Anda di halaman 1dari 789

FARMAKOLOGI

DAN
TERAPI

EDISI 4

Editor Utama : Su/islia G. Ganiswarna

Editor : Rianto Setiabudy


Frans D. Suyatna
Purwantyastuti
Natrialdi

Bagian FarmakoloEi
Fakultas Kedokteran - Universitas lndonesia
Jakarta
199s
Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang

Ditarang mernperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi


buku ini dengan cara dan dalam bentuk apapun juga tanpa seizin editor dan
penerbit

Edisi pertama 1972


Edisi kedua 1980
Edisi ketisa 1 987

Edisi keempat 1 995

Edisi keempat (cetak ulang dengan perbaikan) : 1995


Cetak ulang 1 997
Cetak ulang 1 998
Cetak ulang 1 999
Cetak ulang 2000
Cetak ulang 2001

Desain sampul oleh Rianto Setiabudy

Pencetakan oleh : GaYa Baru, Jakarta

ISBN : 979-496-112-4
Kata Sambutan

Terbitnya buku "Farmakologi dan Terapi'saya sambut dengan rasa gembira dan bangga. Hal ini sekali
lagi membuktikan kegiatan Fakultas Kedokteran Universitas lndonesia dalam bidang ilmiah dan pendidikan.
Oleh para dokter baik yang berpraktek maupun yang bekerja dalam lembaga-lembaga penelitian sudah
lama dirasakan keperluan akan adanya suatu buku yang dapat dijadikan sumber pengetahuan mengenai
khasiat obat-obat serta penggunaannya dalam ilmu kedokteran.
Kemajuan dalam ilmu kedokteran yang pesat, khususnya dalam bidang larmakologi dan banyaknya
macam obat yang kini membanjiri lndonesia menyebabkan bahwa para dokter merasa ketinggalan dalam
ilmunya. Untuk dapat melaksanakan pekerjaan dokter secara elektil dengan dilandasi pengetahuan yang
up-to-date khususnya mengenai pemakaian obat-obat, maka diraqakan sangat perlu adanya suatu buku
yang sederhana tetapi cukup lengkap mengenai hal ikhwal obat dan pengobatan, sehingga dapat menjadi
pegangan dalam praktek dan juga merupakan sumber penyegar bagi para dokter. Saya yakin buku
"Farmakologi dan Terapi" yang disusun oleh Stal Bagian Farmakologi FKUI akan memenuhi keperluan
tersebut.
Juga bagi para mahasiswa kedokteran buku ini akan merupakan bantuan yang tidak kecil dalam
menguasai bahan-bahan yang mereka pelajari.
Akhirnya saya sampaikan selamal kepada Stal Bagian Farmakologi FKUI atas hasil yang telah dicapai.
Mudah-mudahan buku 'Farmakologi dan Terapi" benar-benar akan bermanlaat dalam usaaha kita
bersama untuk mempertinggi derajat ilmu kedokteran di lndonesia.

Jakarta, 1 Februari 197'l Profesor Dr. Mahar Mardjono


Dekan FKUI
Kata Pengantar Edisi 4

Dengan mengucapkan syukur kehadirat Allah Yang Maha Esa kami sampaikan kepada para pembaca
buku edisi ke-4 ini.
llmu Farmakologi terus berkembang pesat sehingga tidaklah mungkin mencetak ulang buku ini tanpa
melakukan revisi. Kami telah berusaha semaksimal mungkin untuk dapat menyajikan buku ajar farmakologi
yang lebih laik baca dan seirama dengan perkembangan ilmu kedokteran. Sedikit banyaknya revisi dilakukan
sesuai dengan kebutuhan saat ini.
Daltar pustaka utama yang kami gunakan dalam merevisi buku ini ialah :
1. Goodman & Gillman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Mac Millan Publishing
Company,1990.
2. Drug Evaluations Annual 1991 , 1992, 1993. American Medical Association.
3. Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung. 5th Edition, 1993.
Buku ini diharapkan akan dapat digunakan sebagai buku pegangan oleh mahasiswa kedokteran,
farmasi dan kedokteran gigi serta sebagai penyegar ilmu bagi para dokter, larmasi dan profesi lain yang
terkait dengan ilmu farmakologi.
Tim editor menyadari bahwa edisi ini masih jauh dari sempurna sehingga kami dengan senang hati
akan menerima segala bentuk kritik membangun demi meningkatkan mutu buku ini.
Terima kasih kami sampaikan kepada semua orang yang telah berpartisipasi dengan penuh kerelaan
dalam penerbitan edisi ini, khususnya kepada dr. Hedi R. Dewoto, dr. Dian Tirza, MSc, Dra. Loecke Kurnadi,
Dra. Yanti Mariana, Dra. Azalia, Zunilda SB, MS, dan ibu Lana Sugengriadi.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberikan petunjuk dan bimbingan-NYA pada kita semua.

Jakarla, Januari 1995


Tim Editor
Kata Pengantar Edisi Pertama

Kata pendahuluan adalah bagian buku yang paling sedikit dibaca orang. Meskipun demikian, kami
(editor dan para pengarang buku ini) hendak menggunakan kesempatan ini untuk mengemukakan alasan
karangan ini dan laktor yang mendorong kami untuk menulis buku ini.
Tujuan kami ialah supaya pengetahuan dasar tentang farmakologi dalam buku ini dapat bermanlaat
bagi mahasiswa, dokter dan lain orang yang menggunakan pengetahuan tentang obat dalam pekerjaannya
sehari-hari. Bagi mahasiswa buku ini dimaksudkan sebagai pelengkap kuliah. Bagi dokter, terutama yang
baru terjun dalam praktek, diharapkan buku ini dapat memberi pegangan di bidang terapi. Kepentingan
larmakologi bagi dokter tidak dapat disangsikan. Obat digunakan di semua bidang kedokteran, baik praktek
umum maupun di berbagai bidang spesialistik. Obat digunakan dalam diagnostik, prolilaksis, terapi maupun
untuk pengaturan kehamilan. Pengetahuan dasar larmakologi inilah yang hendak kami berikan dalam buku
ini.
Farmakologi sedang berkembang pesal. Memadai perkembangan ini terasa amat sukar dengan
kekurangan majalah serta literatur ilmiah lainnya. Di luar negeri, pada waktu suatu textbook diterbitkan buku
itu mungkin sudah terkebelakang 5 tahun atau lebih. Meskipun demikian, kami berharapan bahwa buku
larmakologi ini tidak terlampau kurang mutunya.
Kami telah mendapat dorongan juga dari rekan yang berkecimpung di bidang larmakologi baik di
Jakarta maupun yang berada di lain tempat, yang berpendapat bahwa suatu buku larmakologi dalam bahasa
lndonesia memang diperlukan. Pada mereka semua selain ucapan terimakasih, kami sadar baahwa masih
banyak kekurangan terdapat dalam buku ini. Moga-moga kekurangan ini dapat kami perbaiki dalam edisi
selanjutnya. Untuk ini kami menanti kritik dari semua lihak yang menaruh perhatian.
Terimakasih kami sampaikan kepada dr. Lie Kioeng Foei dan dr. Soemarsono dari Bagian Penyakit
Dalam RSCM, yang telah meluangkan waktu untuk meneliti naskah mengenai kardiovaskular. Terimakasih
pula kami ucapkan kepada Nn, Lana Virginia, Sekretaris Bagian Farmakologi FKUI unluk pekerjaan
mengetik naskah; dr. Jusul Zubaidi dan dr. Tony Handoko untuk persiapan pembuatan klise; dra. Arini
Setiawati, Nn. Janti Mariana B.Sc. dan Nn. Azalia Arief B.Sc. untuk bantuan koreksi cetak percobaan, serta
kepada para rekan lainnya di Bagian Farmakologi FKUI yang lelah menyumbangkan pikiran, tenaga dan
waktu pada pengarangan buku ini. Akhirnya tidak lupa kami ucapkan terimakasih kepada perusahaan-
perusahaan Farmasi untuk bantuan yang memungkinkaan penerbitan buku ini.

F.K.U.t. A.n. Pengarang


Februari 1972. lan Tanu
Daftar Penulis

dr. Amir Syarif, SKM dr. Zunilda Sadikin Bustami, MS


Lektor Kepala Madya Lektor Muda

Dra. Arini Setiawati, PhD dr. Purwantyastuti Ascobat, MSc


Lektor Lektor Madya

dr. H. Armen Muchtar Dr.dr. Rianto Setiabudy


Lektor Kepala Lektor Kepala Madya

Dra. Azalia Arif Prof.dr. H. Sardiono Oerip Santoso


Asisten Ahli Madya Guru Besar Madya

dr. Bahroelim Bahry' dr. Suharti Kartanegara Suherman


Lektor Kepala Lektor KePala

dr. H. Bambang Suharto dr. Sukarno Sukarban


Mantan Staf Ahli Kalbe Farma Lektor

dr. Dian Tirza, MSc dr, R. Sunaryo


Asisten Ahli Madya Lektor Kepala Madya

dr. Franciscus D. Suyatna, PhD dr. Hj. Srimarti Wardhini BP


Lektor Madya Lektor

dr. Hedi Rosmiati Dewoto dr. Sulistia Gunawan Ganiswarna


Lektor Lektor

dr. Hendra Utama dr. Tony Handoko SK


Lektor Muda Lektor

Prof.dr. lwan Darmansjah Prof.dr. H. Udin Sjamsudin*""


Guru Besar Guru Besar Madya

Dra. Loecke Surjadjaja Kunardi dr. Vincent HS Ganiswarna"


Lektor Muda Peneliti Madya

Dra. Metta Sinta Sari Wiria Dra. Yanti Mariana


Lektor Lektor Muda

dr. Nafrialdi, PhD. dr. Yati Harwati lstiantoro


Asisten Ahli Madya Lektor Kepala

dr. Petrus Freddy Wilmana dr. H. Jusuf Zubaidi


Lektor Lektor Muda

* : Laboratorium FK Universitas Andalas


" : Peneliti Badan Litbangkes Dep.Kes. Rl
'*' : Almarhum
Tidak ada tanda : Bagian Farmakologi dan Terapeutik FKUI
Eiaan dan lstilah

Dengan kesadaran akan pentingnya bahasa yang baik dalam seQuah karya tulis, lebih-lebih sebuah
buku ajar, editor telah berusaha sedapat mungkin untuk menyajikan buku ini dalam Bahasa lndonesia yang
baik dan benar. lstilah-istilah asing, sejauh mungkin diganti dengan padanannya dalam bahasa lndonesia,
walaupun dalam bentuk singkatan adakalanya tetap dipertahankan singkatan asingnya yang lazim dikenal.
lstilah asing yang belum dipadankan dicetak miring, demikian juga nama lanaman dan hewan yang
iidak dieja lndonesia. Selebihnya, penulisan naskah dalam buku inisesuah dengan pedoman yang ada dan
berpegang pada prinsip singkat dan padat arti.
Untuk memudahkan pembaca di bawah ini dicantumkan beberapa istilah dengan padanannya
dalam bahasa asing dan daftar singkatan yang digunakan dalam buku ini.
Rujukan yang digunakan dalam edisi ini ialah (1) Pedoman Umum Ejaan Bahasa lndonesia yang
Disempurnakan (Edisi kedua berdasarkan Keputusan Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Republik
lndonesia, nomor 0543 alul1987 ,9 September 1987); (2) Pedoman Pembentukan lstilah, Pusat Pembinaan
dan Pengembangan Bahasa, 1980 (Edisi kedua berdasarkan Keputusan Menteri Pendidikan dan Kebuda-
yaan Republik lndonesia nomor 03891/u/1988, tanggal 11 Agustus 1988; dan (3) Kamus besar Bahasa
lndonesia, Departemen Pendidikan dan Kebudayaan, Balai Pustaka, edisi ll' 1991.

l. Daftar Padanan lstilah Inggris lndonesia


lndonesia lnggris
abortus yang mengancam treatened abortion
Ag dependen timus thymus dependent antigens
Ag independen timus thy m u q i nde pe nd ent antigens
antineurosis/antiansietas minor tranquilizer
asam pangamat pangamic acid
bangkitan seizure
bangkitan epilepsi epileptic seizure
barbiturat kerja lama long acting barbiturates
berulang, kambuh recurrent
busa fibrin insani human fibrin foam
daya cadangan napas respiratory reserve
deselerasi lambat Iate decelaration
diuretik kuat high ceiling diuretics
elek lintas awal first pass effect
elek tersamar/terselubung masking eflect
epilepsi umum generalized epilePsY
faktor penglepas hormon releasing factors hormones
lluorosis gigi mottled enamel
gambaran sitologi-berupa daun pakis akibat ferning
pengaruh estrogen
gawat janin fetal distress
hipersensitivitas lambat del ayed hipersensitivitY
hormon penglepas releasing hormone
ion tetap fixed ion
kadar mantap' steady stafe concentration
kematian intrauterin missed abortion
kepatuhan penderita compliance
xii

koagulasi intravaskular diseminata d i se m i n ated i ntrav as c u Ia r coag u I ati o n


kumparan ganda DNA double helix DNA
laktogen uri insani human placental lactogen
lensa kontak keras hard lense
makrolag teraktivasi activated macrophages
minyak jarak (oleum ricini) castrol oil
nilai laju endap eritrosit (LED) bl ood sedimentation rate
neu roleptik/antipsikosi s major tranquilizer
nyeri tidak tajam dull pain
obat mirip aspirin aspirin like drugs
penyakit paru obstruktif menahun chronic obstructil pulmonary disease
penyedot suction
peptide penghubung convecting peptide
petanda marker
periode dimana insulin tak dibutuhkan honey moon phase
perdarahan putus obat withdrawal bleeding
perdarahan sedikit-sedikit spofrng
pil pascasanggama morning after pil
plasmid penular inlectious plasmids
puntiran DNA overwinding
respons bertingkat graded response
refleks ejeksi susu milk let down/milk ejection
resistensi didapat acquired resistance
resistensi yang dipindahkan tr a n sf e r re d resisfance
semangat mood
semprotan nebulization
takar lajak overdosis
tenggang waktu time lag
tegangan prahaid premenstrual tension
tekanan diastolik akhir e nd -d i astol i c pi'essure
terapi pengganti replacement therapy
tubulihulu early distal tubules
uji oksitosin oxytocin Challenge test
umpan balik, loloh balik feed back
wajah bulan moon face
zat penurun tegangan permukaan surtace active agent

ll. Singkatan

1.25 - DHCC 1 .25 dihidroksi kolekalsiferol. APTT activated partial thromboplastin time.
5-HT serotonin CBG c orti co ste roi d bi nd i n g g lob ul i n
6-MNA 6- M ethox y-2 - na phtyl acetic acid cDs cell differentiation complex 3.
ACTH adenokorlikotropin CF chemotactic factor
AD aldehid dehidrogenase ccB calcium channel blocker
ADH antidiuretic hormone CGH chorionic gonadotropin hormone
ADO antidiabetik oral CRH corti cotro pi n re I e asi ng ho rm o ne
Ag antigen COPD chronic obstructil pulmonary disease
AINS anti-inf lf,masi nonsteroid cPz klorpromazin
AKG angka kecukupan gizi rata - rata CSS cairan serebrospinal
yang dianjurkan cTz chemoreceptor trigger zone
alfa MSH alf a me I anocyte sti m ul ati ng DSM.III-R diagnostic and statistical manual
hormone of mental disorders revised.
Ejaan dan lstilah

Dengan kesadaran akan pentingnya bahasa yang baik dalam seQuah karya tulis, lebih-lebih sebuah
buku ajar, editor telah berusaha sedapat mungkin untuk menyajikan buku ini dalam Bahasa lndonesia yang
baik dan benar. lstilah-istilah asing, sejauh mungkin diganti dengan padanannya dalam bahasa lndonesia,
walaupun dalam bentuk singkatan adakalanya tetap dipertahankan singkatan asingnya yang lazim dikenal.
lstilah asing yang belum dipadankan dicetak miring, demikian juga nama tanaman dan hewan yang
tidak dieja lndonesia. Selebihnya, penulisan naskah dalam buku ini sesuah dengan pedoman yang ada dan
berpegang pada prinsip singkat dan padat arti.
Unluk memudahkan pembaca di bawah ini dicantumkan beberapa istilah dengan padanannya
dalam bahasa asing dan daftar singkatan yang digunakan dalam buku ini.
Flujukan yang digunakan dalam edisi ini ialah (1) Pedoman Umum Ejaan Bahasa lndonesia yang
Disempurnakan (Edisi kedua berdasarkan Keputusan Menteri Pendidikan dan Kebudayaan Flepublik
lndonesia, nomor 0543 a1u11987,9 September 1987); (2) Pedoman Pembentukan lstilah, Pusat Pembinaan
dan Pengembangan Bahasa,1980 (Edisi kedua berdasarkan Keputusan Menteri Pendidikan dan Kebuda-
yaan Republik lndonesia nomor 03891/u/1988, tanggal 11 Agustus 1988; dan (3) Kamus besar Bahasa
lndonesia, Departemen Pendidikan dan Kebudayaan, Balai Pustaka, edisi ll, 1991'

l. Daftar Padanan lstilah lnggris lndonesia


lndonesia lnggris
abortus yang mengancam treatened abortion
Ag dependen timus thymus dependent antigens
Ag independen timus th y m ug i n d epe nde nt antig en s
antineu rosis/antiansietas minor tranquilizer
asam pangamat pangamic acid
bangkitan seizure
bangkitan epilepsi epileptic seizure
barbiturat kerja lama long acting barbiturates
berulang, kambuh recurrent
busa librin insani human fibrin foam
daya cadangan napas respiratory reserve
deselerasi lambat late decelaration
diuretik kuat high ceiling diuretics
efek lintas awal first pass effect
efek tersamar/terselubung masking etfect
epilepsi umum generalized epilepsy
laktor penglepas hormon releasing factors hormones
lluorosis gigi mottled enamel
gambaran sitologi-berupa daun pakis akibat lerning
pengaruh estrogen
gawat janin fetal distress
hipersensitivitas lambat delayed hipersensitivitY
hormon penglepas releasing hormone
ion tetap fixed ion
kadar mantap steady state concentration
kematian inlrauterin missed abortion
kepatuhan penderita compliance
xI

koagulasi intravaskular diseminata d i se mi n ated i ntrav as


c ul ar co ag u I ati o n
kumparan ganda DNA double helix DNA
laktogen uri insani human placental lactogen
lensa kontak keras hard lense
makrolag teraktivasi activated macrophages
minyak jarak (oleum ricinil castrol oil
nilai laju endap eritrosit (LED) blood sedimentation rate
neuroleptik/antipsikosis major tranquilizer
nyeri tidak tajam dull pain
obat mirip aspirin aspirin like drugs
penyakit paru obstruktif menahun chronic obstructif pulmonary disease
penyedot suction
peptide penghubung convecting peptide
petanda marker
periode dimana insulin tak dibutuhkan honey moon phase
perdarahan putus obat withdrawal bleeding
perdarahan sedikit-sedikit spof,ng
pil pascasanggama morning after pil
plasmid penular infectious plasmids
puntiran DNA overwinding
respons bertingkat graded response
refleks ejeksi susu milk let down/milk ejection
resistensi didapat acquired resistance
resistensi yang dipindahkan tran sferred restsfance
semangat mood
semprotan nebulization
takar lajak oyerdosis
tenggang waktu time lag
tegangan prahaid premenstrual tension
tekanan diastolik akhir e n d -d i a sto I ic pressure
terapi pengganti replacement therapy
tubuli hulu early distal tubules
uji oksitosin oxytocin Challenge test
umpan balik, loloh balik feed back
wajah bulan moon lace
zat penurun tegangan permukaan surface active agent

ll. Singkatan

1.25 - DHCC 1 .25 dihidroksi kolekalsiferol. APTT activated partial thromboplastin time.
5-HT serotonin CBG co rti c oste roi d bi ndi n g g lobul i n
6-MNA 6 - M ethox y-2 - n aphtylacetic acid
CDg cell differentiation complex 3.
ACTH adenokortikotropin CF chemotactic factor
AD aldehid dehidrogenase ccB calcium channel blocker
ADH antidiuretic hormone CGH choionic gonadotropin hormone
ADO antidiabetik oral CRH corlicotropin releasing hormone
Ag antigen COPD chronic obstructif pulmonary disease
o
AINS anti-inllamasi nonsteroid cPz klorpromazin
AKG angka kecukupan gizi rata - rata CSS cairan serebrospinal
yang dianjurkan cTz chemo receptor trigger zone
alfa MSH alfa mel anocyte stim ulating DSM.lII.R diagnostic and statisfical manual
hormone of mental disorders revised.
xilt

DHP dihidropiridin PAS p- amino salisilat ( analog PABA )


DDS 4,4' diamino dilenil sullon PABA asam paraamino benzoat
Drc d i s sem in ate d - i ntr ava sc u I ar coag ul ati on PGI2 prostasiklin
DOPAC 3,4 dihidroksi-fenilasetat. PgE prostaglandin E
EDRF endothelium - derived relaxing factor PPNG N.gonorrhoeae penghasill penisilinase
EE etinil estradiol PP, faktor pellagra preventive lactor
ECT electroconvul sive the rapy PCM protei n calori mal n utriti on.
ENL eritema nodosum leprosum Pfi p arti al th ro m bo pl asti n ti me
EPI epinelrin PT protrombin time.
FDA food and drug administration PRF prolactin releasing lactor
FEMA ieniletil malonamid PRIH prolactin release inhibitory hormone
FMN llavin mononukleotide PmGA asam pteroil monoglutamat
FAD flavin adenin dinukleotida PDC potenti al dependent channel
Ftc factor intrinsic Cast/e PTCA percutane us transl uminal coronary
FSH follicle stimulating hormone. angioplasty
Gni{H gonadotropin releasing hormone PRL prolaktin
rsH growth hormone POMC pro-opiomelanokoriin
GHRF growth hormone-releasing factor PAF pl ate I et- acti v ati n g f acto r.
Hb hemoglobin RBP reti nol bi nd i ng p rotein
HDL high density lipoprotein RDA recommended dietary allowances
HCC hidroksi kolekalsilerol RH rhesus
HMG-KoA hidroksi metil glutamil koenzim-A rt-PA recombinant human tissue tYPe
HVA asam homovanilat plasminogen activator
ICSH i nterstitial cell stimulati ng hormone ROC receptor operated channel
IDL i nte rmedi ate de n sity lipoprotei n RTF resisfance tr an sf e r f acto r.
ILA insulin like activity SHBG sex hormone binding globulin
IL interleukin SGOT se rum gl utamic -ox alacetic
ISA i ntri n si c sy m p ath o m i meti c activ ity transaminase
KHM kadar hambat minimal SMON subacute myelo-optic neuroPathy
KBM kadar bunuh minimal SLE lupus eritematosus sistemik
LDL low de n sity li poprotei n soc sfretch operated channel
LCAT I e c ith i n ch ol e ste rol acyl tran sf e rase SSP susunan saral pusat
LH luteinizing hormone TF transfer factor
LSD lisergat dietilamid TIA transient i schemic attacks.
LHRH LH releasing hormone TCA tricarboxylic acid kreb's cYcle
LN levonorgestrel Tipe BB: bentuk pausibasiler M.tuberculosis
MAF m ac ro ph age acti v ati n g lacto r Tipe HB: multibasiler M.tuberculosis.
MAO penghambat monoamin oksidase. TNF tumor nekrosis laktor
MHC 1I m ajo r hi stoco m p ati bi I ity c ompl ex TXA: tromboksan A2
c/ass // antigens TT thrombine time
Mg(oH)z magnesium hidroksida THFA tetrahydrofolic acid
MIF mi g rati o n i n hibitory f actor TSH thyroid stimulating hormone
MSA membrane stabilizing activitY UGDP university graup diabetes program
MSH melanocyte stimulating hormone US.RDA united states recommended dietary'
MPA medroksi progesteron asetat allowances.
MPTP N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirin. VS versus
NO nitrogen oksida
voc voltage - operated channel
NAD nikotinamid adenin dinukleotida.
nikotinamid adenin dinukleotida fosfat. VLDL very low density lipoProtein
NADP

/
Daftar lsi

Kata Sarnbutan Dekan FKUI


Kata Pengantar Edisi 4 v
KataPengantarEdisi Pertama ....... ....,,.. vii
Daftar Penulis ix
Ejaan dan lstilah . xi-xiii
Daftar lsi xv

SEKSI I. PENGANTAR FARMAKOLOGI


'1. Pengantar Farmakologi . . , . Zunilda SB, Arini Setiawati dan F.D. Suyatna 1- 23
SEKSI II. OBAT OTONOM

2. Susunan Saraf Otonom dan Transmisi Neurohumoral l, Darmanslah, Arini Setiawati dan Sulistia Gan 24- 39
3. Kolinergik ..... l.Darmansjah danSulistiaGan 40- 49
4. Antimuskarinik . . l. Darmansjah 50- 56
S.Adrenergik ...... Arini Setiawati 57- 76
6. Penghambat Adrenergik Arini Setiawati dan Sulistia Gan Tt- 95
7. Pelumpuh Otot l. Darmansjah dan. A. Setiawati 96-102
8. Obat Ganglion l.Darmansjah dan Sulistia Gan 103-108

SEKSI III. OBAT SUSUNAN SARAF PUSAT

Umum
9. Anestetik .. .. . Tony Handoko SK 109-123
Alkohol
10. Hipnotik-Sedatit dan Mena Sinta Sari Wiria dan Tony Handoko SK 124-147
11. Psikotropik Sardjono O. Santoso dan Metta SS 148-1 62
12.Antikonvulsi ...., .. HendraUtamadanVincentH.S,Gan 163-174
13. Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otot Yang Bekerja Sentral Vincent H.S. gan dan Sulistia Gan 175-188
14. Analgesik Opioid dan Antagonis ... . . . .H.Sardjono O. Santoso dan Hedi Rosmiali D. 189-206

(15./naleesik-Antipiretik Analgesik Anti-lnflamasi Nonsteroid dan Obat Pirai P, Freddy Wilmana 207-222
ld Perangsang Susunan Saraf Pusat Sunaryo 223-233

SEKSI IV. ANESTETIK LOKAL

17. Kokain dan Anestetik Lokal Sintetik .. . Sunaryo 234'247


SEKSIV. AUTAKOID DAN ANTAGONIS

18. Histamin dan Antialergi Udin Sjamsudin dan Hedi R Dewoto 248-261
19. Serotonin dan Antiserotonin F.D. Suyatna dan Udin Sjamsudin 262-270.

