al. Prediction
of response to growth hormone treatment in short children born small for gestational age:
analysis of data from KIGS (Pharmacia International Growth Database). J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:125-31.
11. Van Pareren Y, Mulder P, Houdijk M, Jansen M, Reeser M, Hokken-Koelega A. Adult
height after long-term, continuous growth hormone (GH) treatment in short children born
small for gestational age: results of a randomized, double-blind, dose-response GH trial. J
Clin Endocrinol Metab 2003;88:3584-90.
12. De Zegher F, Albertsson-Wikland K, Wollmann HA, Chatelain P, Chaussain JL, Lofstrom
A, et al. Growth hormone treatment of short children born small for gestational age:
growth responses with continuous and discontinuous regimens over 6 years. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85:2816-21.
13. Boguszewski MCS, Lindberg A, Wollmann HA. Three-year growth response to growth
hormone treatment in very young children born small for gestational agedata from
KIGS. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(8);2683-2688.
14. Maiorana A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children
born small for gestational age. Pediatrics. 2009;124;e519e531.

11

15. Lem AJ, van der Kaay DC, de Ridder MA, et al. Adult height in short children born SGA
treated with growth hormone and gonadotropin releasing hormone analog: results of a
randomized, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):40964105.
16. Argente J, Gracia R, Ibez L, et al. Improvement in growth after two years of growth
hormone therapy in very young children born small for gestational age and without
spontaneous catch-up growth: results of a multicenter, controlled, randomized, open
clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):30953101.
17. Lu W, Shen S, Luo X, Gong C, Gu X, Li Y, et al. Comparative evaluation of short-term
biomarker response to treatment for growth hormone deficiency in Chinese children with
growth hormone deficiency born small for or appropriate for gestational age: a
randomized phase IV open-label study. Ther Adv Endocrinol Metab 2013;4(2);41-49.
18. Coutant R, Carel JC, Letrait M, Bouvattier C, Chatelain P, Coste J, et al. Short stature
associated with intrauterine growth retardation: final height of untreated and growth
hormone-treated children. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1070-4.
19. Fjellestad-Paulsen A, Simon D, Czernichow P. Short children born small for gestational
age and treated with growth hormone for three years have an important catch-down five
years after discontinuation of treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1234-9.
20. Sas T, Mulder P, Hokken-Koelega A. Body composition, blood pressure, and lipid
metabolism before and during long-term growth hormone (GH) treatment in children with
short stature born small for gestational age either with or without GH deficiency. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85:3786-92.
21. Sas TC, Gerver WJ, De Bruin R, Mulder PG, Cole TJ, De Waal W, et al. Body
proportions during 6 years of GH treatment in children with short stature born small for
gestational age participating in a randomised, double-blind, dose-response trial. Clin
Endocrinol (Oxf) 2000;53:675-81.
22. Horikawa R, Tanaka T, Nishinaga H, Ogawa Y, Yokoya S. The influence of a long-term
growth hormone treatment on lipid and glucose metabolism: a randomized trial in short
Japanese children born small for gestational age. International Journal of Pediatric
Endocrinology 2016;19.
23. Lazar L, Pollak U, Kalter-Leibovici O, Pertzelan A, Phillip M. Pubertal course of
persistently short children born small for gestational age (SGA) compared with idiopathic
short children born appropriate for gestational age (AGA). Eur J Endocrinol
2003;149:42532.
24. Tinggaard J, Jensen RB, Sundberg K, Birkebk N, Christiansen P, Ellermann A, et al.
Ovarian morphology and function during growth hormone therapy of short girls born
small for gestational age. Fertil Steril 2014;102;1733-41.
25. Cohen P, Bright GM, Rogol AD, Kappelgaard AM, Rosenfeld RG. Effects of dose and
gender on the growth and growth factor response to GH in GH-deficient children:
implications for efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(1):9098.
26. Schwarz HP, Birkholz-Walerzak D, Szalecki M, et al. One-year data from a long-term
phase IV study of recombinant human growth hormone in short children born small for
gestational age. Biol Ther. 2014;4:113.
27. Carel JC, Ecosse E, Landier F, Meguellati-Hakkas D, Kaguelidou F, Rey G, et al. Longterm mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone
deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study. J
Clin Endocrinol Metab 2012;97:416-25.

12