SEKSI VI. OBAT KARDIOVASKULAR

20. Obat Gagal Jantung Armen Muchtar dan Zunilda SB 271-288


2'1. ObatAntiaritmia Armen Muchtar dan F.D. Suyatna 289'314
22. Antihipertensi . . . Arini Setiawali dan Zunilda S.Bustami 315-342
23. Obat Antiangina Arini Setiawati dan F.D. Suyatna 343-363
24. Hipolipidemik . . . . F,D. Suyatna dan Tony Handoko S.K. 364-379
SEKSI VII. OBAT YANG MEMPENGARUHI AIFI DAN ELEKTFOLIT

25.DiuretikdanAntidiuretik..... .. Sunaryo 380-399

SEKSI VIII. OKSITOSIK

26. Oksitosik Amir Syaril dan Armen Muchtar 400-409

SEKSI IX. HORMON DAN ANTAGONIS

27. Hormon Adenohipofisis Purwantyastuti Ascobat 410-419


28. Hormon Tiroid dan Antitiroid S.Wardhini BP dan B. Suharto 420-431
29. Hormon Paratiroid dan Kalsitonin . . . suharti K. suherman 432-4gB
30. Estrogen, Antiestrogen, Progestin, dan kontrasepsi hormonal . . .suharti K.Suherman 439-455
31. Androgen, Antiandrolen & Anabolik Steroid . Purwantyastuti Ascobat 456-466
32. lnsulin, Glukagon dan Anti diabetik oral .." . .Tony Handoko dan B. Suharto 467-481
33. Adrenoko(ikotropin, Adrenokortikosteroid, Analog-Sintetik dan Antagonisnya . . . . . Suharti K.suherman 482-500

SEKSI X. OBAT LOKAL

34. Obat lokal . . . Azalia Aril dan Udin Sjamsudin 501-522

SEKSI XI. KEMOTERAPI PARASIT

35. Antelmintik . . . Sukarno Sukarban dan Sardjono O.Santoso 523-536


36.Amubisid ....... ...AmirSjarif 537-544
37. Obat Malaria ... . . . .sukarno Sukarban dan Zunilda SB 545-559
38. Obat Jamur . Bahroelim Bahry dan R. Setiabudy 560-570

SEKSI XII. ANTIMIKFIOBA

39. Pengantar Antimikroba R. Setiabudy dan Vincent H.S. Gan 571-583


40. Sulfonamid, Kotrimoksazol dan Antiseptik Saluran Kemih . . . .Yanti Mariana dan R. Setiabudy 584-596
41 . Leprostatik
Tuberkulostatik dan . . . . Yusuf Zubaidi 597-615
42. Anti-Virus dan lnterferon . . . . . . F. Freddy Wilmana 616-621
43. Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya . . . . . . Yati H.lstiantoro dan Vincent H.S. Gan 622-650
44.GolonganTetrasiklindanKloramfenikol ... .... R.SetiabudydanL.Kunardi 651-660
45. Aminoglikosid . . . Sulistia G.Gan dan Vincent H.S. Gan 661-674
46. AntimikrobaLain . . R. Setiabudy 675-685
47. Antikanker . . .. Nafrialdi dan Sulistia Gan 686-701

SEKSI XIII. ANTIKANKER DAN IMUNOSUPRESAN

48. lmmunosupresan . . ,Dian Tirza dan Tony Handoko 702-713

SEKSI XIV, VITAMIN

49. Vitamin dan Mineral . . Hedi Rosmiati dan S. Wardhini B.P 714-737

SEKSI XV, OBAT HEMATOLOGIK

50. Antianemia Detisiensi . . S.Wardhini B.P. dan Hedi Rosmiati 738-746


5l.Antikoagulan,Antitrombosit,TrombolitikdanHemostatik,...... Hedi Rosmiati dan VincentH.S.Gan 747-761
xvll

SEKSI VI. TOKSIKOLOGI

52. DasarToksikologi l.Darmansjah Z62-7S0


Antagonis
53. Logam Berat dan .... . Udin Sjamsudin 791-Zgg

SEKSIXVII. ADENDUM

54. lnteraksi Obat . , . . Arini Setiawati gOO-g1O


55. Farmakokinetik Klinik ... . Arini Setiawati g1 1-919
56. Faktor-faktor yang mempengaruhi respons penderita terhadap obat Arini Setiawati dan Armen Muchtar B2O-g2g

831-863
Pengantar Farmakologi

I. PENGANTAR FARMAKOLOGI

Arini Setiawati, Zunilda SB dan F.D. Suyatna

1. Pendahuluan 3.1, Mekanisme kerja obat


3.2, Fleseptor obat
2. Farmakokinetik 3.3. Transmisi sinyal biologis
2.1. Absorpsi dan bioavailabilitas 3.4. lnteraksi obat-reseptor
2.2. Distribusi 3.5. Antagonisme larmakodinamik
2.3, Biotransformasi 3.6. Kerja obat yang tidak diperantarai reseptor
2.4. Ekskresi 3.7. Terminologi

Farmakodinamik 4. Pengembangan dan penilaian obat

1. PENDAHULUAN ini diberikan kepada mahasiswa kedokteran, kare-


na ada kalanya seorang dokter perlu memberikan
obat racikan.
Dalam arti luas, obat ialah setiap zat kimia
yang dapat mempengaruhi proses hidup, maka far-
Farmakologi klinik ialah cabang farrnakologi
yang mempelajari efek obat pada manusia, Ber-
makologi merupakan ilmu yang sangat luas ca-
bagai aspek dalam studi obat pada manusia ter-
kupannya. Namun untuk seorang dokter, ilmu ini
cakup dalam cabang ilmu ini dengan tujuan menda-
dibatasi tujuannya yaitu agar dapat menggunakan
patkan dasar ilmiah untuk penggunaan obat. Pe-
obat untuk maksud pencegahan, diagnosis, dan
ngembangan dan penilaian obat akan dibahas pada
pengobatan penyakit. Selain itu, agar mengerti
bagian akhir bab ini.
bahwa penggunaan obat dapat mengakibatkan ber-
Untuk mempelajari pengaruh obat pada ma-
bagai gejala penyakit.
nusia, obat dicobakan dulu pada hewan dan dipela-
Dahulu farmakologi mencakup pengetahuan
jari efeknya dalam farmakologi eksperimental,
tentang sejarah, sumber, sifat kimia dan fisik, kom-
posisi, efekfisiologi dan biokimia, mekanisme kerja, Farmakokinetik ialah aspek larmakologi
absorpsi, distribusi, biotransformasi, ekskresi dan yang mencakup nasib obat dalam tubuh yaitu ab-
penggunaan obat. Namun dengan berkembangnya sorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.
pengetahuan, beberapa bidang ilmu tersebut telah Farmakodinamik mempelajari efek obat terhadap
berkembang menjadi cabang ilmu tersendiri. fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta
Farmakognosi ialah cabang ilmu larmakologi mekanisme kerjanya,
yang mempelajari sifat-sifat tumbuhan dan bahan Farmakoterapi ialah cabang ilmu yang berhu-
lain yang merupakan sumber obat. Cabang ilmu ini bungan dengan penggunaan obat dalam pence-
tidak lagi dipelajari di lakultas kedokteran, tetapi gahan dan pengobatan penyakit, Dalam farmakoj
merupakan salah satu mata pelajaran penting di terapi ini dipelajari aspek larmakokinetik dan far-
fakultas farmasi. Mungkin saja ilmu ini menjadi pen- makodinamik suatu obat yang dimanfaatkan untuk
ting lagi bagi kita kelak, kalau program tanaman mengobati penyakit tertentu. Pengetahuan ini me-
obat keluarga semakin populer. rupakan bagian yang terpenting dalam pendidikan
Farmasi ialah ilmu yang mempelajari cara farmakologi di fakultas kedokteran agar seorang
membuat, memformulasikan, menyimpan, dan me- dokter mampu menggunakan obat secara rasional.
nyediakan obat. Dalam batas tertentu pengetahuan Karena upaya terapi juga menyangkut tindakan
Pengantar Farmakologi

hedah atau tindakan lain yang tidak menggunakan Membran sel terdiri dari dua lapis lemak yang
obat, maka dalam buku ini akan digunakan kata membentuk lase hidrofilik di kedua sisi membran
"terapi" untuk arti yang luas, dan kata "pengobatan" dan lase hidrofobik di antaranya. Molekul-molekul
untuk arti larmakoterapi atau terapi obat. protein yang tertanam di kedua sisi membran atau
t6t<sit<ologi ialah ilmu yang mempelajari ke- menembus membran berupa mozaik pada mem-
iacunan zat kimia, termasuk obat, zat yang diguna- bran. Molekul-molekul protein ini membentuk kanal
kan dalam rumah tangga, industri maupun lingkung- hidrolilik untuk transport air dan molekul kecil lain-
an hidup lain misalnya insektisida, pestisida, dan nya yang larut dalam air.
zat pengawet. Dalam cabang ilmu ini dipelajari juga Cara-cara transport obat lintas membran
cara pencegahan, pengenalan, dan penanggula- yang terpenting ialah difusi pasif dan transport aktif;
ngan kasus-kasus keracunan. yang terakhir melibatkan komponen-komponen
membran sel dan membutuhkan energi. Sifat
fisiko-kimia obat yang menentukan cara transport
ialah bentuk dan ukuran molekul, kelarutan dalam
2. FARMAKOKINETIK
air, derajat ionisasi, dan kelarutan dalam lemak.
Umumnya absorpsi dan distribusi obat terjadi
Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui ber- secara difusi pasif. Mula-mula obat harus berada
bagai cara pemberian umumnya mengalami ab- dalam larutan air pada permukaan membran sel,
sorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di kemudian molekul obat akan melintasi membran
tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan melarut dalam lemak membran. Pada
dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi proses ini, obat bergerak dari sisi yang kadarnya
dari dalam tubuh. Seluruh proses ini disebut proses lebih tinggi ke sisi lain. Setelah taraf mantap (steady
farmakokinetik dan berjalan serentak seperti yang slale) dicapai, kadar obat bentuk non-ion di kedua
terlihat pada Gambar 1-1 . sisi membran akan sama.
Kebanyakan obat berupa elektrolit lemah
yakni asam lemah atau basa lemah. Dalam larutan,
elektrolit lemah ini akan terionisasi. Derajat ionisasi
TEMPAT KERJA DEPOT JARINGAN
(RESEPTOR) ini tergantung dari pKa obat dan pH larutan. Untuk
1sp;1s1 ;= Bebas beoas I erlKat obat asam, pKa rendah berarti relatif kuat, sedang-
- kan untuk obat basa, pKa tinggi yang relatif kuat.
Bentuk non-ion umumnya larut baik dalam lemak

\\\ \ srnr u,-as, /


SIST
sehingga mudah berdifusi melintasi membran.
Sedangkan bentuk ion, sukar melintasi membran
'-"
AESORPSI
\\ ll
-'-'--------t Obat Bebas - EKSKRESI
karena sukar larut dalam lemak. Pada taraf mantap,
kadar obat bentuk non-ion saja yang sama di kedua
sisi membran, sedangkan kadar obat bentuk ionnya
// tergantung dari perbedaan pH di kedua sisi
Obat Terikat Metabolit membran.
Membran sel merupakan membran semiper-
BIOTRANSFORMASI meabel, artinya hanya dapat dirembesi air dan
molekul-molekul kecil. Alr berdifusi atau mengalir
melalui kanal hidrofilik pada membran akibat per-
Gambar 1-1, Berbagai proses larmakokinetik obat bedaan tekanan hidrostatik maupun tekanan os-
motik. Bersama aliran air akan terbawa zal-zalle?
Di tubuh manusia, obat harus menembus larut bukan ion yang berat molekulnya kurang dari
sawar (barrier) ,sel di berbagai jaringan. Pada 100-200 misalnya urea, etanol, dan antipirin. Mes-
umurnnya obat melintasi lapisan sel ini dengan me- kipun berat atomnya kecil, ion anorganik ukurannya
nembusnya, bukan dengan meleWati celah antar- membesar karena mengikat air sehingga tidak
sel, kecuali pada endotel kapiler. Karena itu peris- dapat melewati kanal hidrolilik bersama air. Kini
tiwa terpenting dalam proses larmakokinetik ialah telah ditemukan kanal selektif untuk ion-ion Na, K,
transport lintas membran. Ca.
Pengantat Farmakologi

Transport obat melintasi endotel kapiler ter- pada pemberian oral - dan/atau di hati pada lintasan
utama melalui celah-celah antarsel, kecuali di pertamanya melalui organ-organ tersebut. Metabo-
susunan saraf pusat (SSP). Celah antarsel endotel lisme ini disebut metabolisme atau eliminasi lin-
kapiler der.nikian besarnya sehingga dapat melolos- tas pertama (/irsf pass metabolism or etimination)
kan semua molekul yang berat molekulnya kurang atau eliminasi prasistemik. Obat demikian mem-
dari 69.000 (BM albumin), yaitu semua obat bebas, punyai bioavailabilitas oral yang tidak begitu tinggi
termasuk yang tidak larut dalam lemak dan bentuk meskipun absorpsi oralnya mungkin hampir sem-
ion sekalipun. Proses ini berperan dalam absorpsi purna. Jadi istilah bioavailabilitas menggambarkan
obat setelah pemberian parenteral dan dalam filtrasi kecepatan dan kelengkapan absorpsi sekaligus
lewat membran glomerulus di ginjal. metabolisme obat sebelum mencapai Sirkulasi sis-
Pinositosis ialah cara transport dengan mem- temik. Elimlnasi lintas pertama ini dapat dihindari
bentuk vesikel, misalnya untuk makromolekul atau dikurangi dengan cara pemberian parenteral
seperti protein. Jumlah obat yang diangkut dengan (misalnya lidokain), sublingual (misalnya nitroglise-
cara ini sangat sedikit. rin), rektal, atau mernberikannya bersama
Transport obat secara aktif biasanya terjadi makanan.
pada sel saraf, hati, dan tubuli ginjal. Proses ini Berbagai faktor yang dapat mempengaruhi
membutuhkan energi yang diperoleh dari aktivitas bioavailabilitas obat pada pemberian oral dapat di-
membran sendiri, sehingga zat dapat bergerak me- lihat pada Tabel 1-1 .
lawan perbedaan kadar atau potensial listrik. Selain
dapat dihambat secara kompetitif, transport aktif ini
bersilat selektif dan memperlihatkan kapasitas BIOEKUIVALENSI
maksimal (dapat mengalami kejenuhan). Beberapa
obat bekerja mempengaruhi transport aktif zat-zat Ekuivalensi kimia - kesetaraan jumlah obat
endogen, dan transport aktif suatu obat dapat pula dalam sediaan - belum tentu menghasilkan kadar
dipengaruhi oleh obat lain. obat yang sama dalam darah dan jaringan yaitu
Dif usi terfasilitasi (FacrTitated diff usion) ialah yang disebut ekuivalensi biologik atau bioekui-
suatu proses transport yang terjadi dengan bantuan valensi. Dua sediaan obat yang berekuivalensi
suatu faktor pembawa (carrier) yang merupakan kimia tetapi tidak berekuivalensi biologik dikatakan
komponen membran sel tanpa menggunakan ener- memperllhatkan bioinekuivalensi. lni terutama ter-
gi sehingga tidak dapat melawan perbedaan kadar jadi pada obat-obat yang absorpsinya lambat
maupun potensial listrik. Proses ini, yang juga ber- karena sukar larut dalam cairan saluran cerna,
sifat selektif, terjadi pada zal endogen yang misalnya digoksin dan difenilhidantoin, dan pada
transportnya secara difusi biasa terlalu lambat, obat yang mengalami metabolisme selama absorp-
misalnya untuk masuknya glukosa ke dalam sel sinya, misalnya eritromisin dan levodopa. Perbeija-
periler. an bioavailabilitas sampai dengan 10% umumnya
tidak menimbulkan perbedaan berarti dalam elek
kliniknya artinya memperlihatkan ekuivalensi
2.1. ABSORPSI DAN BIOAVAILABILITAS terapi. Bioinekuivalensi lebih dari 10% dapat me-
nimbulkan inekuivalensi terapi, terutama untuk
Kedua istilah tersebut tidak sama artinya. obat-obat yang indeks terapinya sempit, misalnya
Absorpsi, yang merupakan proses penyerapan digoksin, difenilhidantoin, teofilin.
obat dari tempat pemberian, menyangkut ke-
lengkapan dan kecepatan proses tersebut.
Kelengkapan dinyatakan dalam persen dari jumlah
PEMBERIAN OBAT PER ORAL
obat yang diberikan. Tetapi secara klinik, yang lebih
penting ialah bioavailabilitas. lstilah ini menyatakan Cara ini merupakan cara pemberian obat yang
jumlah obat, dalam persen terhadap dosis, yang paling umum dilakukan karena mudah, aman, dan
mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk murah. Kerugiannya ialah banyak faktor dapat
utuh/aktif. lniterjadi karena, untuk obat-obat terten- mempengaruhi bioavailabilitasnya (lihat Tabel 1 -1 ),
tu, tidak semua yang diabsorpsi dari tempat pem- obat dapat mengiritasi saluran cerna, dan perlu
berian akan mencapai sirkulasi sistemik. Sebagian kerja sama dengan penderita; tidak bisa dilakukan
akan dimetabolisme oleh enzim di dinding usus - bila pasien koma.
Pengantat Farmakologi

Ta!:el 'l-1. BERBAGAI FAKTOR YANG DAPAT MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS oBAT ORAL

1. Faktor obat Keterangan

a. Sifat-sifat fisikokimia obat


- stabilitas pada pH larnbung menentukan jumlah obat yang
- stabilitas terhadap enzim-enzim pencernaan tersedia untuk diabsorpsi
- stabilitas terhadap llora usus

- kelarutan dalam air/cairan saluran cerna


- ukuran molekul menentukan kecepatan
- deraiat ionisasi pada pH saluran cerna absorpsi obat
- kelarutan bentuk non-ion dalam lemak

- stabilitas terhadap enzim-enzim dalam dinding saluran cerna menentukan jumlah obat yang
- stabilitas terhadap enzim-enzim dalam hati mencapai sirkulasi sistemik

b, Formulasi obat
- keadaan fisik obat (ukuran partikel, bentuk kristaububuk, menentukan kecepatan dis-
dan lain-lain) integrasi dan disolusi obat
- eksipien (zat-zal pengisi, pengikat, pelicin, penyalut, dan lain-lain)

2, Faktor penderita

- pH saluran cerna, fungsi empedu mempengaruhi kecepatan dis-


integrasi dan disolusi obat

- kecepatan pengosongan lambung (motilitas saluran cerna, pH. mempengaruhi kecepatan


lambung, adanya makanan, bentuk tubuh, aktivitas lisik yang berat, absorpsi, dan dapat juga
stres, nyeri hebat, ulkus peptikum, stenosis pilorus, gangguan jumlah obat yang diserap
fungsi tiroid)

- waktu transit dalam saluran cerna (motilitas saluran cerna dan dapat mempengaruhi jumlah
gangguannya) obat Yang diserap

- perfusi saluran cerna (makanan, aktivitas fisik yang berat, dapat mempengaruhi kecepatan
penyakit kardiovaskular) atau jumlah absorpsi obat

- kapasitas absorpsi (luas permukaan absorpsi, sindrom malabsorpsi, dapat mempengaruhi kecepatan
usia laniut) absorpsi atau jumlah obat yang diserap

- metabolisme dalam lumen saluran cerna (pH lambung, enzim-enzim menentukan jumlah obat yang
pencernaan, llora usus) tersedia untuk diserap

" kapasitas metabolisme dalam dinding saluran cerna dan dalam hati menentukan jumlah obat yang
(aktivitas enzim metabolisme dalam dinding saluran cerna dan dalam mencapai sirkulasi sistemik
hati, laktor genetik, aliran darah portal, penyakit hati)

3, lnteraksi dalam absorpsi di saluran cerna


" adanya makanan
- perubahan pH saluran cerna (antasid)
' perubahan motilitas saluran cerna (katartik, opiat, antikolinergik)
- perubahan pedusi saluran cerna (obat-obat kardiovaskula4
- gangguan pada fungsi normal mukosa usus (neomisin, kolkisin)
- interaksi langsung (kelasi, adsorpsi, terikat pada resin, larut dalam cairan
yang tidak diabsorpsi)
Pengantar Farmakologi

Absorpsi obat melalui saluran cerna pada lambat (sustained - release). Obat yang dirusak
umumnya terjadi secara difusi pasif, karena itu oleh asam lambung atau yang menyebabkan iritasi
absorpsi mudah terjadi bila obat dalam bentuk non- lambung sengaja dibuat tidak terdisintegrasi di lam-
ion dan mudah larut dalam lemak. Absorpsi obat di bung yaitu sebagai sediaan salut enterik (enteric-
usus halu3 selalu jauh lebih cepat dibandingkan di coated).
lambung karena permukaan epitel usus halus jauh Absorpsi dapat pula terjadi di mukosa mulut
lebih luas dibandingkan dengan epitel lambung. dan rektum walaupun permukaan absorpsinya tidak
Selain itu, epitel lambung tertutup lapisan mukus terlalu luas. Nitrogliserin ialah obat yang sangat
yang tebal dan mempunyai tahanan listrik yang poten dan larut baik dalam lemak maka pemberian
tinggi. Oleh karena itu, peningkatan kecepatan pe- sublingual atau perkutan sudah cukup untuk me-
ngosongan lambung biasanya akan meningkatkan nimbulkan efek. Selain itu, obat terhindar dari meta-
kecepalan absorpsi obat, dan sebaliknya. Akan bolisme lintas pertama di hati karena aliran darah
tetapi, perubahan dalam kecepatan pengosongan dari mulut tidak melalui hati melainkan langsung ke
lambung atau motilitas saluran cerna biasanya tidak v.kava superior. Pemberian per rektal sering diper-
mempengaruhi jumlah obat yang diabsorpsi atau lukan pada penderita yang muntah-muntah, tidak
yang mencapai sirkulasi sistemik, kecuali pada tiga sadar, dan pascabedah. Metabolisme lintas perta-
hal berikut ini. (1) Obat yang absorpsinya lambat ma di hati lebih sedikit dibandingkan dengan pem-
karena sukar larut dalam cairan usus (misalnya berian per oral karena hanya sekitar 50% obatyang
digoksin, difenilhidantoin, prednison) memerlukan diabsorpsi dari rektum akan melalui sirkulasi portal.
waktu transit dalam saluran cerna yang cukup pan- Namun banyak obat mengiritasi mukosa rektum,
jang untuk kelengkapan absorpsinya. (2) Sediaan dan absorpsi di sana sering tidak lengkap dan tidak
salut enterik atau sediaan lepas lambat yang ab- teratur.
sorpsinya biasanya kurang baik atau inkonsisten
akibat perbedaan penglepasan obat di lingkungan
berbeda, memerlukan waktu transit yang lama PEMBERIAN SECARA SUNTIKAN
dalam usus untuk meningkatkan jumlah yang dise-
Keuntungan pemberian obat secara suntikan
rap. (3) Pada obat-obat yang mengalami metabo-
(parenteral) ialah: (1) efeknya timbul lebih cepat dan
lisme di saluran cerna, misalnya penisilin G dan
eritromisin oleh asam lambung, levodopa dan klor- teratur dibandingkan dengan pemberian per oral;
promazin oleh enzim dalam dinding saluran cerna, (2) dapat diberikan pada penderita yang tidak ko-
pengosongan lambung dan transit gastrointestinal operatif, tidak sadar, atau muntah-muntah; dan (3)
yang lambat akan mengurangiiumlah obat yang di- sangat berguna dalam keadaan darurat. Kerugian-
serap untuk mencapai sirkulasi sistemik. Untuk obat nya ialah dibutuhkan cara asepsis, menyebabkan
yang waktu paruh eliminasinya pendek misalnya rasa nyeri, ada bahaya penularan hepatitis serum,
prokainamid, perlambatan absorpsi akan menye- sukar dilakukan sendiri oleh penderita, dan tidak
babkan kadar terapi tidak dapat dicapai, meskipun ekonomis.
jumlah absorpsinya tidak berkurang. Pemberian intravena (lV) tidak mengalami
Absorpsi secara transport aktif terjadi tahap absorpsi, maka kadar obat dalam darah di-
terutama di usus halus untuk zat-zat makanan : glu- peroleh secara cepat, tepat, dan dapat disesuaikan
kosa dan gula lain, asam amino, basa purin dan piri- langsung dengan respons penderita. Larutan ter-
midin, mineral, dan beberapa vitamin. Cara ini juga tentu yang iritatif hanya dapat diberikan dengan
terjadi untuk obat-obat yang struktur kimianya mirip cara ini karena dinding pembuluh darah relatif tidak
struktur zat makanan tersebut, misalnya levodopa, sensitif dan bila disuntikkan perlahan-lahan, obat
metildopa, 6-merkaptopurin, dan 5-fluorourasil. segera diencerkan oleh darah. Kerugiannya ialah
Kecepatan absorpsi obat bentuk padat diten- efek tokslk mudah terjadi karena kadar obat yang
tukan oleh kecepatan disintegrasi dan disolusinya tinggi segera mencapai darah dan jaringan. Di sam-
sehingga tablet yang dibuat oleh pabrik yang ber- ping itu, obat yang disuntikan lV tidak dapat ditarik
beda dapat berbeda pula bioavailabilitasnya. Ada kembali. Obat dalam larutan minyak yang mengen-
kalanya sengaja dibuat sediaan yang waktu di- dapkan konstituen darah, dan yang menyebabkan
solusinya lebih lama untuk memperpanjang masa hemolisis, tidak boleh diberikan dengan cara ini,
absorpsi sehingga obat dapat diberikan dengan in- Penyuntikan lV harusdllakukan perlahan-lahan
terval lebih lama. Sediaan ini disebut sediaan lepas sambil terus mengawasi respons penderita.
Farmakologi dan Tarapi

Suntikan subkutan (SK) hanya boleh diguna- PEMBEBIAN TOPIKAL


kan untuk obat yang tidak menyebabkan iritasi jari-
ngan, Absorpsi biasanya terjadi secara lambat dan Pemberian topikal pada kulit. Tidak banyak obat
konstan sehingga efeknya bertahan lama. Obat da- yang dapat menembus kulit utuh. Jumlah obat yang
lam bentuk suspensi diserap lebih lambat daripada diserap bergantung pada luas permukaan kulit yang
dalam bentuk larutan. Pencampuran obat dengan terpajan serta kelarutan obat dalam lemak karena
vasokonstriktor juga akan memperlambat absorpsi epidermis bertindak sebagai sawar lemak. Dermis
obat tersebut. Obat dalam bentuk padat yang dita- permeabel terhadap banyak zat sehingga absorpsi
namkan di bawah kulit dapat dlabsorpsi selama terjadi jauh lebih mudah bila kulit terkelupas atau
beberapa minggu atau beberapa bulan. terbakar. Beberapa zat kimia yang sangat larut
Pada suntikan intramuskular (lM), kelarutan lemak, misalnya insektisida organolosfat,dapat
obat dalam air menentukan kecepatan dan keleng- menimbulkan elek toksik akibat absorpsi melalui
kapan absorpsi. Obat yang sukar larut dalam air kulit ini. lnflamasi dan keadaan lain yang mening-
pada pH fisiologik misalnya digoksin, lenitoin, dan katkan aliran darah kulit juga akan memacu ab-
diazepam akan mengendap di tempat suntikan se- sorpsi melalui kulit. Absorpsi dapat ditingkatkan
hingga absorpsinya berjalan lambat, tidak lengkap, dengan membuat suspensi obat dalam minyak dan
dan tidak teratur. Obat yang larut dalam air diserap menggosokkannya ke kulit, atau dengan menggu-
cukup cepat, tergantung dari aliran darah di tempat nakan penutup di atas kulit yang terpajan. Obat
suntikan. Absorpsi lebih cepat di deltoid atau vastus yang banyak digunakan untuk penyakit kulit seba-
lateralis daripada di gluteus maksimus. Obat- obat gai salep kulit ialah antibiotik, kortikosteroid, anti-
dalam larutan minyak atau bentuk suspensi akan histamin, dan lungisid, tetapi beberapa obat siste-
diabsorpsi dengan sangat lambat dan konstan (sun- mik dibuat juga sebagai sediaan topikal, misalnya
tikan depot), misalnya penisilin. Obat yang terlalu nitrogliserin dan skopolamin.
iritatil untuk disuntikkan secara SK kadang- kadang Pemberian topikal pada mata. Cara ini terutama
dapat diberikan secara lM. dimaksudkan untuk mendapatkan elek lokal pada
Suntikan intratekal, yakni suntikan langsung mata, yang biasanya memerlukan absorpsi obat
ke dalam ruang subaraknoid spinal, dilakukan bila melalui kornea. Absorpsi terjadi lebih cepat bila
diinginkan elek obat yang cepat dan setempat pada kornea mengalami infeksi atau trauma. Absorpsi
selaput otak atau sumbu serebrospinal, seperti sistemik melalui saluran nasolakrimal sebenarnya
pada anestesia spinal atau pengobatan infeksi SSP tidak diinginkan; absorpsi di sini dapat menyebab-
yang akut. kan efek sistemik karena obat tidak mengalami me-
Suntikan intraperitoneal tidak dilakukan tabolisme lintas pertamadi hati, maka B-blokeryang
pada manusia karena bahaya inleksi dan adesi diberikan sebagai tetes mata misalnya pada glau-
lerlalu besar. koma dapat menimbulkan toksisitas sistemik.

PEMBERIAN MELALUI PARU-PARU


2.2. DISTRIBUSI
Cara inhalasi ini hanya dapat dilakukan untuk
Setelah diabsorpsi, obat akan didistribusi ke
obat yang berbentuk gas atau cairan yang mudah
seluruh tubuh melalui sirkulasi darah. Selain tergan-
menguap misalnya aneste,Uk umum, dan untuk obat
tung dari aliran darah, distribusi obat juga diten-
lain yang dapat diberikan dalam bentuk aerosol.
tukan oleh sifat lisikokimianya. Distribusi obat dibe-
Absorpsi lerjadi melalui epitel paru dan mukosa
dakan atas 2 fase berdasarkan penyebarannya di
saluran napas. Keuntungannya, absorpsi terjadi
dalam tubuh. Oistribusi fase pertama terjadi sege-
secara cepat karena permukaan absorpsinya luas,
ra setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusi-
terhindar dari eliminasi lintas pertama di hati, dan
nya sangat baik misalnya jantung, hati, ginjal, dan
pada penyakit paru-paru misalnya asma bronkial,
otak. Selanjutnya, distribusi fase kedua jauh lebih
obat dapat diberikan langsung pada bronkus, Sa-
luas yaitu mencakup jaringan yang perlusinya tidak
yangnya pada cara pemberian ini diperlukan alat
sebaik organ di atas misalnya otot, visera, kulit, dan
dan metoda khusus yang agak sulit dikerjakan, jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai kese-
sukar mengatur dosis, dan sering obatnya meng-
imbangan setelah waktu yang lebih lama. Dilusi ke
iritasi epitel paru.
ruang interstisial jaringan terjadi cepat karena ce-
Pengantar Farmakologi

lah antarsel endotel kapiler mampu melewatkan dikenal sebagai sawar darah-otak. Endotel kapiler
semua molekul obat bebas, kecuali di otak. Obat otak tidak mempunyai celah antarsel maupun vesi-
yang mudah larut dalam lemak akan melintasi mem- kel pinositotik, tetapi mempunyai banyak taut cekat
bran sel dan terdistribusi ke dalam sel, sedang- (tight junction). Di samping itu, terdapat sel gliayang
kan obat'yang tidak larut dalam lemak akan sulit mengelilingi kapiler otak ini. Dengan demikian, obat
menembus membran sel sehingga distribusinya ter- tidak hanya harus melintasi endotel kapiler tetapi
batas terutama di cairan ekstrasel. Distribusi juga juga membran sel glia perikapller untuk mencapai
dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, cairan interstisial jaringan otak. Karena itu, kemam-
hanya obat bebas yang dapat berdilusi dan men- puan obat untuk menembus sawar darah-otak ha-
capai keseimbangan (lihat Gambar 1-1). Derajat nya ditentukan oleh, dan sebanding dengan, kela-
ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh rutan bentuk non-ion dalam lemak. Obat yang
afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan seluruhnya atau hampir seluruhnya dalam bentuk
kadar proteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh pro- ion, misalnya amonium kuaterner atau penisilin,
tein akan berkurang pada malnutrisi berat karena dalam keadaan normal tidak dapat masuk ke otak
adanya defisiensi protein. dari darah. Penisilin dosis besar sekali dapat masuk
Obat dapat terakumulasi dalam sel iaringan ke otak, tetapi penisilin dosis terapi hanya dapat
karena ditransport secara aktil, atau lebih sering masuk ke otak bila terdapat radang selaput otak,
karena ikatannya dengan komponen intrasel yaitu karena permeabilitas meningkat di tempat radang.
protein, foslolipid, atau nukleoprotein. Misalnya, Eliminasi obat dari otak kembali ke darah terjadi
pada penggunaan kronik, kuinakrin akan menum- melalui 3 cara, yakni (1 ) secara transport aktif mela-
puk dalam sel hati. Jaringan lemak dapat berlaku lui epitel pleksus koroid dari cairan serebrospinal
sebagai reseryoar yang penting untuk obat larut (CSS) ke kapiler darah untuk ion-ion organik, misal-
lemak, misalnya tiopental. Protein plasma juga nya penisilin; (2) secara difusi pasil lewat sawar
merupakan reservoar obat. Obat yang bersifat darah-otak dan sawar darah- CSS di pleksus koroid
asam terutama terikat pada albumin plasma, se- untuk obat yang larut lemak; dan (3) ikut bersama
dangkan obat yang bersifat basa pada asam cx.l- aliran CSS melalui vili araknoid ke sinus vena untuk
glikoprotein. Tulang dapat menjadi reservoar semua obat dan metabolit endogen, larut lemak
untuk logam berat misalnya timbal (Pb) atau radium. maupun tidak, ukuran kecll maupun besar.
Cairan transeluler misalnya asam lambung, berlaku Sawar uri yang memisahkan darah ibu dan
sebagai reservoar untuk obat yang bersilat basa darah janin terdiri dari sel epitel vili dan sel endotel
lemah akibat perbedaan pH yang besar antara kapiler janin; jadi, tidak berbeda dengan sawar
darah dan cairan lambung. Saluran cerna juga ber- saluran cerna. Karena itu, semua obat oral yang
laku sebagai reservoar untuk obat oral yang diab- diterima ibu akan masuk ke sirkulasi janin, Distribusi
sorpsi secara lambat, misalnya obat dalam sediaan obat dalam tubuh janin mencapai keseimbangan
lepas lambat. Obat yang terakumulasi ini berada dengan darah ibu dalam waktu paling cepat 40
dalam keseimbangan dengan obat dalam plasma menit.
dan akan dilepaskan sewaktu kadar plasma menu-
run, maka adanya reservoar ini dapat memperpan-
jang kerja obat, 2.3. BIOTRANSFORMASI
Redistribusi obat dari tempat kerjanya ke ja-
ringan lain merupakan salah satu faktor yang dapat Biotransformasi atau metabolisme obat ialah
menghentikan kerja obat. Fenomen ini hanya terjadi proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi
pada obat yang sangat larut lemak, misalnya tiopen- dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada pro-
tal. Karena aliran darah ke otak sangat tinggi, maka ses ini molekul obat diubah menjadi lebih pol.ar
setelah disuntikkan lV, obat ini segera mencapai artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut
kadar maksimal dalam otak. Tetapi karena kadar dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi me-
dalam plasma dengan cepat menurun akibat dilusi lalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi
ke jaringan lain, maka tiopental dalam otak juga inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan
secara cepat berdifusi kembali ke dalam plasma dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang
untuk selanjutnya diredistribusi ke jaringan lain, metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau lebih tok-
Distribusi dari sirkulasi ke SSP sulit terjadi sik. Ada obat yang merupakan calon obat (prodrug)
karena obat harus menembus sawar khusus yang justru diakti{kan oleh enzim biotransformasi ini. Me-
Farmakologi dan Terapi

tabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih rantai sampingnya, deaminasi amin primer dan se-
lanjut dan/atau diekskresi sehingga kerjanya berak- kunder, serta desulfurasi.
hir. Glukuronid merupakan metabolit utama dari
Reaksi biokimia yang terjadi dapat dibedakan obat yang mempunyai gugus lenol, alkohol, atau
atas reaksi lase I dan lase ll. Yang termasuk reaksi asam karboksilat, Metabolit ini biasanya tidak aktif
lase I ialah oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Reaksi dan cepat diekskresi melalui ginjal dan empedu
lase I ini mengubah.obat menjadi metabolit yang secara sekresi aktif untuk anion, Glukuronid yang
lebih polar, yang dapat bersifat inaktif, kurang aktif, diekskresi melalui empedu dapat dihidrolisis oleh
atau lebih aktil daripada bentuk aslinya. Reaksi enzim p-glukuronidase yang dihasilkan oleh bakteri
fase ll, yang disebut juga reaksi sintetik, merupakan usus, dan obat yang dibebaskan dapat diserap
konyugasi obat atau metabolit hasil reaksi lase I kembali. Sirkulasi enterohepatik ini memperpan-
dengan substrat endogen misalnya asam gluku- jang kerja obat. Reaksi glukuronidasi ini dikatalisis
ronat, sulfat, asetat, atau asam amino. Hasil konyu- oleh beberapa jenis enzim glukuronil-transferase.
gasi ini bersifat lebih polar dan lebih mudah terioni- Berbeda dengan enzim nonmikrosom, enzim
sasi sehingga lebih mudah diekskresi. Metabolit mikrosom dapat dirangsang maupun dihambat akti-
hasil konyugasi biasanya tidak aktil kecuali untuk vitasnya oleh zat kimia tertentu termasuk yang ter-
prodrug tertentu. Tidak semua obat dimetabolisme dapat di lingkungan. Zat ini menginduksi sintesis
melalui kedua lase reaksi tersebut; ada obat yang enzim mikrosom tanpa perlu menjadi substratnya.
mengalami reaksi fase I saja (satu atau beberapa Zat penginduksi enzim ini dibagi atas 2 golongan,
macam reaksi) atau reaksi fase ll saja (satu atau yakni kelompok yang kerjanya menyerupai lenobar-
beberapa macam reaksi). Tetapi, kebanyakan obat bital dan kelompok hidrokarbon polisiklik. Fenobar-
dimetabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus bital meningkatkan biotransformasi banyak obat,
atau secara berurutan menjadi beberapa macam sedangkan hidrokarbon polisiklik meningkatkan
metabolit. metabolisme beberapa obat saja. Penghambatan
Enzim yang berperan dalam biotransformasi enzim sitokrom P+so pada manusia dapat disebab-
obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya di kan misalnya oleh simetidin dan etanol. Berbeda
dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dengan penghambatan enzim yang langsung ter-
dalam retikulum endoplasma halus (yang pada iso- jadi, induksi enzim memerlukan waktu pajanan
lasi in vitro membentuk mikrosom), dan enzim non- beberapa hari bahkan beberapa minggu sampai
mikrosom. Kedua macam enzim metabolisme ini zat penginduksi terkumpul cukup banyak.
terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga ter- Hilangnya elek induksi juga terjadi bertahap setelah
dapat di sel jaringan lain misalnya ginjal, paru, epitel pajanan zat penginduksi dihentikan. Beberapa obat
saluran cerna, dan plasma. Di lumen saluran cerna bersifat autoinduktif artinya merangsang metabo-
juga terdapat enzim nonmikrosom yang dihasilkan lismenya sendiri, sehingga menimbulkan tolerdnsi.
oleh flora usus. Enzim mikrosom mengkatalisis Karena itu diperlukan dosis yang lebih besar untuk
reaksi konyugasi glukuronid, sebagian besar reaksi mencapai elektivitas yang sama. Pemberian suatu
oksidasi obat, serta reaksi reduksi dan hidrolisis. obat bersama penginduksi enzim metabolismenya,
Sedangkan enzim nonmikrosom mengkatalisis memerlukan peningkatan dosis obat. Misalnya,
reaksi konyugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, pemberian wadarin bersama lenobarbital, memer-
serta reaksi reduksi dan hidrolisis. lukan peningkatan dosis wadarin untuk men-
Sebagian besar biotransformasi obat dikata- dapatkan elek antikoagulan yang diinginkan. Bila
lisis oleh enzim mikrosom hati, demikian juga bio- lenobarbital dihentikan, dosis warlarin harus
transformasi asam lemak, hormon steroid, dan bili- diturunkan kembali untuk menghindarkan ter-
rubin. Untuk itu obat harus larut lemak agar dapat ladinya perdarahan yang hebat.
melintasi membran, masuk ke dalam retikulum en- Oksidasi obat-obat tertentu oleh sitokrom Paso
doplasma, dan berikatan dengan enzim mikrosom, menghasilkan senyawa yang sangat reaktif, yang
Sistem enzim mikrosom untuk reaksi oksidasi dalam keadaan normal segera diubah menjadi me-
disebut oksidase lungsi campur (mixedlunction tabolit yang lebih stabil. Tetapi, bila enzimnya diin-
oxidase - MFO) atau monooksigenase; sitokrom duksi atau kadar obatnya tinggi sekali, maka meta-
Peso ialah komponen utama dalam sistem enzim ini. bolit antara yang terbentuk juga banyak sekali.
Reaksiyang dikatalisis oleh MFO meliputi reaksi N- Karena inaktivasinya tidak cukup cepat, maka se-
dan O-dealkilasi, hidroksilasi cincin aromatik dan nyawa tersebut sempat bereaksi dengan komponen
Pengantar Famakologi

sel dan menyebabkan kerusakan iaringan. Contoh- hepatotoksik atau pada sirosis hepatis. Dalam
nya ialah parasetamol. hal ini dosis obat yang eliminasinya terutama mela-
Enzim nonmikrosom mengkatalisis semua lui metabolisme di hati harus disesuaikan atau diku'
reaksl konyugasi yang bukan dengan glukuro- rangi. Demikian juga penurunan alir darah hepar
nat yaitu konyugasi dengan asam asetat, glisin, oleh obat, gangguan kardiovaskular, atau latihan
glutation, asam sulfat, asam foslat, dan gugus metil. fisik berat akan mengurangi rnetabolisme obat ter-
Sistem ini juga mengkatalisis beberapa reaksi ok- tentu dihati.
sidasi, reduksi, dan hidrolisis. Pada neonatus, terutama bayi prematur, ak-
Reaksi hidrolisis dikatalisis oleh enzim este- tivitas enzim metabolisme ini rendah (baik enzim
rase nonspesifik di hati, plasma, saluran cerna' dan mikrosom maupun enzim nonmikrosom). Ditambah
di tempat lain, serta oleh enzim amidase yang ter- dengan lungsi ekskresi dan sawar darah-otak yang
utama terdapal di hati. Reaksi oksidasi terjadi di belum sempurna, maka kelompok umur ini sangat
mitokondria dan plasma sel hati serta jaringan lain, peka terhadap elek toksik obat tertentu. Misalnya'
dan dikatalisis oleh enzim alkohol dan aldehid dehi- kurangnya aktivitas glukuronidase pada neonatus
drogenase, xantinoksidase, tirosin hidroksilase' mendasari terjadinya hiperbilirubinemia dengan
dan monoamin oksidase. risiko kernikterus, keracunan kloramlenikol, atau
Reaksi reduksi mikrosomal dan nonmikroso- analgesik opioid tertentu. Kemampuan biotransfor-
mal terjadi di hati dan iaringan lain untuk senyawa masi meningkat dalam beberapa bulan pertama
azo dan nitro, misalnya kloramfenikol. Reaksi ini kehidupan baYi.
seringkali dikatalisis oleh enzim llora usus dalam
lingkungan usus Yang anaerob.
Karena kadar terapi obat biasanya iauh di 2.4. EKSKRESI
bawah kemampuan maksimal enzim metabolisme-
nya, maka penghambatan kompetitil antara obat Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai
yang menjadi substrat bagi enzim yang sama jarang organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil bio-
terjadi. Penghambatan kompetitil metabolisme translormasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau
obat hanya terjadi pada obat yang kadar terapinya metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat
mendekati kapasilas maksimal enzim metabolisme- larut lemak, kecuali pada ekskresi melalui paru.
nya, misalnya dilenilhidantoin yang dihambat meta- Ginial merupakan organ ekskresi yang ter-
bolismenya oleh dikumarol, dan 6-merkaptopurin penting. Ekskresi di sini merupakan resultante dari
yang dihambat metabolismenya oleh alopurinol. 3 proses, yakni liltrasi di glomerulus, sekresi aktif di
Akibatnya, toksisitas obat yang dihambat metabo- tubuli proksimal, dan reabsorpsi pasil di tubuli prok-
lismenya meningkat. simal dan distal.
Aktivitas enzim mikrosom maupun nonmikro- Glomerulus yang merupakan jaringan kapiler
som ditentukan oleh faktor genetik sehingga kece- dapat melewatkan semua zat yang lebih kecil dari
patan metabolisme obat antarindividu bervariasi, albumin melalui celah antarsel endotelnya sehingga
dapat sampai 6 kali lipat atau lebih. Beberapa enzim semua obat yang tidak terikat protein plasma me-
bahkan memperlihatkan polimorfisme genetik, ar- ngalami filtrasi di sana' Di tubuli proksimal, asam
tinya terdapat 2 kelompok utama dalam populasi. organik (penisilin, probenesid, salisilat, konyugat
Distribusi populasi berdasarkan perbedaan aktivi- glukuronid, dan asam urat) disekresi aktif melalui
tas enzim ini disebut distribusi bimodal, yaitu terdiri sistem transport untuk asam organik, dan basa or-
atas yang tinggi (cepat) dan yang rendah (lam' ganik (neostigmin, kolin, histamin) disekresi aktif
bat). Misalnya, untuk enzim asetilasi isoniazid, hi- melalui sistem transport untuk basa organik. Kedua
dralazin, dan beberapa substrat lain, populasi diba- sistem transport tersebut relatif tidak selektil se-'
gi atas kelompok asetilator cepal dan asetilator hingga teriadi kompetisi antar-asam organik dan
lambat; untuk enzim sitokrom Paso yang mengok- antar-basa organik dalam sistem transportnya
sidasi debrisokuin, metoprolol, dan beberapa sub-
masing-masing. Untuk zal-zal endogen misalnya
strat lain, populasi dibagi atas kelompok g)(tensive
asam urat, sistem transport ini dapat berlangsung
metabolizers dan poor metabolizers. lni juga ber-
dua arah, artinya teriadi sekresi dan reabsorpsi.
laku untuk beberaPa enzim lain.
Di tubuli proksimal dan distal terjadi reab-
Metabolisme obat di hati terganggu bila terjadi
sorpsi pasil untuk bentuk non-ion. Oleh karena itu'
kerusakan parenkim hati misalnya oleh adanya zat
10
Pengantar Farmakologi

untuk obat berupa elektrolit lemah, proses reab- 3.1. MEKANISME KERJA OBAT
sorpsi ini bergantung pada pH lumen tubuli yang
menentukan derajat ionisasinya. Bila urin lebih Efek obat umumnya timbul karena interaksi
basa, asam lemah terionisasi lebih banyak sehing- obat dengan reseptor pada sel suatu organisme.
ga reabsorpsinya berkuran g, akibatnya ekskresinya lnteraksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan
meningkat. Sebaliknya, bila urin lebih asam, eks_ perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan
kresi asam lemah berkurang. Keadaan yang ber_ respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat
lawanan terjadi dalam ekskresi basa lemah. prinsip merupakan komponen makromolekul fungsional
ini digunakan untuk mengobati keracunan obat yang mencakup 2 konsep penting. pertama, bahwa
yang ekskresinya dapat dipercepat dengan pemba_ obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal
saan atau pengasaman urin, misalnya salisilat, tubuh. Kedua, bahwa obat tidak menimbulkan suatu
fenobarbital. fungsi baru, tetapi hanya memodulasi lungsi yang
Ekskresi obat melalui ginjal menurun pada sudah ada. Walaupun tidak berlaku bagiterapi gen,
gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perlu ditu_ secara umum konsep ini masih berlaku sampai
runkan atau interval pemberian diperpanjang. Ber_ sekarang. Setiap komponen makromolekul fung-
sihan kreatinin dapat dijadikan patokan dalam me_ sional dapat berperan sebagai reseptor obat, tetapi
nyesuaikan dosis atau interval pemberian obat.
sekelompok reseptor obat tertentu, juga berperan
sebagai reseptor untuk ligand endogen (hormon,
Banyak metabolit obat yang terbentuk di hati
neurotransmitor). Substansi yang efeknya menye_
diekskresi ke dalam usus melalui-empedu, kemu_
rupai senyawa endogen disebut agonis. Se-
dian dibuang melalui feses, tetapi lebih sering dise-
baliknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas
rap kembali di saluran cerna dan akhirnya dieks_ intrinsik tetapi menghambat secara kompetitif efek
kresi melalui ginjal. Ada 3 sistem transport ke suatu agonis di tempat ikatan agonis (agonist bind-
dalam empedu, semuanya transport aktif yaitu ing site) disebut antagonis.
masing-masing untuk asary organik termasuk glu-
kuronid, basa organik, dan zat netral misalnya ste-
roid. Telah disebutkan bahwa konyugat glukuronid 3.2. RESEPTOR OBAT
akan mengalami sirkulasi enterohepatik.
Ekskresi obat juga terjadi melalui keringat, liur, SIFAT KlMlA. Komponen yang paling penting
air mata, air susu, dan rambut, tetapi dalam jumlah dalam reseptor obat ialah protein (mis. asetilkoli-
yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam nesterase, Na*, K*-ATpase, tubulin, dsb.). Asam
pengakhiran efek obat. Liur dapat digunakan seba_ nukleat juga dapat merupakan reseptor obat yang
gai pengganti darah untuk menentukan kadar obat penting, misalnya untuk sitostatika. lkatan obat-
tertentu. Flambut pun dapat digunakan untuk mene_ reseptor dapat berupa ikatan ion, hidrogen, hidro-
mukan logam toksik, misalnya arsen, pada kedok_ fobik, van der Walls, atau kovalen, letapi umumnya
teran forensik. merupakan campuran berbagai ikatan di atas. perlu
diperhatikan bahwa ikatan kovalen merupakan ikat-
an yang kuat sehingga lama kerja obat seringkali,
tetapi tidak selalu, panjang. Walaupun demikian,
ikatan nonkovalen yang afinitasnya linggi juga
3. FARMAKODINAMIK dapat bersifat permanen.
HUBUNGAN STRUKTUR-AKT|V|TAS. Srruktur
Farmakodinamik ialah cabang ilmu yang kimia suatu obat berhubungan erat dengan afinitas-
mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta nya terhadap reseptor dan aktivitas intrinsiknya,
mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanis- sehingga perubahan kecil dalam molekul obat,
me kerja obat ialah untuk meneliti efek utama obat, misalnya perubahan stereoisomer, dapat menim-
mengetahui interaksi obat dengan sel, dan menge_ bulkan perubahan besar dalam sifat tarmakologi-
tahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan res- nya. Pengetahuan mengenai hubungan struktur-
pons yang terjadi. Pengetahuan yang baik menge_ aktivitas bermanfaat dalam strategi pengembangan
nai hal ini merupakan dasar terapi rasional dan obat baru, sintesis obat yang rasio terapinya lebih
berguna dalam sintesis obat baru. baik, atau sintesis obat yang selektif terhadap jari-
ngan tertentu.
Pengantar Farmakologi

RESEPTOR FISIOLOGIS. lstilah reseptor sebagai Reseptor yang terdapat dalam sitoplasma,
makromolekul seluler tempat terikatnya obat untuk merupakan protein terlarut pengikat DNA (so/uble
menimbulkan respons telah diuraikan di atas. Teta- DNA-binding protein) yang mengatur transkripsi
pi terdapat juga protein seluleryang ber{ungsi seba- gen-gen tertentu. Pendudukan reseptor oleh hor-
gai reseptor fisiologik bagi ligand endogen seperti mon yang sesuai akan meningkatkan sintesis
hormon, neurotransmitor, dan autakoid. Fungsi re- protein tertentu.
septor ini meliputi pengikatan ligand yang sesuai Reseptor hormon peptida yang mengatur per-
(oleh ligand binding domain) dan penghantaran tumbuhan, diferensiasi, dan perkembangan (dan
sinyal (oleh effector domain) yang dapat secara dalam keadaan akut juga aktivitas metabolik)
langsung menimbulkan e{ek intrasel atau secara tak umumnya ialah suatu protein kinase yang meng-
langsung memulai sintesis maupun penglepasan katalisis losforilasi protein target pada residu
molekul intrasel lain yang dikenal sebagai second tirosin. Kelompok reseptor ini meliputi reseptor
rnessenger. untuk insulin, epidermal growth factor, platelet-deri-
Dalam keadaan lertentu, molekul reseptor ved growth factor, dan limtokin tertentu. Feseptor
berinteraksi secara erat dengan protein seluler lain hormon peptida yang terdapat di membran plasma
membentuk sistem reseptor-efektor sebelum me- berhubungan dengan bagian katalitiknya yang
nimbulkan respons. Contohnya, sistem adenilat sik- berupa protein kinase intrasel, melalui suatu rantai
lase: reseptor mengatur aktivitas adenilat siklase pendek asam amino hidrofobik yang menembus
sedangkan efektornya mensintesis cAMP sebagai membran plasma.
second/nessenger. Dalam sistem ini protein G-lah Pada reseptor untuk atrial natriuretic peptide,
yang berfungsi sebagai perantara reseptor dengan bagian kompleks intrasel ini bukan protein kinase,
enzim tersebut. Terdapat 2 macam protein G, yang melainkan guanilat siklase yang mensintesis sik-
satu berfungsi dalam penghantaran, yang lain ber- lik-GMP.
lungsi dalam penghambatan sinyal. Berikut ini akan Sejumlah reseptor untuk neurotransmitor ter-
dibahas berbagai reseptor fisiologik tersebut. tentu membentuk kanal ion selektif di membran
plasma dan menyampaikan sinyal biologisnya de-
ngan cara mengubah potensial membran atau kom-
3.3. TRANSMISI SINYAL BIOLOGIS posisi ion. Contoh kelompok ini ialah reseplor
nikotinik, gamma-aminobutirat tipe A, glutamat, as-
Penghantaran sinyal biologis ialah proses partat, dan glisin. Reseptor ini merupakan protein
yang menyebabkan suatu substansi ekstraseluler multi-subunit yang rantainya menembus membran
(extracellular chemical messenger) menimbulkan beberapa kali membentuk kanal ion. Mekanisme
suatu respons seluler lisiologis yang spesifik. Sis- terikatnya suatu transmitor dengan kanal yang ter-
tem hantaran ini dimulai dengan pendudukan dapat di bagian ekstrasel sehingga kanal meinjadi
reseptor yang terdapat di membran sel atau di terbuka, belum diketahui.
dalam sitoplasma oleh transmitor. Kebanyakan Sejumlah besar reseptor di membran plasma
messenger ini bersifat polar. Contoh transmitor bekerja mengatur protein efektor tertentu dengan
untuk reseptor yang terdapat di membran sel ialah perantaraan sekelompok GTP binding protein
katekolamin, TRFtr, LH; sedangkan untuk reseptor yang dikenal sebagai protein G. Yang termasuk
yang terdapat dalam sitoplasma ialah steroid kelompok ini ialah reseptor untuk amin biogenik,
(adrenal dan gonadal), tiroksin, vit. D. eikosanoid, dan hormon peptida lainnya. Reseptor
Feseptor di membran sel bekerja dengan cara ini bekerja dengan memacu terikatnya GTP pada
mengikat ligand yang sesuai kemudian menerus- protein G spesifik yang selanjutnya mengatur ak-
kan sinyalnya ke sel target itu, baik secara langsung tivitas efektor- efektor spesilik seperti adenilat sjk-
ke intrasel atau dengan cara memproduksi molekul lase, tosfolipase 42 dan C, kanal Qa2* ,K* atau Na*,
pengatur lainnya (second messenger) di intrasel. dan beberapa protein yang berfungsi dalam trans-
Suatu reseptor mungkin memerlukan suatu protein portasi. Suatu sel dapat mempunyai 5 atau lebih
seluler tertentu untuk dapat ber{ungsi (sistem re- protein G yang masing-masing dapat memberikan
septor-efektor) misalnya adenilat siklase. Pada sis- respons terhadap beberapa reseptor yang berbeda,
tem ini, reseptor mengatur aktlvitas adenilat siklase, dan mengatur beberapa efektor yang berbeda pula.
dan efektor mensintesis siklik-AMP yang merupa- Second messenger sitoplasma. Penghan-
kan second messenger. taran sinyal biologis dalam sitoplasma dilangsung-
12

kan dengan kerja second messenger antara lain dikatalisis oleh foslodiesterase menjadi 5-AMP
berupa cAMP, ion Caz*, dan yang akhir-akhir ini yang bukan suatu secondmessenger. Foslodieste-
sudah diterima ialah 1,4,5 inositol trisphosphate rase diaktilkan oleh ion Ca dan kalmodulin atau
(lP3) dan diasilgliserol (DAG). Substansi ini me- cAMP, Siklik-AMP juga dikeluarkan dari dalam sel
men u hi kriteria sebagai second rnessenger yaitu d i- melalui transport aktif.
produksi dengan sangat cepat, bekerja pada kadar Ca sitoplasma merupakan second messe-
yang sangat rendah, dan setelah sinyal eksternal- nger lain yang berfungsi dalam aktivasi beberapa
nya lidak ada mengalami penyingkiran secara jenis enzim (mis. fosfolipase), menggiatkan aparat
spesifik. kontraktil sel otot, mencetuskan penglepasan hista-
Siklik-AMP ialah second messenger yang min, dan sebagainya. Kadar Ca sitoplasma diatur
pertama kali ditemukan. Substansi ini dihasilkan
oleh kanal ion Ca, dan ATP-ase yang terdapat di
melalui stimulasi adenilat siklase sebagai respons
membran plasma dan depot Ca intrasel (misalnya
terhadap aktivasi bermacam-macam reseptor (mis.
retikulum sarkoplasmik). Kanal ion Ca di membran
reseptor adrenergik). Stimulasi adenilat siklase di-
sel dapat diatur oleh depolarisasi, interaksi dengan
langsungkan lewat protein Gs dan inhibisinya lewat
protein Gi (lihat Gambar 1-2). Adenilat siklase juga Gs, losforilasi oleh cAMP-dependenf protein kF
nase, atau oleh ion K* dan Ca2*.
dapat distimulasi oleh ion Ca (terutama pada
neuron), toksin kolera, atau ion fluorida. lnositol trisphosphate (lPs) dan diasilgli-
Siklik-AMP berfungsi mengaktifkan cAMP-de- serol (DAG), merupakan second rnessenger pada
pendent protein kinase (protein kinase A) yang me- transmisi sinyal di ar adrenoseptor, reseptor vaso-
ngatur laal protein intrasel dengan cara foslorilasi. presin, asetilkolin, histamin, p/atelet-derived growth
Siklik-AMP didegradasi dengan cara hidrolisis yang factor-dsb.

A
n, ooA
EKSTRASEL U (7

a2 actrenoseptor

INTRASEL fosfodiesterase
5AMP+Pi
protein kinase A

fosforilasi protein
I
I
I
respons seluler

Gambar 1-2. Transmisi sinyal blologis dengan second messenger cAMP,


Pendudukan reseptor (misalnya adrenoseptor p) yang terdapat di permukaan sel oleh agonisnya ((,l) menye-
babkan terbentuknya cAMP di permukaan dalam membran sel. Proses ini meliputi interaksi antara reseplor
(yang telah mengikat agonisnya) dengan protein pengatur Gs dan interaksi antara protein pengatur (Gs)
dengan GTP. lnteraksi Gs-GTP menimbulkan stimulasi adenilat siklase untuk memproduksi cAMP. Selanjut-
nya CAMP menimbulkan fosforilasi protein di bawah pengaruh kinase (protein kinase A), sehingga terjadi
respons seluler (misalnya lipolisis, glikoge-nolisis, efek inotropik positif , dan sebagainya). Sebaliknya aktivitas
adenilat siklase juga dapat dihambat melalui pendudukan reseptor lain misalnya aa adrenoseptor oleh
agonisnya (9).
Fosfodiesterase menghilangkan peran cAMP dengan hidrolisis menjadi 5AMP. Penghambatan fosfodieste-
rase (misalnya oleh amrinon, teofilin) memberikan efek serupa dengan perangsangan p-adrenoseptor.

'Fi - fosfor inorganik


13
Pengantar Farmakologi

Stimulasi adrenoseptor at (dan beberapa re- biologis terjadi maka lPs dan DAG mengalami meta-
septor lain) meningkatkan kadar Ca intrasel dengan bolisme di bawah pengaruh kinase tertentu.
beberapa cara. Salah satu mekanisme yang paling PENGATURAN FUNGSI RESEPTOR. Reseptor ti-
diterima saat ini ialah bahwa akibat pengikatan ago- dak hanya berf ungsi dalam pengaturan {isiologi dan
nis pada reseptor terjadi hidrolisis foslatidil inositol biokimia, tetapi juga diatur atau dipengaruhi oleh
4,S-bisfosfat (PlP2) yanS terdapat di membran sel mekanisme homeostatik lain. Bila suatu sel dirang-
oleh fosfolipase C (PLC) sehingga terbentuk lPs sang oleh agonisnya secara terus menerus maka
dan DAG (Gambar 1-3). akan terjadi desensitisasi (re{rakterisasi atau
Kelompok reseptor yang melangsungkan si- down regulation) yang menyebabkan efek perang-
nyal biologis dengan perantaraan lPs dan DAG se- sangan selanjutnya oleh kadar obat yang sama
bagai second messenger disebut juga sebagai Ca- berkurang atau menghilang (lihat bab efedrin)' Se-
mobilizing receptors. Sistem ini dapat berhubungan baliknya bila rangsangan pada reseptor berkurang
dengan sintesis prostaglandin; di sini DAG menga- secara kronik, misalnya pada pemberian p-bloker
lami hidrolisis lebih lanjut oleh fosfolipase 42 yang jangka panjang, seringkali terjadi hipereaktivitas
diaktifkan oleh meningkatnya kadar Ca. Seperti karena supersensitivitas terhadap agonis (akibat
juga second messenger yang lain, setelah respons bertambahnYa jumlah resePtor).

o
EKSTRASEL oo
MEMBRAN
SEL

DAG lP3
I
dJoot Ca** intrasel
I
Ca*1

'---tr/ .
l"spons serurer
I
protein kinase C

I
tostorilasi protein

respons seluler

(DAG) dan lPs (inositol trisfosfat)'


Gambar 1-3. Transmisi sinyal biologis dengan secondmessenger diasilgliserol
pendudukan i-"r"pto|. lmisatnyl o'1-adrenosepto0 yang terdapat di permukaan sel oleh agonisnya (O)
protein G (yang belum
menyebabkan peningkatan akiivitas fosfolipase C (PLC) dengan perantaraan suatu
jelas jenisnya). Selan]utnya fosfolipase C akan menghidrolisis losfatidil inositol 4,5, bisfosfat tt,tri::!'19^91
penglepasan ion ca-
terbentuk Oiasitgtiserot (dAe; serta inositol 1,4,5 trisfosfat (lP3). lPs menyebabkan
seluler. DAG dan lPs merangsang aktivitas protein kinase
dari depot intraJeluler dan menimbulkan respons
C sehingga terjadi losforilasi protein diikuti oleh respons seluler'
Pengantar Farmakologi

3.4. INTERAKSI OBAT-RESEPTOR Erur [Dl 1

E= =- Emax
lkatan antara obat dan reseptor misalnya ikat- lDl + IDI z
an sUbstrat dengan enzim, biasanya merupakan
ikatan l'emah (ikatan ion, hidrogen,'hiOrofoOi'k, van - reseptor diduduki oleh obat.
ini berarti 50%
der Waals), dan jarang berupa ikatan kovalen,

HUBUNGAN DOSIS DENGAN INTENSITAS EFEK


Hubungan antara kadar atau dosis obat yaitu
[D], dan besarnya efek E terlihat sebagai kurva
kr dosis-intensjtas efek (graded dose-effect curve
D + R ;- DR- E = DEC) yang berbentuk hiperbola (Gambar 1-4A).
(Obat) (Reseptor) kz (Efek) Tetapi kurva log dosis-intensitas efek (log DEC)
akan berbentuk sigmoid (Gambar 1-48). Setiap
Menurutteori pendudukan reseptor (reseptor oc- efek memperlihatkan kurvanya sendiri. Bila elek
cupancy), intensitas elek obat berbanding lurus yang diamati merupakan gabungan beberapa efek,
dengan lraksi reseptor yang diduduki atau diikat- maka log DEC dapat bermacam-macam, tetapi
nya, dan intensitas efek mencapai maksimal bila masing-masing berbentuk sigmoid.
seluruh reseptor diduduki oleh obat. Oleh karena Log DEC lebih sering digunakan karena men-
interaksi obat-reseptor ini analog dengan interaksi cakup rentang dosis yang luas dan mempunyai
substrat-enzim, maka di sini berlaku persamaan bagian yang linear, yakni pada besar efek = 16-94%
Michaelis-Menten : (= 50% + 1SD), sehingga lebih mudah untuk mem-
perbandingkan beberapa DEC.
EmalDl 1/Ke menunjukkan afinitas obat terhadap re-
E-
septor, artinya kemampuan obat untuk berikatan
Kp + [D] dengan reseptornya (kemampuan obat untuk mem-
bentuk kompleks obat-reseptor). Jadi makin besar
dengan: E =intensitasefekobat Ko (= dosis yang menimbulkan l 12 efek maksimal),
Emax = efek maksimal makin kecil afinitas obat terhadap reseptornya.
tDl = kadar obat bebas E63x menunjukkan aktivitas intrinsik atau efek-
kz tivitas obat, yakni kemampuan intrinsik kompleks
Ke =- = konstanta disosiasi obat-reseptor untuk menimbulkan aktivitas.dan/
kr kompleksobat-reseptor
atau efek farmakologik. Gambar 1-5 akan memper-
Bila Ke = [D], maka :
jelas arti afinitas dan aktivitas intrinsik.

100 100

E
^i 84
uJ E

t
ur
uJ

a
50 ;50
I
I

los tol
tDl
(A) (B)

Gambar 1-4. (A) Kurva dosis-intensitas efek (= DEC).


(B) Kurva log dosis-intensitas efek (= log OEC).
Pengantar Farmakologi 15

E
mat

YrE mat

Log dosis

E',,,'",

Log dosis Ko K'o Log dosis

{B) (c)

Gambar 1-5, Log DEC obat P dan Q yang berbeda atinitas dan/atau aktivitas intrinsiknya

(A) Afinitas berbeda (K'o > Ko), aktivitas intrindik sama (= Ema).

(B) Afinitas sama (- Ko), aktivitas intrinsik berbeda (E'max < E.ax).

(C) Af initas berbeda (K'o > Ko), aktivitas inVinsik juga berbeda (E'.- < E.ax).
Pengantar Farmakologi

Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat. pi dalam klinik, dosis obat dibatasi oleh timbulnya
elek samping; dalam hal ini elek maksimal yang
Hubungan dosis dan intensitas elek dalam
dicapai dalam klinik mungkin kurang dari efek mak-
keadaan sesungguhnya tidaklah sederhana karena
simal yang sesungguhnya. lni merupakan variabel
banyat< obat bekerja secara kompleks dalam meng-
yang penting. Misalnya morfin dan aspirin berbeda
hasilkan efek. Efek antihipertensi, misalnya, meru-
dalam efektivitasnya sebagai analgesik; morfin da-
pakan kombinasi efek terhadap jantung, vaskular,
pat menghilangkan rasa nyeri yang hebat, sedang-
dan sistem saraf. Walaupun demikian, suatu kurva
kan aspirin tidak. Elek maksimal obat tidak selalu
efek kompleks dapat diuraikan ke dalam kurva-
berhubungan dengan potensinya.
kurva sederhana untuk masing-masing komponen-
S/ope atau lereng log DEC merupakan varia-
nya. Kurva sederhana ini, bagaimanapun bentuk-
bel yang penting karena menunjukkan batas ke-
nya, selalu mempunyai 4 variabel yaitu potensi, ke-
amanan obat. Lereng yang curam, misalnya untuk
curaman (s/ope), efek maksimal, dan variasi biolo-
lenobarbital, menunjukkan bahwa dosis yang me-
gik (Gambar 1-6).
nimbulkan koma hanya sedikit lebih tinggi diban-
Potensi menunjukkan rentang dosis obat dingkan dengan dosis yang menimbulkan sedasi/
yang menimbulkan efek. Besarnya ditentukan oleh
tidur.
(1 ) kadar obat yang mencapai reseptor, yang ter-
gantung dari sifat larmakokinetik obat, dan (2) Variasi biologik adalah variasi antar individu
dalam besarnya respons terhadap dosis yang sama
afinitas obat terhadap reseptornya. Variabel ini
dari sualu obat. Suatu graded DEEC hanya berlaku
relatil tidak penting karena dalam klinik digunakan
untuk satu orang pada satu waktu, tetapi dapat juga
dosis yang sesuai dengan potensinya. Hanya, merupakan nilai rata-rata dari populasi. Dalam hal
potensi yang terlalu rendah akan merugikan karena yang terakhir ini, variasi biologik dapat diperlihatkan
dosis yang diperlukan terlalu besar. Potensi yang sebagai garis horisontal atau garis vertikal (lihat
terlalu tinggi justru merugikan atau membahayakan gambar di atas). Garis horlsontal menunjukkan
bila obatnya mudah menguap atau mudah diserap bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan inten-
melalui kulit. sitas tertentu pada suatu populasi diperlukan suatu
Efek maksimal ialah respons maksimal yang rentang dosis. Garis vertikal menunjukkan bahwa
ditimbulkan obat bila diberikan pada dosis yang pemberian obat dengan dosis tertentu pada
tinggi. lni ditentukan oleh aktivitas intrinsik obat dan populasi akan menimbulkan suatu rentang inten-
ditunjukkan oleh dataran (plateau) pada DEC. Teta- sitas efek.

I
o
o
6
(o
=o
o

Log dosis

Gambar 1-6, Variabel hubungbn dosis-intensitas efek obat


Pengantar Farmakologi 17

HUBUNGAN DOSIS OBAT-PERSEN RESPON. Pada log DEC ordinatnya ialah intensitas efek,
DER sedangkan pada log DPC ordinatnya adalah per-
sentasi individu yang responsif. Selain itu, pada log
Suatu distribusi frekuensi individu yang mem- DEC efek yang diukur ada gradasinya sehingga
berikan respons (dalam %) pada rentang dosis ter- kurva ini merupakan suatu graded DEC. Sementara
tentu (dalam log dosis), akan tergambar dalam ben- itu, pada log DPC respons penderita bersifat kuantal
tuk kurva distribusi normal (Gambar 1-7). Bila (all or none), artinya ada atau tidak sama sekali,
distribusi lrekuensi tersebut dibuat kumulatif maka maka kurva sigmoid ini disebut juga kurva log do-
akan diperoleh kurva berbentuk sigmoid yang di- sis-efek kuantal (quantal log dose-effect curve =
sebut kurva log dosis- persen responder (/og log DEC kuantal).
dose-percent curve = log DPC). Bentuk kurvanya Jadi log DPC juga menunjukkan variasi in-
sama dengan log DEC, tetapi ordinatnya berbeda. dividual dari dosis yang diperlukan untuk menim-

100

'6
c \ Distribusi frekuensl kumulatif (sigmoid)
o
6
o
co

pl50
.:
!

.;

Log dosis

Gambar 1-7. Kurva frekuensi distribusi normal dan kumulatif

a
o
a
0)
60
C,,
c
G
50
p
': 40
.5
s 20

Gambar 1-8. Kurva log dosis-persen responsif (: log DPC) atau


Kurva log dosis-efek kuantal (= log DEC kuantal)
untuk suatu sedatif-hipnotik
1B Pengantar Farmakologi

bulkan suatu efek tertentu. Misalnya log DPC untuk active site) sehingga terjadi antagonisme anlara
suatu sedatif-hipnotik dapat dilihat pada Gambar agonis dengan antagonisnya. Misalnya efek his-
1-8. Di sini tampak log DPC atau log DEC kuantal tamin yang dilepaskan dalam reaksi alergi dapat
untuk efek hipnosis di sebelah kiri dan untuk elek dicegah dengan pemberian antihistamin yang men-
kematian di sebelah kanan. duduki reseptor yang sama.
Dosis yang menimbulkan efek terapi pada Antagonisme pada reseptor dapat diukur ber-
50% individu disebut dosis terapi median atau dasarkan interaksi obat-reseptor. Agonis ialah obat
dosis efektif median (= ED50). Dosis letal yang bila menduduki reseptor menimbulkan e{ek
median (= LD50) ialah dosis yang menimbulkan {armakologi secara intrinsik, sedangkan antagonis
kematian pada 50% individu, sedangkan TD50 ialah ialah obat yang menduduki reseptor yang sama
dosis toksik 50%. tetapi secara intrinsik tidak mampu menimbulkan
Dalam studi farmakodinamik di laboralorium, efek farmakologi. Jadi antagonis menghalangi ikat-
indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam rasio an reseptor dengan agonisnya sehingga kerja ago-
berikut: nis terhambat. Antagonis demikian juga disebut re-
TDsO LD5O ceptor blocker atau bloker saja. Jadi bloker tidak
lndeks terapi atau berefek intrinsik karena elek yang terlihat bukan
EDsO EDsO efek langsung melainkan penghambatan elek
agonis.
Obat ideal menimbulkan elek -terapi pada semua
Pada antagonisme kompetitif, antagonis
penderita tanpa menimbulkan efek toksik pada se-
berikatan dengan receptor sile secara reversibel
orang penderita pun. Oleh karena itu,
sehingga dapat digeser oleh agonis kadar tinggi.
Dengan demikian penghambatan efek agonis da-
TD.1
pat diatasi dengan meningkatkan kadar agonis
lndeks terapi ialah lebih tepat, dan sampai akhirnya dicapai efek maksimal. Jadi, diper-
ED99 lukan kadar agonis yang lebih tinggi untuk mem-
peroleh efek yang sama. lni berarti a{initas agonis
TD1 terhadap reseptornya menurun (llhat Gambar 1-9).
untukobatijsal '- >1 Contoh antagonisme kompetitif ialah B-bloker
ED99 dan antihislamin.

Akan teta.pi, nilai-nilai ekstrim tersebut tidak dapat


ditentukan dengan teliti karena letaknya di bagian
kurva yang melengkung dan bahkan hampir men-
datar.

Efek
3.5. ANTAGONISME FARMAKODINAMIK
E. ut
Secara larmakodinamik dapat dibedakan 2
jenis antagonisme, yakni antagonisme fisiologik
D = Agonis
dan antagonisme pada reseptor. Selain itu, antago-
nisme pada reseptor dapat bersifat kompetitil atau
Ak = Antagonis
kompetitif
nonkompetitif.
Antagonisme fisiologik terjadi pada organ yang K'D
sama, tetapi pada sistem reseptor yang berlainan. KD Log tOl

Misalnya, elek bronkokonstriksi histamin pada


bronkus lewat reseptor histamin, dapat dilawan de-
ngan pemberian adrenalin yang bekerja pada Gambar 1-9. Antagonisme kompetitif,
adrenoseptor B.
Antagonis kompetitif (Ak) menyebabkan log DEC agonis
Antagonisme pada reseptor terjadi melalui sistem (D) bergeser sejajar ke kanan (D + Ak). Efek maksimal
reseptor yang sama. Artinya antagonis mengikat yang dicapai agonis sama (= Emax), tetapi afinitas agonis
reseptor di tempat ikatan agonis (receptor sile atau terhadap reseptornya menurun (K'o > KO).
Pengantar Farmakologi

Kadang-kadang suatu antagonis mengikat re- reseptor adrenergik alfa di receptor sile secara
septor bukan di tempat ikatan reseptor agonis ireversibel.
(agonist receptor site), tetapi menyebabkan Antagonisme nonkompetitif juga terjadi bila
perubahan konformasi reseptor sedemikian rupa antagonis bukan terikat pada molekul reseptornya,
sehinggaafinitas terhadap agonisnya menurun. melainkan pada komponen lain dalam sistem re-
Walaupun penurunan alinitas agonis ini dapat septor yang meneruskan lungsi reseptor di dalam
diatasi dengan meningkatkan dosis agonis, ke- sel target; misalnya molekul adenilat siklase atau
adaan ini tidak disebut antagonisme kompetitil molekul protein pembentuk kanal ion. lkatan an-
(meskipun gambar kurvanya sama) tetapi lebih tagonis pada molekul tersebut, secara reversibel
tepat disebut kooperativitas negatif. maupun ireversibel, akan mengurangi Erpsy tanpa
Pada antagonisme nonkompetitif, peng- mengganggu ikatan agonis-reseptor; afinitas ago-
hambatan efek agonis tidak dapat diatasi dengan nis terhadap reseptornya tidak berubah.
meningkatkan kadar agonis. Akibatnya, efek mak- Agonis parsial ialah agonis lemah, artinya
simal yang dicapai akan berkurang, tetapi afinitas agonis yang mempunyai aktivitas intrinsik atau
agonis terhadap reseptornya tidak berubah (Gam- etektivitas yang rendah sehingga ef ek maksimalnya
bar 1-10). lemah (lihat Gambar 1-11, kurva X). Akan tetapi,
obat ini akan mengurangi efek maksimal yang ditim-
bulkan oleh agonis penuh (lihat Gambar 1-1 1 , kurva
Z). Oleh karena itu agonis parsial disebut juga an-
E
max tagonis parsial. Contoh: nalorfin ialah agonis par-
sial alau antagonis parsial untuk reseptor morfin,
sedangkan nalokson ialah antagonis murninya.
Nalorlin dapat digunakan sebagai antagonis pada
t max keracunan mor{in, tetapi bila diberikan sendiri nalor-
Efek
lin juga menimbulkan berbagai efek opiat dalam
derajat yang lebih ringan. Nalokson, yang tidak
YrE max mempunyai elek agonis, akan mengantagonis de-
ngan sempurna semua elek opiat mortin.
1y2
E'.", D = Agonis
An = Antagonis
nonkompetitif
3.6. KERJA OBAT YANG TIDAK DIPERAN-
TARAI RESEPTOR
KD Log [D]
Dalam menimbulkan efek, obat tertentu tidak
berikatan dengan reseptor. Obat-obat ini mungkin
Gambar 1-10. Antagonisme nonkompetitif mengubah sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan
ion atau molekul kecil, atau masuk ke komponen
Antagonis nonkompetitif (An) menyebabkan efek mak- sel.
simal yang dicapai agonis berkurang (E'rux. E66y) tetapi
af initas agonis terhadap reseptornya tidak berubah (= 691.
EFEK NONSPESIFIK DAN GANGGUAN PADA
MEMBRAN
Antagonisme nonkompetitif terjadi bila anta-
gonis mengikat reseptor secara ireversibel, di re- Perubahan sifat osmotik. Diuretik osmotik (urea,
ceptor site maupun di tempat lain, sehingga meng- manitol), misalnya, meningkatkan osmolaritas filtrat
halangi ikatan agonis dengan reseptornya. Dengan glomerulus sehingga mengurangi reabsorpsi air di
demikian antagonis mengurangi jumlah reseptor tubuli ginjal dengan akibat terjadi efek diuretik. De-
yang tersedia untuk berikatan dengan agonisnya mikian juga katartik osmotik (MgSO+), gliserol yang
sehingga efek maksimal akan berkurang. Tetapi mengurangi udem serebral, dan pengganti plasma
afinitas agonis terhadap reseptor yang bebas tidak (polivinil pirolidon = PVP) untuk penambah volume
berubah. Contohnya, lenoksibenzamin mengikat intravaskular.
Pengantar Farmakologi

A - Agonis parsial
Emax ' elek maksimal
agonis penuh
Ema (A) - e{ek maksimal
agonis parsial A

Log [A]

Gambar 1-11. Log DEC agonis parsial tanpa dan dengan adanya agonis penuh.

Kurva X: dihasilkan oleh A sendiri dengan efek maksimal Emax(A)


Kurva Y: dihasilkan oleh campuran A dan agonis penuh dalam dosis yang menimbulkan efek lebih kecil daripada
Enra (A)i penambahan A akan menambah efek tersebut sampai dicapai Emax (A)
KurvaZ : dihasilkan oleh campuran A dan agonis penuh dalam dosis yang menimbulkan efek lebih besar daripada
Ema (A)i penambahan
A akan mengurangi efek tersebut sampai dicapai Ema (A)

Perubahan sifat asam/basa. Kerja ini diperlihat- Pb2* bebas menjadi kelat yang inaktif pada kera-
kan oleh antasid dalam menetralkan asam lam- cunan Pb. Demikian juga kerja penisilamin yang
bung, NH+Cl dalam mengasamkan urin, Na bikar- mengikat Cu2* bebas pada penyakit Wilson dan
bonat dalam membasakan urin, dan asam-asam dimerkaprol (8AL = British antilewisite) pada kera-
organik sebagai antiseptik saluran kemih atau seba- cunan logam berat (As, Sb, Hg, Au, Bi). Kelat yang
gai spermisid topikal dalam saluran vagina. terbentuk larut dalam air sehingga mudah dikeluar-
kan melalui ginjal.
Kerusakan nonspesitik. Zat perusak nonspesifik
digunakan sebagai antiseptik dan disinfektan,
dan kontrasepsi. Contohnya, (1 ) detergen meru- MASUK KE DALAM KOMPONEN SEL
sak integritas membran lipoprotein; (2) halogen, Obat yang merupakan analog purin atau piri-
peroksida, dan oksidator lain merusak zat organik; midin dapat berinkorporasi ke dalam asam nukleat
(3) denaturan merusak integritas dan kapasitas sehingga mengganggu fungsinya. Obat yang be-
lungsional membran sel, partikel subseluler dan kerja seperti ini disebut antimetabolit misalnya 6-
protein. merkaptopurin, 5-fluorourasil, llusitosin, dan anti-
Gangguan fungsi membran. Anestetik umum kanker atau antimikroba lain.
yang mudah menguap misalnya eter, halotan, enf lu-
ran, dan metoksi{luran bekerja dengan melarut da- 3.7. TERMINOLOGI
lam lemak membran sel di SSP sehingga eksitabili-
tasnya menurun.
SPESIFISITAS DAN SELEKTIVITAS

INTERAKSI DENGAN MOLEKUL KECIL ATAU Suatu obat dikatakan spesifik bila kerjanya
toN terbatas pada satu jenis reseptor, dan dikatakan
selektif bila menghasilkan satu efek pada dosis
Kerja ini diperlihatkan oleh kelator (chelating rendah dan efek lain baru timbul pada dosis yang
agents) misalnya CaNaz EDTA yang mengikat lebih besar. Obat yang spesifik belum tentu selektil,
Pengantar Farmakologi 21

tetapi obat yang tidak spesilik dengan sendirinya ISTILAH LAIN


tidak selektif. Klorpromazin bukan obat yang spe-
sif ik karena ia beker.ia pada berbagai .ienis reseptor: Telah disebutkan bahwa untuk menimbulkan
kolinergik, adrenergik, dan histaminergik, selain suatu efek tertentu pada suatu populasi penderita,
pada reseptor dopaminergik di SSP. Atropin adalah diperlukan suatu rentang dosis, dan distribusi fre-
bloker spesifik untuk reseptor muskarinik, tetapi kuensi penderita yang responsif membentuk kurva
tidak selektif karena reseptor ini terdapat di ber- normal (lihat butir 3.4), Dosis rendah sekali cukup
bagai organ. Salbutamol ialah agonis B-adrenergik untuk penderita yang hipereaktif sedangkan dosis
yang spesifik dan relatif selekti{, obat ini memblok tinggi sekali dibutuhkan oleh penderita yang hipo-
reseptor pz dan pada dosis terapi hanya bere{ek di reaktif. lstilah hipersensitif digunakan untuk efek
bronkus. yang berhubungan dengan alergi obat. lstilah su-
Selain tergantung dari dosls, selektlvilas obat persensitif digunakan untuk keadaan hipereaktif
juga tergantung dari cara pemberian. Pemberian akibat denervasi atau akibat pemberian kronik sua-
obat langsung di tempat kerjanya akan meningkat- tu bloker reseptor yang merupakan denervasi far-
kan selektivitas obat. Misalnya salbutamol, selek- makologik (lihat hal. 94). lstilah toleransi diguna-
tivitas relatif obat ini pada reseptor p'2 di bronkus kan untuk keadaan hiporeaktit akibat pajanan obat
ditingkatkan bila diberikan sebagai obat semprot bersangkutan sebelumnya. Toleransi yang terjadi
langsung ke saluranrapas. dengan cepat setelah pemberian hanya beberapa
Tidak ada obat yang menghasilkan satu efek dosis obat disebut toleransi akut atau takifilaksis.
saja, dan makin banyak efek suatu obat, makin Bila toleransi timbul akibat pembentukan antibodi
banyak efek sampingnya. Dengan demikian selekti- terhadap obat, digunakan istilah resisten, mlsalnya
vitas merupakan sifat obat yang penting dalam te- terhadap insulin.
rapi. Selektivitas obat dinyatakan sebagai hubung- lstilah idiosinkrasi digunakan untuk elek obat
an antara dosis terapi dan dosis obat yang me- yang aneh (bizzare), ringan maupun berat, tidak
nimbulkan efek toksik. Hubungan ini disebut juga tergantung dari besarnya dosis, dan sangat jarang
indeks terapi atau batas keamanan obat (margin terjadi. lstilah ini seringkali digunakan secara sim-
of safety). lndeks terapi hanya berlaku untuk satu pang siur, maka sebaiknya istilah ini tidak diguna-
elek terapi, maka obat yang mempunyai beberapa kan lagi. Efek yang aneh ini di kemudian hari mung-
elek terapi juga mempunyai beberapa indeks terapi. kin terbukti merupakan reaksi alergi obat atau akibat
lndeks terapi aspirin sebagai anaJgesik lebih besar perbedaan genetik.
dibandingkan dengan indeks terapinya sebagai an-
tireumatik, karena dosis antireumatik lebih besar
daripada dosis analgesik. Meskipun perbandingan
4. PENGEMBANGAN DAN PENILAIAN
dosis terapi dan efek toksik ini sangat bermanfaat
OBAT
untuk suatu obat, data demikian sulit diperoleh dari
penelitian klinik. Umumnya dalam uji klinik, selek-
tivitas obat dinyatakan secara tidak langsung, yakni PENGUJIAN PADA HEWAN COBA
sebagai (1 ) pola dan insidens efek samping yang
ditimbulkan obat dalam dosis terapi, dan (2) persen- Suatu senyawa yang baru ditemukan (hasil
tase penderita yang menghentikan obat atau menu- isolasi maupun sintesis) terlebih dulu diuji dengan
runkan dosis obat akibat efek samping. Data demi- serangkaian uji larmakologik pada organ terpisah
kian cukup memberikan gambaran mengenai ke- maupun pada hewan (uji praklinik). Bila ditemukan
amanan obat yang bersangkutan. Selalu harus di- suatu aktivitas farmakologik yang mungkin berman-
ingat bahwa gambaran atau pernyataan bahwa laat, maka senyawa yang lolos penyaringan iniakdn
suatu obat cukup aman untuk kebanyakan pende- diteliti lebih lanjut.
rita, tidak menjamin keamanan untuk setiap pende- Sebelum calon obat baru ini dapat dicobakan
riia karena selalu ada kemungkinan timbul respons pada manusia, dibutuhkan waktu beberapa tahun
yang menyimpang. Misalnya, penisilin dapat dikata- untuk meneliti sifat farmakodinamik, larmakokine-
kan tidak toksik untuk sebagian besar penderita, tik, dan efek toksiknya pada hewan coba. Dalam
tetapi dapat menyebabkan kematian pada pende- studi larmakokinetik Ini tercakup juga pengembang-
rita yang alergi terhadap obat ini. an teknik analisis untuk mengukur kadar senyawa
22
Pengantar Farmakologi

tersebut dan metabolitnya dalam cairan biologik. sering timbul pada manusia akibat pemberian suatu
Semuanya ini diperlukan untuk memperkirakan do- obat. Uji klinik ini terdiri dari uji fase I sampai lV.
sis efektif dan memperkecil risiko penelitian pada
manusia. UJI KLINIK FASE l. Fase ini merupakan pengujian
Studi toksikologi pada hewan umumnya dila- suatu obat baru untuk pertama kalinya pada manu-
kukan dalam 3 tahap, masing-masing pada 2-3 sia. Yang diteliti di sini ialah keamanan obat, bukan
spesies hewan coba. elektivitasnya, maka biasanya dilakukan pada su-
Penelitian toksisitas akut bertujuan mencari karelawan sehat.
besarnya dosis tunggal yang membunuh 50% dari Tujuan pertama fase ini ialah menentukan be-
sekelompok hewan coba (LD50). pada tahap ini sarnya dosis tunggal yang dapat diterima, artinya
sekaligus diamati gejala toksik dan perubahan pato- yang tidak menimbulkan efek samping serius. Dosis
logik organ pada hewan yang bersangkutan. oral yang diberikan pertama kali pada manusia bia-
Penelitian toksisitas jangka panjang, ber- sanya 1/50 x dosis minimal yang menimbulkan efek
tujuan meneliti elek toksik pada hewan coba setelah pada hewan. Tergantung dari data yang diperoleh
pemberian obat ini secara teratur dalam jangka pada hewan, dosis berikutnya ditingkatkan sedikit-
panjang dan dengan cara pemberian sepertl pada sedikit atau dengan kelipatan dua sampai diperoleh
pasien nantinya. Lama pemberian bergantung pada efek farmakologik atau sampai timbul efek yang
lama pemakaian nantinya pada penderita (Tabel tidak diinginkan. Untuk mencari efek toksik yang
1-2). Di sini diamati fungsi dan patologi organ. mungkin terjadi dilakukan pemeriksaan hematologi,
faal hati, faal ginjal, urin rutin, dan bila perlu peme-
Tabel 1-2. LAMA PEMBEHTAN OBAT PADA pENELt_ riksaan lain yang lebih spesifik.
TIAN TOKSISITAS
Pada fase ini diteliti juga sifat farmakodinamik
Lama pemakaian pada
dan farmakokinetiknya pada manusia. Hasil peneli-
Lama pemberian pada
manusia hewan
tian larmakokinetik ini digunakan untuk meningkat-
kan ketepatan pemilihan dosis pada penelitian se-
Dosis tunggal atau Minimal 2 minggu lanjutnya. Selain itu, hasil ini diperbandingkan de-
beberapa dosis ngan hasil uji serupa pada hewan coba sehingga
diketahui pada spesies hewan mana obat tersebut
Sampai dengan 4 minggu 13-26 minggu mengalami proses tarmakokinetik seperti pada ma-
nusia, Bila spesies ini dapat ditemukan, maka dila-
Lebih dari 4 minggu Minimal 26 minggu (ter- kukan penelitian toksisitas jangka panjang pada
masuk studi karsinogenisitas hewan tersebut.
Uji klinik lase I ini dilaksanakan secara ter-
buka, artinya tanpa pembanding dan tidak tersa-
Penelitian toksisitas khusus meliputi peneli- mar, pada sejumlah kecil subjek dengan penga-
tian terhadap sistem reproduksi termasuk teratoge-
matan intensif oleh orang-orang yang ahli di bidang
nisitas, uji karsinogenisitas dan mutagenisitas,
ini, dan dikerjakan di tempat yang sarananya cukup
serta uji ketergantungan.
lengkap, Total jumlah subjek pada fase ini ber-
. Walaupun uji farmakologi-toksikologik pada
hewan ini memberikan data yang berharga, ramal-
variasi antara 20-50 orang.
an tepat mengenai efeknya pada manusia belum UJI KLINIK FASE ll. Pada fase ini obat dicobakan
dapat dibuat karena spesies yang berbeda tentu untuk pertama kalinya pada sekelompok kecil pen-
berbeda pula jalur dan kecepatan metabolisme, ke- derita yang kelak akan diobati dengan calon obat.
cepatan ekskresi, sensilivitas reseptor, anatomi, Tujuannya ialah melihat apakah efek farmakologik
atau lisiologinya. Satu-satunya jalan untuk memas_ yang tampak pada fase I berguna atau tidak untuk
tikan efek obat pada manusia, baik efek lerapi mau- pengobatan. Fase ll ini dilaksanakan oleh orang-
pun efek nonterapi, ialah memberikannya pada
orang yang ahli dalam masing-masing bidang yang
manusia dalam uji klinik.
terlibat. Mereka harus ikut berperan dalam mem-
buat protokol penelitian yang harus dinilai terlebih
PENcUJtAN PADA MANUSTA (UJt KLtNIK) dulu oleh panitia kode etik lokal. Protokol penelitian
harus diikuti dengan ketat, seleksi penderita harus
Pada dasarnya uji klinik memastikan efektivi-
cermat, dan setiap penderita harus dimonitor de-
tas, keamanan, dan gambaran efek samping yang
ngan intensif.
Pengantar Farmakologi 23

Pada fase ll awal, pengujian efek terapi obat ekuiefektit. Pengujian dilakukan secara acak dan
dikerjakan secara terbuka karena masih merupa- tersamar ganda.
kan penelitian eksploratif. Pada tahap ini biasanya Bila hasil uji klinik fase lll menunjukkan bahwa
belum dapat diambil kesimpulan yang mantap me- obat baru ini cukup aman dan efektif, maka obat
ngenai efek obat yang bersangkutan karena ter- dapat diizinkan untuk dipasarkan. Jumlah penderita
dapat berbagai laktor yang mempengaruhi hasil yang diikutsertakan pada {ase lll ini paling sedikit
pengobatan, misalnya perjalanan klinik penyakit, 500 orang.
keparahannya, efek plasebo. UJI KLINIK FASE lV. Fase inisering disebutpost-
Untuk membuktikan bahwa suatu obat ber- marketing drug surveillance karena merupakan pe-
khasiat, perlu dilakukan uji klinik komparatif yang ngamatan terhadap obat yang telah dlpasarkan.
membandingkannya dengan plasebo; atau bila Fase ini bertujuan menentukan pola penggunaan
penggunaan plasebo tidak memenuhi syarat etik, obat di masyarakat serta pola efektivitas dan ke-
obat dibandingkan dengan obat standard yang telah amanannya pada penggunaan yang sebenarnya.
dikenal. lni dilakukan pada akhir fase ll atau awal Survei ini tidak terikat pada protokol penelitian;tidak
fase lll, tergantung dari siapa yang melakukan, se- ada ketentuan tentang pemilihan penderita, besar-
leksi penderita, dan monitoring penderitanya. Untuk nya dosis, dan lamanya pemberian obat. Pada lase
menjamin validitas uji klinik komparatif ini, alokasi ini kepatuhan penderita makan obat merupakan
penderita harus acak dan pemberian obat dilakukan masalah.
secara tersamar ganda. lni disebut uii klinik acak Penelitian fase lV merupakan survei epide-
tersamar ganda berpembanding. miologik menyangkut efek samping maupun efekti-
Pada fase ll ini tercakup juga penelitian dosis- vitas obat. Pada lase lV ini dapat diamati (1 ) efek
efek untuk menetapkan dosis optimal yang akan samping yang frekuensinya rendah atau yang tim-
digunakan selanjutnya, serta penelitian lebih lanjut bul setelah pemakaian obat bertahun-tahun lama-
mengenai eliminasi obat, lerutama metabolisme- nya, (2) efektivitas obat pada penderita berpenyakit
nya. Jumlah subjek yang mendapat obat baru pada berat atau berpenyakit ganda, penderita anak atau
lase ini antara 100-200 penderita. usia lanjut, atau setelah penggunaan berulangkali
dalam jangka panjang, dan (3) masalah penggu-
UJI KLINIK FASE lll. Uji klinik lase lll dilakukan
untuk memastikan bahwa suatu obat-baru benar-
naan berlebihan, penyalahgunaan, dan lain-lain'
Studi lase lV dapat juga berupa uji klinik jangka
benar berkhasiat (sama dengan penelitian pada
panjang dalam skala besar untuk menentukan efek
akhir lase ll) dan untuk mengetahui kedudukannya
obat terhadap morb'rditas dan mortalitas sehingga
dibandingkan dengan obat standard. Penelitian ini
datanya menentukan status obat yang bersangkut-
sekaligus akan menjawab pertanyaan-pertanyaan
an dalam terapi.
tentang (1 ) efeknya bila digunakan secara luas dan
Dewasa ini waktu yang diperlukan untuk pe-
diberikan oleh para dokter yang 'kurang ahli'; (2)
ngembangan suatu obat baru, mulai dari sintesis
elek samping lain yang belum terlihat pada fase ll:
(3) dan dampak penggunaannya pada penderita
bahan kimianya sampai dipasarkan, mencapai
waktu 10 tahun atau lebih,
yang tidak diseleksi secara ketat.
Setelah suatu obat dipasarkan dan digunakan
Uji klinik fase lll dilakukan pada sejumlah be- secara luas, dapat ditemukan kemungkinan man-
sar penderita yang tidak terseleksi ketat dan dikerja- faat lain yang mulanya muncul sebagai efek sam-
kan oleh orang-orang yang tidak terlalu ahli, sehing- ping. Obat demikian kemudian diteliti kembali di
ga menyerupai keadaan sebenarnya dalam peng- klinik untuk indikasi yang lain, tanpa melalui uji lase
gunaan sehari-hari di masyarakat. Pada uji klinik L Hal seperti ini terjadi pada golongan salisilat yang
lase lll ini biasanya pembandingan dilakukan de- semula ditemukan sebagai antireumatik dan anti-
ngan plasebo, obat yang sama tetapi dosis ber- piretik. Efek urikosurik dan antiplateletnya ditemu-
beda, obat standard dengan dosis ekuiefektif, atau kan belakangan. Hipoglikemlk oral juga ditemukan
obat lain yang indikasinya sama dengan dosis yang dengan cara serupa.
24 Farmakologi dan Terapi

II. OBAT OTONOM

Dalam bab-bab berikut ini akan dibicarakan Pengertian anatomi dan laal susunan saraf
obat-obat otonom yaitu obat yang bekerja pada otonom merupakan dasar untuk dapat mengerti far-
berbagai bagian susunan saral otonom, mulai dari makodinamik obal otonom. Karena itu efek suatu
obat otonom dapat diperkirakan jika respons ber-
sel saral sampal sel elektor. Banyak obat dapat bagai organ otonom terhadap impuls saral otonom
mempengaruhi organ otonom, tetapi obat olonom diketahui.
mmpengaruhinya secara spesilik dan bekerja Untuk menyederhanakan penggolongan, obat
pada dosis kecil. penghambat neuromuskular yang bekerja pada sa-
ral somatis dimasukkan dalam seksi ini.

2. SUSUNAN SARAF OTONOM


DAN TRANSMISI NEUROHUMORAL
l. DarmansJah, Arinl Setlawati dan Su/islia Gan

1. Anatomi susunan saral otonom 5.3. Reseptor adrenergik : klasilikasi, distribusi,


2. Faal susunan saral otonom dan mekanisme kerjanya
3. Transmisi neurohumoral Respons berbagai organ efektor terhadap
perangsangan saral otonom
4. Transmisi kolinergik
6.1. Pqrangsangan saraf adrenergik
4.1. Asetilkdin : kolinasetilase, kolinesterase,
6.2. Perangsangan saral kolinergik
penyimpanan dan penglepasannya
7. Cara kerja obat otonom
4.2. Transmisi kolinergik di berbagaitempat
7.1. Hambatan pada sintesis atau penglepasan
4.3. Reseptor kolinergik
transmitor
5. Transmisi adrenergik 7.2. Menyebabkan penglepasan lransmitor
5.1. Katekolamin : sintesis, penyimpanan, 7.3. lkatan dengan reseptor
penglepasan dan terminasi kerjanya 7.4. Hambatan destruksi transmitor
5.2. Metabolisme epinelrin dan norepinelrin
8. Penggolongan obat otonom

Berikut akan diuraikan anatomi,laal dan trans- Lingkaran refleks saraf otonom terdiri dari:
misi neurohumoral susunan saral otonom. Kemu- serat aleren yang sentripetal disalurkan melalui N,
dian akan dibahas kerja obat otonom secara umum. vagus, pelvikus, splanknikus dan saraf otonom lain-
nya. Badan sel serat-serat ini terletak di ganglia
dalam kolumna dorsalis dan di ganglia sensoiik dari
1. ANATOMI SUSUNAN SARAF saral kranial terlentu. Tidak ada perbedaan yang
OTONOM jelas antara serabut aleren sistem saraf otonom
dengan serabut aferen sistem somatik, sehingga
Saraf otonom terdiri dad saraf praganglion, tidak dikenal obat yang secara spesifik dapat mem-
ganglion dan saral pascaganglion yang memper-
pengaruhi serabut aferen otonom. Serat eferen
sarali sel elektor. yang disalurkan melalui saral praganglion, gang-
Transmisi Neurohumoral

lion, dan saraf pascaganglion berakhir pada sel tikus, badan karotis dan aorta yang diteruskan me-
elektor. lalui N. lX dan X menuju ke medula oblongata'
Saraf otonom juga berhubungan dengan saraf Sistem ini berhubungan dengan relleks untuk mem-'
somatik; sebaliknya, kejadian somatik dapat mem- pertahankan tekanan darah, frekuensi iantung dan
pengaruhi {ungsi organ otonom. Pada susunan pernapasan.
saraf pusat terdapat beberapa pusat otonom, misal- Terdapat 5 perbedaan pokok antara saraf oto-
nya di medula oblongata terdapat pengatur perna- nom dan saraf somatik yaitu : (1) Saraf otonom
pasan dan tekanan darah; hipotalamus dan hipo- menginervasi semua struktur dalam tubuh kecuali
lisis yang mengatur suhu tubuh, keseimbangan air, otot rangka; (2) Sinaps saral otonom yang paling
metabolisme karbohidrat dan lemak, pusat tidur dan distal terletak dalam ganglia yang berada di luar
sebagainya. Hipotalamus dianggap sebagai pusat susunan saral pusat. Sinaps saraf somatik semua-
susunan saral otonom. Walaupun demikian masih nya terletak di dalam susunan saraf pusat; (3) Saraf
ada pusat yang lebih tinggi lagi yang dapat mem- otonom membentuk pleksus yang terletak di luar
pengaruhinya yaitu korpus striatum dan korteks susunan saral pusat, saral somatik tidak memben-
serebrum yang dianggap sebagai koordinalor an- tuk pleksus; (4) Saraf somatik diselubungi sarung
tara sistem otonom dan somatik. mielin, saral otonom pascaganglion tidak bermielin;
Serat eferen terbagi dalam sistem simpatis (5) Sara{ otonom menginervasi sel efektor yang
dan parasimpatis. Sistem simpatis disalurkan me- bersifat otonom; artinya, sel efektor itu masih dapat
lalui serat torakolumbal dari torakal 1 sampai lumbal beker.ia tanpa persarafan. Sebaliknya, jika saral
3, dalam sistem ini termasuk ganglia paravertebral, somatik putus maka otot rangka yang bersangkutan
pravertebral dan ganglia terminal. Sistem parasim- mengalami paralisis dan kemudian atroli.
patis atau kraniosakral outflow disalurkan melalui
saraf otak ke lll, Vll, lX dan X, dan N. pelvikus yang
berasal dari bagian sakral segmen 2, 3 dan 4. 2. FAAL SUSUNAN SARAF OTONOM
Serat aferen misalnya yang berasal dari pre-
soreseptor dan kemoreseptor dalam sinus karo-
Secara umum dapat dikatakan bahwa sistem
SARAF PABASIMPATIS simpatis dan parasimpatis memperlihatkan lungsi
yang antagonistik. Bila yang satu menghambat

ffifiii"' Ganglion
suatu fungsi maka yang lain memacu fungsi ter-
sebut. Contoh yang jelas ialah midriasis terjadi di
bawah pengaruh saral simpatis dan miosis di
bawah pengaruh ParasimPatis.
Organ tubuh umumnya dipersarali oleh saraf
parasimpatis dan simpatis, dan tonus yang terlihat
SARAF SIMPATIS
merupakan hasil perimbangan kedua sistem ter-
sebut. lnhibisi salah satu sistem oleh obat maupun
akibat denervasi menyebabkan aktivitas organ ter-
fr
Sel
sebut didominasi oleh sistem yang lain. Tidak pada
semua organ terjadi antagonisme ini, kadang-
Ganglion Efektor kadang efeknya sama, misalnya pada kelenjar liur
Sekresi liur dirangsang baik oleh saraf simpatis
maupun parasimpatis, tetapi sekret yang diha-
silkan berbeda kualitasnya; pada perangsangan
Gambar 2-1. Bagan susunan saraf otonom
simpatis liur kental, sedangkan pada perangsangah
parasimpatis liur lebih encer. Fungsi dua sistem
tersebut dapat juga saling melengkapi, misalnya
Saraf praganglion simpatis maupun parasimpatis dan
pada fungsi seksual, ereksi merupakan lungsi para-
saraf pascaganglion parasimpatis bersilat koli-nergik lni
simpatis sedangkan ejakulasi simpatis. Secara
berarti bahwa saraf-saraf tersebut pada ujungnya mele-
umum dapat dikatakan bahwa sistem parasimpatis
paskan asetilkolin sebagai neuro-transmitor. Saraf pas-
berperan dalam lungsi konservasi dan reservasi
caganglion simpatis bersilat adrenergik; berarti, ujung
tubuh. Sedangkan sistem simpatis berfungsi mem-
sarafnya melepaskan NE.
26
Farmakologi dan Terapi

pertahankan diri terhadap tanlangan dari luar tubuh


mV. Potensial negatif inidisebabkan oleh kadar ion
dengan reaksi berupa perlawanan atau pertahanan
K di dalam sel saral 40 kali lebih besar daripada
diri yang dikenal sebagai light or ltight reaction.
kadarnya di luar sel, sedangkan ion Na dan Cl jauh
Sistem parasimpatis bersilat vital bagi tubuh. Seba_
liknya inahluk dapat hidup setelah denervasi saral lebih banyak di luar sel. Dalam keadaan potensial
simpatis asalkan dilindungi terhadap ancaman dari istirahat ini, ion Na tidak dapat memasuki sel. Bila
luar yaitu hidup cukup makanan dan air, tanpa per_ ada depolarisasi yang mencapai ambang rangsang
ubahan besar dalam suhu, kelembaban dan tekan- maka permeabilitas terhadap ion Na sangat me-
an almosfer. Bila ada stres, mahluk yang telah ningkat sehingga ion Na masuk ke dalam aksoplas-
didenervasi tersebut cenderung lebih cepat mati ma dan menyebabkan potensial istirahat yang ne_
dibanding dengan mahluk yang sistem simpatisnya gatit tadi menuju netral dan bahkan menjadi positil
utuh. (disebut polarisasi terbalik). lni diikuti dengan repo-
Sistem simpatis aktif setiap saat, walaupun larisasi, yaitu kembalinya potensial istirahat dengan
aktivitasnya bervariasi dari waktu ke waktu. Dengan terhentinya pemasukan ion Na dan keluarnya ion K.
demikian penyesuaian tubuh lerhadap lingkungan Perubahan potensial tersebut di atas disebut poten-
terjadi secara terus menerus. Dalam keadaan daru_ sialaksi (impuls) salaf (nerve action potential, NAp)
rat, sistem simpatoadrenal (terdiri dari sistem sim_ (lihat Gambar 2-2).
patis dan medula adrenal) berlungsi sebagai satu
NAP akan berjalan sepanjang akson sampai
kesatuan. Sistem ini bekerja secara sereniak: de_
di ujung saraf, di sini NAP menyebabkan pengle-
nyut jantung meningkat, tekanan darah meningkat,
pasan transmitor. Transmitor akan melintasi celah
darah terutama dialirkan ke otot rangka, gluiosa
sinaps selebar 100-500 Angstrom ke membran
darah meningkat, dilatasi bronkus dan midriasis. pascasinaps. Transmitor ini disintesis dan disimpan
Secara keseluruhan organisme tersebut siap untuk
di ujung akson dalam organel yang disebut gelem-
lari atau bertempur.
bung (vesikel) sinaps.
Sistem parasimpatis fungsinya lebih terlokali_
sasi, tidak difus seperti sistem simpatis, dengan
fungsi primer reservasi dan konservasi sewaktu ak-
tivitas organisme minimal. Sistem ini mempertahan- +30mV
kan denyut jantung dan tekanan darah pada fungsi
basal, menstimulasi sistem pencernaan berupa pe_ 0
ningkatan motilitas dan sekresi getah pencernaan,
meningkatkan absorpsi makanan, memproteksi
retina terhadap cahaya berlebihan, mengosongkan - 70mV
rektum dan kandung kemih. Dengan demikian saraf
parasimpatis lidak perlu bekerja secara serentak. Potensialaksi Hiperpolarisasi

Gambar 2-2. Perubahan potensial pada neuron

3. TRANSMTSI NEUROHUMORAL
Transmitor yang dilepaskan dari ujung saraf
praganglion ialah asetilkolin (ACh) (lihat Gambar
lmpuls saraf dari SSp hanya dapat diteruskan 2-1). ACh berdifusi sepanjang celah sinaps dan
ke ganglion dan sel efektor melalui penglepasan mencapai membran pascasinaps; di sini ACh ber-
suatu zat kimia yang khas yang disebut transmitor gabung dengan reseptornya dengan akibat terjadi-
neurohumoral atau disingkattransmitor. Tidak nya depolqrisasi membran saraf pascagangtion
banyak obat yang pada dosis terapi dapat mempen_ yang disebut potensial pdrangsangan pasiaii-
garuhi konduksi akson, tetapi banyak sekali zat naps (excifafory postsynaptic potential, EpSp). De_
yang dapat mengubah transmisi neurohumoral. polarisasi terjadi akibat peningkatan permeabilitas
Konduksi saral hanya dapat dipengaruhi oleh anes_ ion Na dan K sekaligus. EPSp akan merangsang
tetik lokal dosis terapi yang diinfiltrasikan dalam terjadinya NAP di saral pascaganglion yang sesam-
kadar yang relatif tinggi di sekitar batang saraf, dan painya di sinaps saraf-efektor akan menyebabkan
oleh beberapa zat lain seperti tetrodotoksin. pada penglepasan transmitor lagi untuk meneruskan
akson, potensial membran istirahat ialah sekitar -70 sinyal ke sel elektor. Pada sinaps saraf-efektor ini
dilepaskan transmitor ACh pada saraf pascagang-
T ransmi si N eurohu moral 27

lion parasimpatis dan norepinefrin (NE) pada saraf tis. Demikian juga dari segi larmakologi tidak perlu
pascaganglion simpatis (Gambar 2.1). Reaksi sel ada pembicaraan mengenai obat yang bekerja
elektor dapat berupa perangsangan atau pengham- pada saraf somatik secara terpisah karena saral
batan tergantung jenis transmitor dan jenis resep- somatik ialah suatu saraf kolinergik.
tornya.
Suatu transmisi neurohumoral tidak selalu
menyebabkan depolarisasi tetapi juga dapat me-
nyebabkan hiperpolarisasi. Hiperpolarisasi pada
4. TRANSMISI KOLINERGIK
membran saral pasca ganglion disebut potensial
inhibisi pascasinaps (inhibitory postsynaptic
potential , IPSP) dan menyebabkan hambatan 4.1. ASETILKOLIN : KOLINASETILASE,
organ pascasinaps. Hiperpolarisasi terjadi akibat KOLINESTERASE,
peningkatan permeabilitas ion K*.
Bila transmitor tidak diinaktifkan maka trans-
misi sinaptik akan terus berlangsung pada mem- PENYIMPANAN DAN PENGLEPASANNYA
bran pascasinaps dengan akibat terjadinya perang-
sangan yang berlebihan atau bahkan disusul den-
Bila N. vagus dirangsang maka di ujung saral
gan blokade. Karena itu harus ada mekanisme tersebut akan dilepaskan suatu zat aktif yang oleh
untuk menghentikannya. Pada sinaps kolinergik ter- Otto Loewi (1 926) disebul vagusstoff. Sejarah pe-
dapat asetilkolinesterase, suatu enzim penghidro- nemuan zat vagus ini dikutip oleh semua penulis
lisis ACh yang kerjanya cepat sekali. Pada sinaps buku lisiologi dan'farmakologi. Setelah diteliti ter-
adrenergik, NE terutama diambil kembali oleh nyata zat vagus tersebut adalah ACh. Dalam ujung
ujung saraf adrenergik. Ambilan kembali NE ini se- saral kolinergik, ACh disimpan dalam gelembung
lain untuk menghentikan transmisi sinaps juga ber- sinaps dan dilepaskan oleh NAP.
lungsi untuk menghemat NE. Terdapat dua jenis enzim yang berhubungan
Saral yang mensintesis dan melepaskan ACh erat dengan ACh yaitu kolinasetilase dan
disebut saraf kolinergik, yakni saraf praganglion kolinesterase.
simpatis dan parasimpatis, saraf pascaganglion
parasimpatis, dan saraf somatik yang mempersarali KOLINASETILASE (kolin asetiltransferase).
otot rangka. Saral yang mensintesis dan melepas- Enzim ini pertama-tama ditemukan dalam alat
kan NE disebut saraf adrenergik, yakni hampir listrik ikan belut listrik dari daerah Amazon. Zat ini
semua saraf pascaganglion simpatis. mengkatalisis sintesis ACh, pada tahap pemin-
Ada transmisi elektris melalui sinaps tanpa dahan gugus asetil dari asetilkoenzim-A ke molekul
perantaraan transmitor, misalnya yang ditemukan kolin. Reaksi ini merupakan langkah terakhir dalam
pada ikan belut listrik (electric eel ' Electrophorus sintesis ACh, yang terjadi dalam sitoplasma ujung
electricus). Transmisi semacam ini pada mamalia saraf, yang kemudian ditransportasi ke dalam ge-
hanya ditemukan dalam susunan saraf pusat pada lembung sinaps tempat ACh disimpan dalam kadar
sinaps yang secara anatomi berbeda dengan tinggi.
sinaps neurohumoral. Kolinasetilase disintesis dalam perikarion sel
Keempat tahap transmisi neurohumoral yaitu saral dan ditransportasi sepanjang akson ke ujung
sintesis, penyimpanan, penglepasan, ikatan den- saraf. Asetil KoA disintesis di mitokondria ujung
gan reseptor dan eliminasi transmitor merupakan saral sedangkan kolin diambil secara aktif ke dalam
dasar untuk pengertian kerja obat otonom. Obat ujung saraf. Proses ambilan kolin ke dalam saraf ini
yang bekerja pada saraf otonom mempengaruhi tergantung dari Na* ekstrasel dan dihambat oleh
salah satu lahap transmisi neurohumoral tersebul, hemikolinium
yaitu pada transmisi adrenergik atau transmisi koli-
KOLINESTEBASE. Asetilkolin sebagai transmitor
nergik tanpa membedakan apakah saraf tersebut harus diinaktifkan dalam waktu yang cepat. Kece-
lermasuk sistem simpatis, parasimpatis atau patan inaktivasi tergantung dari macamnya sinaps
somatik. Hal tersebut menjelaskan mengapa pem- (sambungan saraf-otot atau sambungan saraf-elek-
bicaraan obat yang bekerja pada saraf otonom ber- tor) dan macam neuron. Pada sambungan saraf-
tolak dari transmisi kolinergik dan transmisi adre- otot, ACh dirusak secara kilat, dalam waktu kurang
nergik dan bukan dari sistem simpatis-parasimpa- dari l milidetik.
28
Farmakologi dan TeraPi

Kolinesterase yang tersebar luas di berbagai ikut: depolarisasi ujung saral diikuti inlluks ion Ca
jaringan dan cairan tubuh, menghidrolisis ACh men- yang akan berikatan dengan gugus bermuatan
jadi kolin dan asam asetat. Kekuatan kolin sebagai negatif di membran aksoplasmik bagian dalam. Hal
transmitor hanya 1/1 00.000 kaliACh. Ada 2 macam ini menyebabkan terjadinya fusi membran akson
kolinesterase, yakni asetilkolinesterase (AChE) dengan membran vesikel, diikuti penglepasan ACh
dan butirilkolinesterase (BuChE). Asetilkolineste- dari dalam vesikel (proses eksositosis). Pengle-
rase fiuga dikenal sebagai kolinesterase yang spe- pasan ini dihambat oleh ion Mg yang berlebihan.
sifik atau kolinesterase yang sejati) terutama terda-
pat di tempat transmisi kolinergik pada membran
pra maupun pascasinaps, dan merupakan kolines- 4.2. TRANSMISI KOLINERGIK DI BER-
terase (iuga dikenal sebagai serum esterase atau BAGAI TEMPAT
pseudokolinesterase) terutama memecah butiril-
kolin dan banyak terdapat dalam plasma dan hati; Terdapat perbedaan antara berbagai tempat.
fungsi lisiologisnya tidak diketahui. Enzim ini ber- transmisi kolinergik dalam hal arsitektur umum, mi-
peran dalam eliminasi suksinilkolin, suatu obat krostruktur, distribusi AChE dan faktor temporal
relaksan otot rangka. Metakolin dihidrolisis oleh yang berperan dalam fungsi normal. Pada otot
AChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE. rangka, tempat transmisi merupakan bagian kecil
dari permukaan masing-masing serabut otot yang
lisis oleh AChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE.
letaknya terpisah satu sama lain. Sebaliknya, di
Transmisi kolinergik praktis dihentikan oleh ganglion servikal superior terdapat kira-kira
enzim AChE sehingga penghambatah enzim ini 100.000 sel ganglion dalam ruang yang hanya
akan menyebabkan aktivitas kolinergik yang berle-
beberapa mm" dengan serabut prasinaps dan pas-
bihan dan perangsangan reseptor kolinergik secara
casinaps membentuk anyaman yang rumit, Dengan
terus menerus akibat penumpukan ACh yang tidak
demikian dapat dimengerti bahwa terdapat per-
dihidrolisis. Kelompok zat yang menghambat AChE
bedaan ciri spesifik di antara berbagai tempat
dikenal sebagai antikoiinesterase (anti-ChE). transmisi.
Hampir semua efek larmakologik anti-ChE adalah
akibat penghambatan enzim AChE, dan bukan 1. Otot rangka. lkatan ACh dengan reseptornya
BuChE. Dalam urutan kekuatan yang meningkat akan meningkatkan permeabilitas membran pasca-
kita kenal: fisostigmin, prostigmin, diisopropilfluoro- sinaps terhadap ion Na+ dan K+ sekaligus, sehingga
loslat (DFP) dan berbagai insektisid organofosfat. terjadi influks Na* dan efluks K*. Setiap molekul
ACh menyebabkan keluar masuknya 50.000 kation.
PEI{YIMPANAN DAN PENGLEPASAN Proses ini merupakan dasar terjadinya potensial
ASETILKOLIN lempeng saraf (EPP, end-plate potential) yang
mencapai -15 mV pada end-plate. EPP akan me-
Pada tahun 1950 Fatt dan Katz menemukan rangsang membran otot disekitarnya dan menim-
ACh dilepaskan dari ujung saraf somatik dalam bulkan potensial aksi otot (MAP, muscle action
satuan-satuan yang jumlahnya konstan (kuanta). potential), yang kemudian diikuti kontraksi otot
ACh dalam jumlah tersebut hanya menimbulkan secara keseluruhan.
perubahan potensial kira-kira 0,5 mV. Potensial Setelah denervasi saraf motorik otot rangka
miniatur lempeng sarat (miniature end-plate poten- atau saraf pascaganglion otonom, dibutuhkan
tral = mepp) yang tidak cukup untuk menimbulkan transmitor'dalam ambang dosis yang jauh lebih
potensial aksi ini, ditingkatkan dengan pemberian rendah untuk menimbulkan respons; fenomen ini
neostigmin dan diblok oleh d-tubokurarin. Penyim- disebut supersensitivitas denervasi. Pada otot
panan dan penglepasan ACh telah diteliti secara rangka hal ini disertai dengan meluasnya penyebar-
ekstensif di lempeng saral (end-plate) pada otot dan an kolinoseptor ke seluruh permukaan serabut otot.
diduga proses yang sama berlaku juga di tempat
2. Efektor otonom. Berbeda dengan keadaan di
lain.
otot rangka dan saraf, otot polos dan sistem kon-
Suatu potensial aksi yang mencapai ujung duksi di jantung (nodus SA, atrium, nodus AV dan
saral akan menyebabkan penglepasan ACh secara
sistem His-Purkinje) memperlihatkan aktivitas in-
eksplosif sebanyak 100 atau lebih kuanta (atau trinsik elektrik maupun mekanik, yang diubah tapi
vesikel). Urutan kejadiannya diduga sebagai ber-
tidak ditimbulkan oleh impuls saraf.
T ransm isi N eu rohu moral 29

Pada otot polos usus yang terisolasi, pem- 4.3. RESEPTOR KOLINERGIK
berian ACh 1o'7- 10'6 M menurunkan potensial
Ada 2 macam reseptor kolinergik, yakni resep-
istirahat (menjadi kurang negatil) dan meningkat-
tor nikotinik dan reseptor muskarinik. Reseptor
kan frekuensi potensial aksi, disertai peningkatan
nikotinik yang terdapat di ganglia otonom, adrenal
tegangan. Dalam hal ini, ACh melalui reseptornya
medula, dan SSP disebut reseptor nikotinik neu-
menyebabkan depolarisasi parsial membran sel
ronal (Nu), sedangkan reseptor nikotinik yang ter-
dengan cara meningkatkan konduktivitas (conduc-
dapat di sambungan saral-otot disebut reseptor
tance) terhadap Na*, dan mungkin Ca**. nikotinik otot (Ng = nicotinic muscle). Semua re-
Pada sel elektor tertentu yang dihambat oleh septor nikotinik berhubungan langsung dengan
impuls kolinergik, ACh menyebabkan hiperpolari- kanal kation, aktivasinya menyebabkan peningkat-
sasi membran melalui peningkalan permeabilitas an permeabilitas ion Na* dan K* sehingga terjadi
ion K*. depolarisasi, yakni EPP pada otot rangka (yang
Selain pada ujung saral pascaganglion para- menimbulkan potensial aksi otot dan kontraksi otot
simpatis, ACh iuga dilepaskan oleh saraf pasca- rangka) dan EPSP pada ganglia (yang menlmbul-
ganglion simpatis yang mempersarafi kelenjar kan potensial aksi neuron pascaganglion dan se-
keringat. Respons perangsangan kolinergik di ber- kresi epinefrin dan NE dari medula adrenal).
bagai efektor otonom dapat dilihat pada Tabel 2-1 ' Beseptor muskarinik ada 3 subtipe, yakni M1
di ganglia dan berbagai kelenjar, M2 di jantung, dan
3. Ganglion otonom dan medula adrenal' Trans- Mg di otot polos dan kelenjar. Reseptor Mt dan Ms
misi impuls di ganglion cukup rumit dan dibahas menstimulasi fostolipase C melalui protein G yang
pada Bab B. belum dikenal, dan menyebabkan peningkatan
Medula adrenal secara embriologik berasal kadar Ca** intrasel sehingga teriadi kontraksi otot
dari sel ganglion simpatis sehingga organ ini dlper- polos dan sekresi keleniar serta /ate EPSP pada
sarafi oleh saral praganglion simpatis yang merupa- ganglia. Aktivasi reseptor M2 di jantung melalui
kan bagian dari saraf splanknikus. Saraf pasca- protein Gi menyebabkan hambatan adenil siklase
ganglionnya sendiri mengalami obliterasi. Sekresi dan aktivasi kanal K*, yang mengakibatkan efek
(hormon) epinefrin oleh sel medula adrenal dirang- kronotropik dan inotropik negatif dari ACh.
sang oleh ACh. Berbeda dengan di sambungan
saraf-efektor, di medula adrenal NE hanya merupa-
kan bagian kecil dari seluruh transmitor yang dise- 5. TRANSMISI ADRENERGIK
kresi; sebagian besar berupa epinefrin.

4. Susunan sarat pusat. ACh berperan dalam Pada awal abad 20 telah diketahui bahwa
transmisi neurohumoral pada beberapa bagian yang meneruskan rangsang dari saraf simpatis pas-
otak, dan ACh bukan satu-satunya transmitor dalam caganglion ke sel elektor adalah zat yang dikenal
susunan saral pusat. sebagai simpatin. Simpatin ini ternyata NE. Dalam
pembahasan transmisi adrenergik selaln NE diba-
5. Kerja AGh pada membran prasinaps' Adanya has juga dopamin, lransmitor terpenting sistem eks-
kolinoseptor pada membran prasinaps terlihat dari trapiramidal, dan epinefrin (Epi) yang dihasilkan
terjadinya potensial aksi antidromik pada saraf mo- oleh medula adrenal.
torik setelah pemberian ACh atau anti- ChE, yang
dapat diblok dengan kurare. Walaupun inervasi koli-
nergik pada pembuluh darah terbatas, agaknya ter- 5.1. KATEKOLAMIN : SINTESIS, PENYIM-
dapat reseptor kolinergik di ulung saraf adrenergik PANAN, PENGLEPASAN DAN TERMINASI
yang mempersarali pembuluh darah. Diduga akti- KERJANYA
vasi reseptor ini menyebabkan berkurangnya peng-
lepasan NE pada perangsangan saral. Sintesis katekolamin tercantum dalam Gam-
bar 2-3. Proses sintesis ini ter.iadi di ujung saral
adrenergik. Enzim-enzim yang berperan disintesis
30
Farmakologi dan Terapi

@-i-i:'.- -l-,"-O-i-i *"-, - Hs:Oi-i'-'"


. Fenlaranin rirosin
I I T*
hidroksilase hidroksilase I d.k"rOof"1"""
H/.HH
xs:@!;"**-..",. n-di-cHe-NHe
Tffi:@!-cHe-NHe-T
Epinetrinltorepinefrinloon"min
N-Metiltransferase p-hidroksilase

Gambar 2-3. Slntesls katekolamln.

dalam badan sel neuron adrenergik dan ditransport Berbeda dengan sistem kolinergik yang lrans-
sepanjang akson ke ujung saraf. Hidroksilasi tirosin misi sinaptiknya dihentikanmelalui pemecahan
merupakan tahap penentu (rate-timiting step) dalam
ACh oleh AChE, NE yang ditepaskan dari ujung
biosintesis katekolamin. Di samping itu, enzim tiro-
saraf adrenergik akan mengalami hal-hal berikut :
sin hidroksilase ini dihambat oleh senyawa katekol
(1) ambilan kembali ke dalam ujung saral (disebut
(umpan balik negatil oleh hasil akhirnya).
Epi paling banyak ditemukan dalam kelenjar ambilan-l); (2) dilusi ketuar dari celah sinaps dan
adrenal sedangkan NE disintesis dalam saral pas- ambilan oleh jaringaq ekstraneuronal (disebut am-
caganglion simpatis. Penelitian tentang katekola- bilan-2); dan (3) metabolisme oteh enzim COMT
min ini dimungkinkan dengan ditemukannya cara menjadi normetanefrin. Pada kebanyakan organ,
untuk identilikasi katekolamin dalam jaringan, yakni terminasi kerja NE terulama melalui proses am-
-kate-
cara histokimia yang dapat memperlihatkan bilan-l- Pada pembuluh darah dan jaringan dengan
kolamin dalam jaringan dengan mikroskop elektron celah sinaps yang lebar, peran ambilan-l berku-
fluoresensi. Pada ujung akson saral simpatis ter- rang, dan sebagian besar NE diinaktifkan melalul
lihat vesikel tempat NE disimpan dalam kadar yang ambilan-2, metabolisme dan difusi. Halyang sama
sangat tinggi. Vesikel yang berdiameter 0,05-0,2 terjadi pada NE yang diberikan dari luar. Untuk Epl
pm ini terlihat pada mikrogral elektron dari jaringan yang beredar dalam sirkulasl, inaktivasl terutama
yang dipersarafi saral adrenergik. Dalam vesikel
melalui ambilan-2, metabolisma oleh COMT men-
atau granul kromafin ini terdapat katekolamin jadi metanefrin, dan difusi.
(kira-kira 2'l%beratkering) dan ATp dalam perban-
Proses ambilan-1 , merupakan slstem trans-
dingan molekuler 4 : 1, suatu protein spesifik yang
port yang memerlukan pembawa (canier) dan lon
disebut kromogranin, enzim dopamin beta-hidrok-
silase (DBH), asam askorbat dan peptida (misalnya
Na' ekstrasel tetapi tidak memerlukan ATp, se-
prekursor enkelalin). Tahap sintesis sampai terben- hingga merupakan prosss facllltated dllluston.
tuk dopamin terjadi di sitoplasma. Dopamin ditrans-
Proses ini berjalan sangat cepat dan dapat diham-
port aktil ke dalam vesikel dan di situ diubah men- bat oleh beberapa obat, misalnya kokain dan iin-
jadi NE. Hanya di medula adrenal terdapat enzim ipramin. Ambilan-2 tidak dihambat oleh obat-obat
N-metiltransferase yang mengubah NE menjadi Epi tersebul. Ambilan-1 lebih selektil untuk NE diban-
di sitoplasma. Epi yang masuk kembali ke dalam ding Epi, dan tidak mengambil isoproterenol. Seba-
vesikel merupakan 80% katekolamin dalam medula liknya, ambilan-2 lebih selektil untuk lsoprotsrenol
adrenal, sisanya berupa NE. Seluruh isi vesikel ini dan Epi dibanding NE.
dilepaskan pada perangsangan saral dengan pro- Dari sitoplasma, NE dan Epi ditransport
ses eksositosis. secara aktif ke dalam vesikel atau granul kromalin
T ran s m i si N e u rohu m oral 31

dengan melawan perbedaan kadar 200 kali lipat. Hidrolisis ACh berlangsung sangat cepat, sehingga
Sistem transport ini memerlukan ATP dan Mg2*, dapat menghentikan respons. Pada katekolamin
dan diblok oleh reserpin dalam kadar rendah. terdapat 2 macam enzim yang berperan dalam me-
Saral adrenergik dapat dirangsang terus me- tabolismenya, yakni katekol-O- metiltransferase
nerus tanpa menunjukkan kelelahan asal saja me- (COMT) dan rnonoaminoksidase (MAO). MAO
kanisme sintesis dan ambilan kembali tidak ter- berada dalam ujung saral adrenergik sedangkan
ganggu. COMT berada dalam sitoplasma jaringan ekstra-
Tiramin dan beberapa amin simpatomimetik neuronal (termasuk sel efektor). COMT menyebab-
lainnya menyebabkan penglepasan NE dengan da- kan metilasi dan MAO menyebabkan deaminasi
sar yang berbeda dengan impuls saral dan mem- katekolamin. Produk degradasinya terdiri atas
perlihatkan lenomen takifilaksis. Takifilaksis ber- metanelrin, normetanelrin dan asam 3-metoksi-4-
arti organ mengalami toleransi dalam waktu cepat hidroksi-mandelat (asam vanilomandelat, VMA)
sehingga elek obat sangat menurun pada pem- (Gambar 2-4). MAO maupun COMT tersebar luas
berian berulang. Perangsangan saraf masih me- di seluruh tubuh, termasuk dalam otak, dengan
nyebabkan transmisi adrenergik setelah saral tidak kadar paling tinggi dalam hati dan ginjal. COMT
lagi dapat dirangsang dengan obat-obat ini. Pengle- hampir tidak ditemukan dalam saral adrenergik.
pasan NE oleh obat-obat initidak diikuti penglepas- Lokasi ke-2 enzim ini dalam sel berbeda : MAO
an DBH dan tidak memerlukan Ca** ekstrasel; jadi pada membran luar mitokondria, sedangkan COMT
tidak melalui proses eksositosis. Obat-obat ini diam- dalam sitoplasma.
bil ke dalam ujung saral oleh canier ambilan-1. Peran MAO maupun COMT pada penghentian
Carrieryang sama akan membawa NE dari tempat transmisi tidak begitu penting; hal ini terlihat dari
ikatannya di dalam ujung saral ke luar. Proses per- hambatan ke-2 enzim ini yang tidak meningkatkan
tukaran ini disebut facilitated exchange diffusion, efek adrenergik.
dan NE yang dikeluarkan akan menimbulkan efek Pada leokromosiloma, katekolamin dalarn
adrenergik. Obat-obat ini juga dapat bersaing untuk jumlah besar diproduksi oleh medula adrenal (ter-
transport aktif ke dalam vesikel dan menggeser NE utama NE), pengukuran kadar VMA dalam urin
keluar dari dalam vesikel. Terjadinya takililaksis merupakan pendekatan diagnostik yang pasti.
diperkirakan karena (1) poolNE yang dapat ditukar
dengan obat-obat ini terbatas jumlahnya (pool ini
diperkirakan terletak dekat membran plasma dan 5.3. RESEPTOR ADRENERGIK :
vesikel di situ mungkin telah berisi obat-obat ini se- KLASIFIKASI, DISTRIBUSI DAN
telah pemberian berulang), atau (2) akumulasiobat- MEKANISME KERJANYA
obat ini dalam sitoplasma (setelah pemberian beru-
lang) akan bersaing dengan NE untuk ditransport Konsep reseptor q, dan p pada sel efektor yang
keluar dari ujung saraf. distimulasi oleh agonis adrenergik dan yang diham-
Cara penglepasan NE dari ujung saraf adre- bat oleh antagonisnya, memudahkan pengertian
nergik setelah suatu NAP sama dengan pengle- tentang mekanisme kerja obat adrenergik. Dua
pasan ACh dariujung saraf kolinergik, yaknidengan golongan reseptor ini dibedakan atas dasar res-
proses eksositosis. Depolarisasi ujung saral (akibat ponsnya terhadap beberapa agonis, di samping
tibanya NAP) akan membuka kanal Ca+*. Ca++ adanya antagonis yang selektif untuk masing-
yang masuk akan berlkatan dengan membran sito- masing reseptor.
plasma bagian dalam yang bermuatan negatil dan Urutan potensi agonis pada reseptor aadalah
menyebabkan terjadinya fusi antara membran vesi- sebagai berikut: epinefrin 2 norepinefrin >> isopro-
kel dengan membran aksoplasma, dengan akibat terenol, sedangkan urutan potensi agonis pada
dikeluarkannya seluruh isi vesikel.
reseptor p adalah : isoproterenol > epinelrin >, nore-
pinelrin. Fentolamin adalah salah satu antagonis
yang selektil untuk reseptor cr, sedangkan pro-
5.2. METABOLISME EPINEFRIN DAN pranolol untuk reseptor p.
NOREPINEFRIN Pada umumnya, elek yang ditimbulkan mela-
lui reseptor cr pada otot polos adalah perangsangan,
Peranan metabolisme pada NE dan Epi agak seperti pada otot polos pembuluh darah kulit dan
berlainan dengan peranan metabolisme pada ACh. mukosa. Sebaliknya, efek melalui reseptor p pada
32 Farmakologi dan Terapi

CHOH
H@_:J:H,unor. ;:@:HoH.rMAol t
CHz
I
NHz HNCHs

Norepinelrin (NE) DOPGAL Epinelrin (Epi)

\
\^,o
/.",
CHgO--<ATCHOH
/,*,
Ho--rA,-cHoH
Y''o' \""
"oV lr,
I
NHz
'o\y' ",Jo*
Ho:::: "l,"i@-r'"'
I
HNCHe
DOPEG DOMA Metanefrin
Normetanelrin

I I

Itcorurt Itcor',lrt
lMAol

CHgO-TATCHOH
I
CHsO
lr
-+Ar-cHoH
, roVr,lo, HO VVMA loo,/
MOPEG

IALD
REDI

HrcO-<ArcHOH
*o-\-zl 3*,
HN-CHg bHsoJArcHoH
Metanelrin
Sullat atau Glukuronida 'o{y'rlo
MOPGAL
Normetanelrin
Sullat atau Glukuronida

Gambar 2{, Metabolisme epinelrin dan norepinefrin.

Pertama-tama NE dan Epi mengalami deaminasi oleh MAo menjadi 3,4-dihidroksifenil-


glikol (DOPGAL). Kemudian direduksi oleh aldehid reduktase (ALD RED) atau dioksidasi
oleh aldehid dehidrogenase (ALD DEHTD) menjadi 3,4-diteniletilengtikol (DopEG) arau
asam 3,4-dihidroksi mandelat (DOMA). secara alternatit NE dan Epi dapat dimetilasi
terlebih dulu oleh coMT menjadi normetanelrin dan metanetrin, yang selanjutnya diubah
oleh MAo menjadi 3-mtoksi-4-hidroksifenilglikol adehid (MopGAL). sebagian besar
metabolit tersebut akan dimelabolisme enzim lainnya menghasilkan 3 metoksi-4-hidrok-
silenilelilen glikol (MOPEG) dan asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat (VMA).
T ransmisi Neu rohumoral

otot polos adalah penghambatan, seperti pada otot vasi reseptor q2 pasca sinaps dalam otak menye-
polos usus, bronkus dan pembuluh darah otot babkan berkurangnya perangsangan simpatis dari
rangka (Tabel 2-1). Salah satu kecualian adalah SSP, dan pada sel-sel p pankreas menyebabkan
otot polos usus yang mempunyai kedua reseptor cr berkuran gnya sekresi insulin, pada pl atelet menye-
dan p, dart aktivasi keduanya menimbulkan efek babkan agregasi. Aktivasi reseptor cr1 pada jantung
penghambatan. menyebabkan peningkatan kontraksi otot jantung
Reseptor p masih dibedakan lagi menjadi 3 dan aritmia. Urutan potensi agonis pada reseptor a1
subtipe yang disebut 9r, Fz dan p3 berdasarkan dan az tidak berbeda : Epi > NE >> lso. Agonis yang
perbedaan selektivitas berbagai agonis dan antago- selektil untuk reseptor crt misalnya lenilelrin dan
nisnya. Reseptor pr terdapat di jantung dan sel-sel metoksamin, sedangkan agonis yang selektif untuk
jukstaglomeruler, sedangkan reseptor p2 pada otot reseptor a2 misalnya klonidin dan o-metilnorepi-
polos (bronkus, pembuluh darah, saluran cerna dan nefrin. Epi dan NE adalah agonis reseptor c( yang
saluran kemih-kelamin), otol rangka dan hati. Akti- nonselektil. Di antara antagonis, prazosin relatil
vasi reseptor pr menimbulkan perangsangan jan- selektil untuk reseptor cr1 sedangkan yohimbin
tung dan peningkatan sekresi renin dari sel juks- untuk reseptor az.
taglomeruler. Aktivasi reseptor Fe menimbulkan Fleseptor ar dan 9r terletak pada membran sel
relaksasi otot polos dan glikogenolisis dalam otot elektor pasca sinaps langsung di seberang ujung
rangka dan hati. Urutan potensi agonis pada resep- saraf adrenergik, strategis untuk distimulasi oleh NE
tor pt adalah : lso > Epi - NE, sedangkan pada yang dilepaskan dari ujung saraf. Fleseptor az dan
reseptor Fz adalah: lso > Epi>> NE (Epi 10-50 x Fz juga terletak pada membran sel efektor pasca
NE). Telah ditemukan antagonis yang cukup selektil sinaps telapi agak jauh dari tempat penglepasan
untuk masing-masing reseptor pr dan pz, misalnya NE. Ke-2 reseptor ini distimulasi terutama oleh Epi
metoprolol menghambat reseptor 0r pada dosis yang terdapat dalam sirkulasi, Reseptor oz iuga
yang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk terdapat pada ujung saraf adrenergik untuk umpan
menghambat reseptor p2, dan sebaliknya butok- balik negatif penglepasan NE.
samin lebih selektif menghambat reseptor Fe. Pro- Semua reseptor p berhubungan dengan
pranolol adalah antagonis reseptor p yang non- enzim adenilsiklase, yang mengubah ATP menjadi
selektif: menghambat kedua jenis reseptor p1 dan siklik AMP, melalui protein G stimulasi (Gr). Akti-
p2 pada dosis yang sama. Di antara agonis, sal- vasi reseptor p menstimulasi enzim tersebut se-
butamol adalah agonis reseptor Fz yang cukup hingga kadar siklik AMP dalam sel elektor
selektif : pada dosis yang menyebabkan bron- me-ningkat. Siklik AMP akan berikatan dengan
kodilatasi, hanya sedikit menimbulkan stimulasi reseptornya, yakni protein kinase yang bergantung
jantung; sedangkan dobutamin adalah agonis yang pada siklik AMP, disebut protein kinase A. lkatan
selektif untuk reseptor pr. ini akan mengaktilkan enzim tersebut, yang selan-
Belakangan ini telah ditemukan reseptor p3 jutnya akan mengkatalisis loslorilasi berbagai
yang memperantarai lipolisis dalam jaringan lemak. protein seluler dan menimbulkan berbagai efek
Urutan potensi agonis pada reseptor ini adalah : lso adrenergik p. Oleh karena itu, siklik AMP disebut
,- NE > Epi (NE 10 x Epi). Reseptor Bs relatif resisten juga second messenger karena menjadi perantara
terhadap kebanyakan B-bloker, termasuk propra- dalam me-nimbulkan berbagai elek tersebut.
nolol. Protein Gs juga dapat secara langsung mengaktif-
Reseptor a dibedakan lagi atas subtipe at kan kanal Ca** pada membran sel otot jantung.
dan oz. Reseptor o1 terdapat pada otot polos (pem- Sebagai contoh, pada stimulasi glikogeno-
buluh darah, saluran kemih- kelamin dan usus) dan lisis dalam otot rangka dan hati (melalui reseptor
jantung. Reseptor c,2 terdapat pada ujung saral 0z), siklik AMP mengaktifkan protein kinase A yang
adrenergik. Aktivasi reseptor cr2 prasinaps ini me- kemudian mengkatalisis loslorilasi 2 macam enzinf
nyebabkan hambatan penglepasan NE dari uiung yan g kerjanya berlawanan, yakni glikogen si ntetase
saraf adrenergik. Reseptor cr2 juga terdapat pada menjadi inaktif dan losforilase kinase menjadi aktif.
sel elektor di berbagai jaringan misalnya otak, otot Selanjutnya, enzim yang lerakhir ini mengkatalisis
polos pembuluh darah, sel-sel p pankreas dan losforilasi enzim fosforilase-b menjadi enzim fos-
platelet. Aktivasi reseptor crl maupun reseptor ctz forilase-a yang akti( yang memecah glikogen men-
pada otot polos menimbulkan kontraksi, kecuali jadi glukose-l-fosfat. Pada stimulasi lipolisis
pada otot polos usus menimbulkan relaksasi. Akti' dalam sel-sel lemak (melalui reseptor p3), protein
34 Farmakologi dan Terapi

kinase A yang diaktilkan oleh siklik AMp akan dan kontraksi otot. Sebaliknya, pada otot polos sa-
mengkatalisis losforilasi enzim lipase trigliserida luran cerna, peningkatan kadar Ca** intrasel akan
menjadi ahit untuk memecah trigliserida menjadi mengaktifkan kanal K+ yang bergantung pada Ca**,
gliserol dan asam lemak bebas. Pada otot jantung, sehingga terjadi hiperpolarisasi dan relaksasi otot.
stimulqsi reseptor pt memperkuat kontraksi otot Suatu subtipe reseptor ar dapat menstimulasi
melalui peningkatan kadar siklik AMp intrasel, yang kanal Ca*+ secara langsung, demikian juga resep-
meningkatkan losforilasi troponin dan losfolamban. tor q,2 pada otot polos vaskuler. Akibatnya terjadi
Elek inotropik positif ini tidak ada hubungannya influks Ca** ekstrasel diikuti dengan kontraksi otot.
dengan stimulasi glikogenolisis pada otot jantung. Stimulasi reseptor cr dijantung menyebabkan
Pada otot polos, stimulasi reseptor Fe menimbul- hambatan repolarisasi oleh ion K* (mungkin melalui
kan relaksasi otot melalui peningkatan kadar siklik lPs dan/atau DAG), yang menimbulkan peningkatan
AMP intrasel, yang diikuti dengan proses foslorilasi kontraksi jantung dan efek aritmogenik.
dan penurunan kadar Ca** intrasel, mekanismenya
yang pasti belum diketahui.
Bila dalam sel elektor peruraian siklik AMp 6. RESPONS BERBAGAI ORGAN
oleh enzim fosfodiesterase dihambat oleh derivat EFEKTOR TERHADAP PERANGSANG.
metilxantin, misalnya teolilin atau kalein, kadar si-
klik AMP di dalam sel juga akan naik; akibatnya AN SARAF OTONOM
akan timbul elek seperti elek adrenergik
Reseptor a2 berhubungan dengan enzim
adenilsiklase melalui protein G inhibisi(ci). Akti_ 6.1. PERANGSANGAN SARAF
vasi reseptor a2 menghambat enzim tersebut se- ADRENERGIK
hingga kadar siklik AMP dalam sel elektor menurun
dan aktivasi protein kinase A berkurang. protein Gi
juga dapat mengaktilkan kanal K+ (sehingga terjadi Pada perangsangan adrenergik dilepaskan
hiperpolarisasi) dan menghambat kanal Ca**. Se- NE dari ujung saraf adrenergik dan Epi dari medula
muanya ini menimbulkan elek hambatan : sekresi adrenal. Epi bekerja pada semua reseptor adrener-
insulin dari sel-sel p pankreas berkurang, peng- gik: a1, o"2,Pt,Pzdan p3 (aktivitas Fs agak lemah),
lepasan NE dari ujung saraf adrenergik berkurang, sedangkan NE bekerja pada reseptor o1, d2,p1 dan
perangsangan simpatis dari SSp berkurang, dan 0e (aktivitas Fz'nya sangat lemah).
terjadi relaksasi otot polos saluran cerna. yang Respons suatu organ otonom terhadap pe-
terakhir ini melalui hiperpolarisasi neuron mienterik rangsangan saral adrenergik bergantung pada jenis
kolinergik sehingga mengurangi penglepasan ACh. reseptor adrenergik yang dimiliki organ tersebut
Reseptor o1 berhubungan dengan enzim fos- serta jenis organ itu sendiri. Misalnya, olot polos
lolipase C (PLC) melalui suatu protein G yang be- pembuluh darah kulit hanya mempunyai reseptor a
lum dikenal. Aktivasi reseptor crl menstimulasi dan tidak mempunyai reseptor p, maka perangsa-
enzim tersebut yang menghidrolisis foslatidil inosi- ngan saral adrenergik akan menyebabkan vaso-
tol difostat (PlPz) menjadi inositot trifostat (lps) dan konstriksi dan tidak vasodilatasi. Fleseptor at pada
diasilgliserol (DAG). lP3 menstimulasi penglepasan otot polos pembuluh darah akan memberikan
Ca" dari retikulum endoplasmik. peningkatan respons kontraksi, tetapi reseptor yang sama pada
kadar Ca++ intrasel akan mengaktifkan beibagai otot polos usus akan memberikan respons relaksasi
protein kinase yang sensitil Ca++, termasuk protein pada perangsangan saral adrenergik.
kinase C (yang akan memloslorilasi protein-protein Suatu organ elektor dapat saia mempunyai
membran, yakni kanal, pompa dan penukar ber- lebih dari satu jenis reseptor adrenergik. Misalnya,
bagai ion, termasuk kanal Ca** yang menimbulkan otot polos pembuluh darah otot rangka mempunyai
-my6sin
inlluks Ca++ dari luar sel) dan light chain reseptor B2 dan cr. Epi bekerja pada kedua resepior
(MLC) kinase yang bergantung pada kalmodulin tersebut, dengan afinitas yang lebih tinggi pada
(yang akan memfoslorilasi MLC dan menimbulkan reseptor Fe. Karena itu, Epi kadar rendah, yaitu
kontraksi otot). yang biasa terdapat dalam sirkulasi, akan mengikat
Pada. kebanyakan otot polos, peningkatan hanya reseptor p2 sehingga menyebabkan vasodi-
kadar Ca" intrasel akibat stimulasi reseptor cr1 latasi. Dalam kadar yang tinggi, Epi akan mengikat
akan mengaktifkan MLC kinase yang bergantung kedua reseptor p2 dan q,. Karena reseptor ct ter-
pada kalmodulin, sehingga terjadi loslorilasi MLC dapat dalam jumlah yang lebih banyak daripada
T ransmisi N eurohumoral 35

reseptor p2, maka elek vasokonstriksi akibat ak- Epinelrin dalam kadar lisiologis menyebabkan
tivasi reseptor a dominan terhadap efek vasodila- vasodilatasi (dominasi respons reseptor p) pada
tasi akibat aktivasi reseptor Pz. otot rangka dan hati, tetapivasokonstriksi (dominasi
Respons masing-masing organ serta jenis respons reseptor a) pada visera abdominal lainnya.
reseptor adrenergik yang dimilikinya dapat dilihat Pembuluh darah ginjal dan mesenterik luga mem-
pada Tabel 2-1. punyai reseptor dopaminergik (DA) yang menys'
Pada arteriol koroner, paru dan otot rangka, babkan vasodilatasi.
vasodilatasi dominan akibat autoregulasi metabolik.

TAbEI 2..I. RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF OTONOM

Perangsangan adrenergik Perangsangan kollnerglk


Organ elektor
Reseptor Respons Respons

Jantung :

Nodus SA 0r Denyutjantung I Denyut iantung lI

Atrium
Sistem konduksi 0r Kecpatan konduksi 1

Otot 0r Kontraktilitas 1 Kontraktilitas I

Nodus AV 9t Kecepatan konduksi t, Kecepatan konduksi I I


automatisitas t

Ventrikel
Sistem konduksi Kecepatan konduksi t 1,
automatisitas t t
Otot 9t Kontraktilitas 11

Arteriol :

Kulit dan mukosa sj ,42 Konstriksi (kuat) Peran sistem kolinergik


tidak berarti
Otot rangka a1t o-2 Konstriksi
9z Dilatasi (dominan)
Visera a1 Konstriksi (kuat)
Fe,Dr Dilatasi (lemah)
Ginjal oi, a2 Konstriksi (kuat)
9z,Dt Dilatasi (lemah)
O'tak s.1 Konsrriksi (sedikit)
Koroner oj, a2 Konstriksi
Fz Dilatasi (dominan)
Paru d,l Konstriksi
Fz Dilatasi (dominan)

Vena a1 Konstriksi
0z Dilatasi
36 Farmakologi dan Terapi

TAbCI 2-1, (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF oToNoM

Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik


Organ elektor
Reseptor Respons Respons

Paru :

Otot bronkus & trakea gz Relaksasi Kontraksi


Kelenjar bronkus o1 Sekresi J Sekresi 1 l
9z Sekresi I
Sel mast Fz Penglepasan mediator
inflamasi J

Saluran cerna :

Otot polos lambung & usus o1, a2 Relaksasi Kontraksr I l


9z Relaksasi
Sfingter
Otot 01 Kontraksi Relaksasi
Kelenjar az I
Sekresi Sekresi 1 t

Ginjal
Sekresi renin o1 Sekresi I
Ft Sekresi 1 I

Kandung kemih:
Otot detrusor 0z Relaksasi Kontraksi 1 1

Trigon & Slingter d,.t Kontraksi Relaksasi

Uterus 01 Kontraksi (hamil) Bervariasi


9z Relaksasi (hamil maupun
tidak hamil)

Organ kelamin pria 01 Ejakulasi (kuat) Ereksi (kuat)


Prostat Ol Kontraksi

Mata :

Otot radial iris 01 Kontraksi (midriasis)


Otot sfingter iris Kontraksi (miosis)
Otot siliaris gz melihat
Relaksasi untuk Kontraksi untuk melihat
jauh (lemah) dekat (kuat)

Kulit:
Otot pilomotor ol Kontraksi
Kelenjar keringat ol Sekresi setempat I Sekresi di seluruh
(keringat adrenergik) tubuh 1 1

Otot rangka 9z Glikogenolisis &


ambilan K* 1

Hati o-r, Fz Glikogenolisis &


glukoneogenesis I t
37
Tnnsmisi Neurohumoral

SARAF OTONOM
Tabel 2-1. (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN

Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik


Organ efektor
Reseptor Respons Respons

Pankreas :
Kelenjar Acini d Sekresi I Sekesi t t
Sel beta a2 Sekresi insulin I I
9z Sekresi insulin t

Sel lemak Fg Lipolisis t t

dt Sekresi K* dan air Sekresi Kt dan air 1l


Keleniar liur 1

p Sekresi amilase t

Keleniar nasofarings
Sekresr Sekresi t I
Kelenjar air mata 1

Adenohipofisis Pr Sekresi ADH

'l
Trombosit Agregasi

Pergamon Press' 1991'


Adaptasi dari Goodman and Gilman's The Pharmacologi:al Basis ol Therapeutics' 8th ed'

6.2. PERANGSANGAN SARAF 7. CARA KERJA OBAT OTONOM


KOLINERGIK
Sebelumnya telah dikemukakan bahwa pe'
Organ efektor memiliki reseptor muskarinik. ngertian lentang transmisi neurohumoral sangat
Pada berbagai otot polos dan kelenjar, subtipe re' penting untuk dapat mengerti elek obat otonom'
septornya belum dipastikan, tetapi kemungkinan Obat otonom mempengaruhi transmisi neurohumo'
besar Ms atau M r , sedangkan reseptor M2 terutama ral dengan cara menghambat atau mengintensif-
terdapat di jantung. Akan tetapi kebanyakan jaring- kannya. Terdapat beberapa kemungkinan penga-
an mengandung berbagai subtipe reseptor mus' ruh obat pada transmisi sistem kolinergik maupun
karinik, ditambah lagi dengan adanya ganglia para- adrenergik, yaitu : (1) hambatan pada sintesis atau
penglepasan transmitor; (2) menyebabkan pengle-
simpatis di dalam jaringan.
pasan lransmitor; (3) ikatan dengan reseptor; dan
Respons masing-masing organ dapat dilihat
(4) hambatan destruksi transmitor (lihat Tabel 2-2)'
pada Tabel 2-1 tetapi ienis reseptor muskariniknya
tidak dicantumkan karena alasan di atas.
Pada pembuluh darah tidak ada persarafan 7.1. HAMBATAN PADA SINTESIS ATAU
parasimpatis kecuali pada organ kelamin pria dan PENGLEPASAN TRANSMITOR .
pada otak. Di samping itu ada persaratan kolinergik
simpatis pada organ kelamin pria dan pada otot Kolinergik. Hemikolinium menghambatambilan
rangka. Akan tetapi, semua invervasi kolinergik kolin ke dalam ujung saraf dan dengan demikian
pada pembuluh darah hanya menghasilkan vasodi- mengurangi sintesis ACh. Toksin botulinus meng-
latasi setempat yang tidak mempengaruhi respons hamUat penglepasan ACh di semua saral kolinergik
fisiologis secara umum (misalnya tekanan darah)' sehingga dapat menyebabkan kematian akibat pa-
lnvervasi kelenjar keringat di seluruh tubuh ralisis pernapasan perifer. Toksin tersebut mem-
adalah kolinergik simPatis'
blok secara ireversibel penglepasan ACh dari
38
Farmakologi dan Terapi

Tabel 2-2. CARA KERJA OBAT OTONoM

Cara kerja Kolinergik Adrenergik


Hambatin sintesis Hemikolinium a-metiltirosin
transmitor

Hambatan penglepasan Toksin botulinus Guanetidin, guanadrel


transmitor

Menyebabkan penglepasan Bacun laba-laba black widow Tiramin, efedrin, amftamin


transmitor

Mengosongkan transmitor
Reserpin, guanetidin
di ujung saraf

Hambatan ambilan kembali


Kokain, imipramin
transmitor

Perangsangan reseptor Muskarinik : ACh, metakolin, umum:epinefrin


(Agonis) pilokarpin at : lenilefrin
Nikotinik : ACh, nikotin oz: klonidin
0r, Pe: isoproterenol
0r : dobutamin
0a : terbutalin, salbutamol.
Blokade reseptor Mr, Me, M3 : atropin d., p: labetalol
(Antagonis) M1 : pirenzepin at, a.z: fenoksibenzamin,
Nu : tubokurarin tentolamin.
NN : trimetafan a1 : prazosin, doxazosin
oz : yohimbin
Pr, 9e: propranolol
Pl : metoprolol, atenolol
Hambatan pengrusakan AntiChE MAOI
transmitor

gelembung saral di ujung akson dan merupakan


7.2. MENYEBABKAN PENGLEPASAN
salah satu toksin paling poten yang dikenal orang.
TRANSMITOR
Toksin letanus mempunyai mekanisme kerja yang
serupa. Kolinergik. Racun laba-laba black widow menye-
Adrenergik. Metiltirosin memblok sintesis NE den-
babkan penglepasan ACh (eksositosis) yang ber-
gan menghambat tirosin-hidroksilase, enzim yang lebihan, disusul dengan blokade penglepasan ini.
mengkatalisis tahap penentu pada sintesis NE. Se_
Adrenergik. Banyak obat dapat meningkatkan
baliknya metildopa, penghambat dopa dekarboksi- penglepasan NE. Tergantung dari kecepatan dan
lase, seperti dopa sendiri didekarboksilasi dan dihi-
lamanya penglepasan, elek yang terlihat dapat ber-
droksilasi menjadi cr-metil NE. Guanetidin dan bre-
lawanan. Tiramin, eledrin, amfetamin dan obat
tilium juga mngganggu penglepasan dan penyim-
sejenis menyebabkan penglepasan NE yang relatil
panan NH.
cepat dan singkat sehingga menghasilkan efek sim-
T ransmisi N eurohu moral 39

palomimetik. Sebaliknya reserpin, dengan mem- utama penghentian transmisi adrenergik. Hambat-
blok transport aktil NE ke dalam vesikel, menyebab- an proses ini oleh kokain dan imipramin mendasari
kan penglepasan NE secara lambat dari dalam vesi- peningkatan respons terhadap perangsangan sim-
kel ke aksoplasma sehingga NE dipecah oleh MAO' patis oleh obat tersebut. Penghambat COMT misal-
Akibatnya ierjadi blokade adrenergik akibat pengo- nya pirogalol hanya sedikit meningkatkan respons
songan depot NE di ujung saraf. katekolamin, sedangkan penghambat MAO misal-
nya tranilsipromin, pargilin, iproniazid dan nialamid
hanya meningkatkan efek tiramin tetapi tidak me-
7.3. IKATAN DENGAN RESEPTOR ningkatkan elek katekolamin.

Obat yang menduduki reseptor dan dapat me'


nimbulkan elek yang mirip dengan elek transmitor
disebut agonis. Obat yang hanya menduduki re- 8. PENGGOLONGAN OBAT OTONOM
septor tanpa menimbulkan elek langsung, tetapi
elek akibat hilangnya elek transmitor (karena terge- Menurut elek utamanya maka obat otonom
sernya transmitor dari reseptor) disebul antagonis dapat dibagi dalam 5 golongan :

atau bloker.
1. Parasimpatomimetik atau kolinergik. Elek
Contoh obai agonis dan antagonis pada sis-
obat golongan ini menyerupai efek yang ditim-
tem kolinergik maupun adrenergik dapat dilihat
bulkan oleh aktivitas susunan saraf parasim-
pada Tabel 2-2.
Patis.
2. Simpatomimetik atau adrenergik yang elek-
7.4. HAMBATAN DESTRUKSI TRANS. nya menyerupai elekyang ditimbulkan oleh akti-
MITOR vitas susunan saraf simPatis.

Kolinergik. Antikolinesterase merupakan kelom-


3. Parasimpatolitik atau penghambat koliner-
gik menghambat timbulnya elek akibat aktivitas
pok besar zat yang menghambat destruksi ACh
susunan saral parasimPatis.
karena menghambat AChE, dengan akibat pe-
rangsangan berlebihan di reseptor muskarinik oleh 4. Simpatolitik atau penghambat adrenergik
ACh dan terjadinya perangsangan disusul blokade menghambat timbulnya elek akibat aktivitas
di reseplor nikotinik. saraf simpatis.

Adrenergik. Ambilan kembali NE setelah peng'


5. Obat ganglion merangsang atau menghambat
penerusan impuls di ganglion.
lepasannya di ujung saraf merupakan mekanisme
Farmakologi dan Terapi

3. KOLINERGIK
l. Darmansjah dan Sulistia Gan

1. Golongan ester kolin 2.5. Sediaan dan posologi


1.1. Farmakodinamik 2.6. lndikasi
1.2. Posologi
1.3. Efek samping 3. Alkaloid tumbuhan
1.4. lndikasi 3.1. Farmakologi
3.2. lntoksikasi
Obat antikolinesterase 3.3. lndikasi
2.1. Mekanisme kerja
2.2. Farmakodinamik 4. Obat kolinergik lainnya
2.3. Farmakokinetik 4.1. Metoklopramid
2.4. lntoksikasi 4.2. Sisaprid

Obat kolinergik singkatnya disebut kolinergik simpatis dan somatik. Asetilkolin hanya bermanlaat
juga disebut parasimpatomimetik, berarti obat yang dalam penelitian dan tidak berguna secara klinis
kerja serupa perangsangan saraf parasimpatis. karena efeknya menyebar ke berbagai organ se-
Tetapi karena ada saraf, yang secara analomis hingga titik tangkapnya terlalu luas dan terlalu sing-
termasuk saraf simpatis, yang transmitornya asetil- kat. Selain itu ACh tidak dapat diberikan per oral,
kolin maka istilah obat kolinergik lebih tepat dari- karena dihidrolisis oleh asam lambung.
pada istilah parasimpatomimetik. Dalam bab ini Untuk mendapatkan kolinergik yang kerjanya
hanya dibahas obat kolinergik yang bekerja pada lebih selektif dan masa kerjanya lebih panjang telah
reseptor muskarinik. Perangsang reseptor nikotinik dikembangkan berbagai obat misalnya metakolin
dibahas di Bab 7 dan Bab 8. yang kerjanya lebih lama dan takrin yang bekerja
Obat kolinergik dibagi dalam tiga golongan : sentral.
(1) Ester kolin; dalam golongan ini termasuk : asetil-
kolin, metakolin, karbakol, betanekol; (2) Antikoli-
nesterase, termasuk didalamnya : eserin (lisostig- 1.1. FARMAKODINAMIK
min), prostigmin (neostigmin), diisopropil- fluorofos-
lat (DFP), dan insektisid golongan organofoslat; Cara kerja ACh pada sel efektor telah diurai-
dan (3) Alkaloid tumbuhan, yaitu : muskarin, pilokar- kan dalam bab 2. Asetilkolin eksogen secara umum
pin dan arekolin. memperlihatkan efek yang sama dengan ACh en-
dogen, yang eksogen kerjanya tentu lebih menye-
bar (difus) dan memerlukan kadar yang lebih besar
1. ESTER KOLIN untuk menimbulkan efek yang sama.
Efek farmakodinamik esterkolin maupun obat
kolinerglk lainnya dapat dimengerti bila diketahui
Obat yang termasuk golongan ini akan dibica-
efek ACh pada berbagai organ.
rakan bersama sambil menyebutkan perbedaan jika
Secara umum farmakodinamik dari ACh diba-
cukup berarti. Rumus ester kolin dapat dilihat di
gi dalam 2 golongan, yaitu terhadap : (1 ) kelenjar
Tabel 3-1.
eksokrin dan otot polos, yang disebut efek mus-
Asetilkolin (ACh) merupakan prototip dari
obat golongan ester kolin. Sekarang telah lerbukti
karinik; (2) ganglion (simpatis dan parasimpatis)
dan otot rangka, yang disebut efek nikotinik. Pem-
bahwa, ACh merupakan transmitor di berbagai
bagian efek ACh ini didasarkan obat yang dapat
sinaps dan akhiran saraf pada saraf simpatis, para-
menghambatnya, yaitu atropin menghambat khu-
Kolinergik

Tabel 3-1. BEBERAPA ESTER KOLIN DAN RUMUSNYA

+
Kolin klorida lCHs)s - N - OHe- CHaOH. Cl
+
Asetilkolin klorida (CHs)s - N - CHz- CHz -O - COCHs. Cl
+
Metakolin klorida (CHe)s- N - CHs- CH - O- COCHg. Cl
I

CHg
+
Karbakol klorida (CHo)s - N - CHa- CHz -O - CONHz. Cl
+
Betanekol klorida (CH3)3 - N -CHz- CH -O- CONHz. Cl
I

CHs

sus elek muskarinik, dan nikotin dalam dosis ganglion parasimpatis kecuali pada alat kelamin; (3)
besar menghambat efek nikotinik asetilkolin ter- ACh bekerja merangsang sel medula anak ginjal
hadap ganglion. Kurare khusus menghambat elek yang melepaskan katekolamin dan menyebabkan
nikotinik terhadap otot rangka' Bila digunakan dosis vasokonstriksi; (4) ACh dapat merangsang reseptor
yang berlebihan maka atropin, nikotin dan kurare muskarinik prasinaps saraf adrenergik dan mengu-
masing-masing dapat iuga menghambat semua rangi penglepasan NE.
efek muskarinik dan nikotinik ACh. Elek obat pada
Saral simPatis
dosis toksik ini tidak diariggap sebagai elek far-
makologik lagi, karena sifat selektilnya hilang' I

Sistem kardiovaskular, Perubahan kardiovas- /.t Medula


kular yang nyata hanya dapat dilihat bila ACh di- zo anak ginjal
suntikkan secara intravena dengan dosis besar
atau pada organ terisolasi. Pemberian dengan cara
yang lain tidak memberikan elek karena ACh sangat
cepat dihidrolisis, juga setelah pemberian SK. Pada
hewan coba atau pada manusia, ACh menyebab-
kan vasodilatasi terutama dari pembuluh darah
kecil, yang mengakibatkan turunnya tekanan darah
disertai bradikardi dan beberapa kelainan EKG.
Bila asetilkolin diberikan intravena, maka efek-
nya terhadap pembuluh darah merupakan resul- Gambar 3-1. Efek asetilkolin intravena pada pembuluh
darah
tante dari beberapa efek tunggal (Gambar 3-1) : (1)
ACh bekerja langsung pada reseptor kolinergik
pembuluh darah dan melalui penglepasan EDRF
(e ndotheti u m d e riv ed re I axing f acto r) menyebabkan Resultante dari keempat efek ini akan menen-
vasodilatasi. E DRF didu ga sekurang-kuran gnya tukan apakah terjadi kenaikan atau penurqnan
merupakan
-
NO (nifric oxide)' Zat ini biasa efek muska-
sebagian tekanan darah. Dalam keadaan
-
mengaktivasi guanilat siklase dan meningkatkan rinik yang unggul, sehingga terlihat elek hipotensif'
cGMP otot polos sehingga mengakibatkan vasodi- Bila dosis besar, elek hipotensi akan terjadi secara
latasi; (2) ACh bekerja pada ganglion simpatis de- mendadak sehingga baroreseptor yang terletak
ngan akibat penglepasan NE pada akhiran post- dalam aorta dan arteri karotis terangsang, dengan
sinaptik pembuluh darah dan menyebabkan vaso- akibat terjadinya refleks simpatis' Flelleks simpatis
konstriksi. Saraf parasimpatis hampir tidak mempu- menyebabkan iantung berdenyut lebih cepat dan
nyai pengaruh terhadap pembuluh darah melalui lebih kuat disertai vasokonstriksi yang mungkin me-
42
Farmakologi dan Terapi

naikkan tekanan darah. Kejadian ini dikenal sebagai Saluran cerna. Semua obat dalam golongan ini
refleks kompensasi yang hanya terjadi kalau ada dapat merangsang peristalsis dan sekresi lambung
perubahan mendadak. Takikardi ini tentunya tidak serta usus. Karbakol dan betanekol menimbulkan
akan terlihat pada sediaan jantung terpisah (iso_ hal ini tanpa mempengaruhi sistem kardiovaskular,
lated fteart), yang tidak lagi dapat dipengaruhi sedangkan elek asetilkolin dan metakolin disertai
refleks kompensasi. Jadi pada sediaan jantung ler_ dengan hipotensi dan takikardi kompensatoar.
pisah, ACh jelas menyebabkan bradikardi. Feno-
men ini adalah contoh efek farmakodinamik yang Kelenjar eksokrin. ACh dan ester kolin lainnya
pada hakekatnya terdiri dari banyak komponen. Se_ merangsang kelenjar keringat, kelenjar air mala,
tiap perubahan keadaan laali maupun patologik kelenjar ludah dan pankreas, Efek ini merupakan
akan disertai reaksi untuk mengembalikan keadaan efek muskarinik dan tidak nyata pada orang sehat.
semula. Apa yang terlihat setelah pemberian obat
merupakan resultante berbagai kejadian. pemberi_ Bronkus. Ester kolin dikontraindikasikan pada pen-
an atropin sebelum ACh dapat menghambat efek derita asma bronkial karena terutama pada
penderita ini akan menyebabkan spasme bronkus
muskariniknya, sehingga takikardi lebih jelas keli-
hatan karena perangsangan ganglion simpatis dan dan produksi lendir berlebihan. Efek ini tidak nyata
pada orang sehat.
medula anak ginjal tidak diimbangioleh efek koliner_
gik. Saluran kemih. Karbakol dan betanekol memper_
Pada feokromositoma (tumor medula adrenal) lihatkan efek yang lebih jelas terhadap otot detrusor
pemberian ACh akan menyebabkan penglepasan dan otot ureler dibandingkan dengan asetilkolin dan
katekolamin yang lebih banyak daripada dalam ke_ metakolin. Obat ini menyebabkan kapasitas kan_
adaan normal, sehingga menimbulkan tekanan dung kemih berkurang dan peristalsis ureter ber_
darah yang naik-turun secara mendadak tergan_ tambah.
tung pada jumlah sekresi katekolamin.
Curah jantung dan waktu sirkulasi tidak meng_
alami perubahan berarti pada pemberian ACh. 1.2. SEDIAAN DAN POSOLOGI
Ester kolin lain kurang afinitasnya terhadap Karena jarang digunakan
asetilkolinesterase sehingga masa kerjanya lebih
di klinik, sediaan
kolinergik sulit didapat di lndonesia.
panjang. Selain itu zaI-zaltersebut memperlihatkan
beberapa perbedaan efek yang dapat dilihat pada Asetilkolin klorida/bromida dapat diperoleh seba_
Tabel 3-2. gai bubuk kering, dan dalam ampul berisi 200 mg.
Karbakol memegang peranan yang agak unik, Dosis : 10 - 100 mg lV.
selain bekerja pada sel efektor, karbakol juga me_ Metakolin klorida tersedia sebagai tablet 200 mg.
mudahkan penglepasan ACh dari akhiran sinaptik Pemberian oral tidak dapat diandalkan; sebaiknya
kolinergik (mirip efedrin pada transmisi adrenergik). diberikan subkutan (SK) 2,5 - 40 mg, tergantung dari
respons penderila.

Tabel 3-2. PERBEDAAN PENTTNG ANTARA srFAT-srFAT ESTER KoLrN

Kepekaan
Ester kolin Kekuatan terhadap Efek Efek
ACh-esterase Muskarinik Nikotinik
Kolin 1/1 00.000 + +
Asetilkolin +++ ++
1
++
Metakolin 2 + +++ +
Karbakol 800 ++ +++
Betanekol 10 +++
Kolinergik 43

Karbakol klorida sebagai lablet 2 mg atau ampul saluran cerna misalnya pada ileus pascabedah.
0,25 mg/ml; pemberian oral cukup efektif dengan Berdasarkan mekanisme yang sama, dapat terjadi
dosis 3 kali 0,2 - 0,8 mg. Dosis subkutan adalah 0,2 atonia kandung kemih dan retensi urin. Unluk me-
- 0,4 mg. Preparat initidak boleh diberikan lV. Juga ngobati keadaan ini dapat digunakan prostigmin
tersedia sebagai obat tetes mata untuk miotikum. letapi betankol dan karbakol dapat juga dipakai.

Betanekol klorida tersedia sebagai tablet 5 dan 10 Feokromositoma. Metakolin dapat digunakan
mg atau dalam ampul yang mengandung 5 mg/ml. untuk tes provokasi penyakit ini pada waktu tekanan
Dosis oral adalah 10-30 mg, sedangkan dosis sub- darah penderita sedang rendah. Pemberian meta-
kutan 2,5 - 5,0 mg. Tidak boleh diberikan lV atau lM. kolin 25 mg SK akan menyebabkan turunnya tekan-
an darah seperti diharapkan, tetapi dengan cepat
disusul dengan peninggian tekanan sistolik maupun
diastolik. Hal ini patognomonik pada leokromosito-
1.3. EFEK SAMPING ma, karena perangsangan terhadap sel kromalin
menghasilkan katekolamin dalam jumlah yang sa-
Dosis berlebihan dari ester kolin sangat ber- ngat besar. Uji semacam ini juga dapat dikerjakan
bahaya karena itu jangan diberikan secara lV, ke- dengan asetilkolin atau dengan histamin. Bila tensi
penderita sedang tinggi, sedikit-dikitnya di atas 190
cuali asetilkolin yang lama kerjanya sangat singkat.
mm Hg, maka sebaiknya dilakukan uji tentolamin.
Pemberian oral atau SK merupakan cara yang lazim
Hasil uji fentolamin dikatakan positif bila penurunan
digunakan. Kombinasi dengan prostigmin atau obat
tekanan darah sekurang-kurangnya 35/25 mmHg.
kolinergik lain juga tidak boleh digunakan, karena
terjadinya potensiasi yang dapat membawa akibat
buruk. Asma bronkial atau ulkus peptikum merupa-
2. OBAT ANTIKOLINESTERASE
kan kontraindikasi untuk pengobatan semacam ini.
Ester kolin dapat mendatangkan serangan iskemia
jantung pada penderita angina pektoris, karena Antikolinesterase menghambat kerja kolines-
terase (dengan mengikat kolinesterase) dan meng-
tekanan darah yang menurun mengurangi sirkulasi
akibatkan perangsangan saral kolinergik terus me-
koroner, Penderita hipertiroidisme dapat menga- nerus karena ACh tidak dihidrolisis. Dalam golong-
lami librilasi atrium, terutama pada pemberian meta- an ini kita kenal dua kelompok obat yaitu yang
kolin; tindakan pengamanan perlu diambil, yaitu menghambat secara reversibel, misalnya fisostig-
dengan menyediakan atropin dan epinelrin sebagai min, prostigmin, piridostigmin dan edrolonium; dan
antidotum. Gejala keracunan pada umumnya beru- menghambat secara reversibel misalnya gas pe-
pa efek muskarinik dan nikotinik yang berlebihan. rang: tabun, sarin, soman dan sebagainya;. dan
Keracunan ini harus cepat diatasi dengan atropin insektisida organoloslat: paration, malation, diazi-
dan epinefrin. non, tetraetil-pirolosfat fIEPP), heksaetiltetralostat
(HETP) dan oktametilpiro-foslortetramid (OMPA).
Karena miripnya kerja obat-obat dalam golongan
ini, maka semuanya akan dibicarakan bersama de-
1.4. INDIKASI ngan menyebutkan perbedaan-perbedaan seper-
lunya. Salah satu obat yang saat ini masih sedang
Metakolin pernah digunakan untuk memper- diteliti ialah takrin (tetrahidroamino-akriin) suatu
baiki sirkulasi periler pada penyakit Raynaud atau antikolinergik sentral untuk pengobatan penyakit
tromboflebitis berdasarkan efek vasodilatasi terha- Alzheimer.
dap pembuluh darah arteri. Sekarang tidak diguna-
kan lagi karena intensitas respons yang tidak dapat
diramalkan. 2.1. MEKANISME KERJA
Saluran cerna. Meteorisme merupakan gejala aki- Hampir semua kerja antikolinesterase dapat
bat penimbunan gas dalam saluran cerna. Keadaan diterangkan dengan adanya asetilkolin endogen.
ini dapat disebabkan oleh banyak hal seperti akibat Hal ini disebabkan oleh tidak terjadinya hidrolisis
makanan atau keadaan patologis. Biasanya meteo- asetilkolin yang biasanya terjadi sangat cepat, kare-
risme disertai dengan berkurangnya peristalsis na enzim yang diperlukan diikat dan dihambat oleh
44 Farmakologi dan Terapi

antikolinesterase. Hambatan ini berlangsung bebe- dalam beberapa jam (fisostigmin) atau beberapa
rapa jam untuk antikolinesterase yang reversibel, hari sampai seminggu (DFP). Miosis menyebabkan
tetapi yang ireversibel dapat merusak kolinesterase terbukanya saluran Schlemm, sehingga pengaliran
sehingga diperlukan sintesis baru dari enzim ini cairan mata lebih mudah, maka tekanan intraokuler
untuk kembalinya transmisi normal. Akibat hambat- menurun, terutama bila ada glaukoma. Hilangnya
an ini asetilkolin tertimbun pada reseptor kolinergik daya akomodasi dan hiperemia konjungtiva tidak
di tempat ACh dilepaskan. berlangsung lama dan biasanya tidak tampak lagi,
Setelah deneruasi saral kolinergik pasca- jauh sebelum menghilangnya miosis. Miosis oleh
ganglion, lisostigmin dan antikolinesterase lain obat golongan ini dapat diatasi oleh atropin,
tidak dapat bekerja, karena ujung-ujung saral ini
tidak dapat memproduksi asetilkolin lagi. Hal ini SALURAN CERNA. Prostigmin paling efektif terha-
terlihat secara mengesankan bila ganglion siliar dap saluran cerna. Pada manusia pemberian pros-
mata dirusak. Pemberian lisostigmin secara lokal tigmin meningkatkan peristalsis dan kontraksi lam-
tidak akan menyebabkan miosis. Sehingga dapat bung serta sekresi asam lambung. Efek muskarinik
ditarik kesimpulan bahwa lisostigmin dan antikoli- ini dapat mengatasi inhibisi oleh atropin. Di sini N.
nesterase lain hanya dapat bekerja pada inervasi vagus yang mempersarafi lambung harus utuh; se-
yang utuh. Akan tetapi klta tidak dapat terlalu berpe- telah denervasi, prostigmin tidak memperlihatkan
gang teguh pada pernyataan tersebut, karena anti- efek. Perbaikan peristalsis ini merupakan dasar pe-
kolinesterase tertentu misalnya prostigmin mem- ngobatan meteorisme dan penggunaan prostigmin
perlihatkan elek langsung terhadap reseptor nikoti- pasca bedah.
nik di otot rangka. Fleseptor kolinergik di susunan
SAMBUNGAN SARAF-OTOT" Antikolinesterase
saraf pusat juga mengalami stimulasi pada per-
memperlihatkan efek nikotinik terhadap otot rangka
mulaan dan kemudian timbul depresi. Pada dosis
dan asetilkolin yang tertimbun pada sambungan
toksik semua gejala muskarinik, nikotinik dan
saraf-otot menyebabkan otot rangka dalam keada-
sentral dapat dilihat, tetapi pada dosis terapi efek-
an terangsang terus menerus. Hal ini menimbulkan
nya terbatas pada elek muskarinik dan otot rangka.
tremor, fibrilasi otot, dan dalam keadaan keracunan,
Segala elek asetilkolin terlihat pada pemberi-
kejang-kejang. Prostigmin memperlihatkan efek
an antikolinesterase karena yang menyebabkan yang tidak dimiliki oleh lisostigmin, yaitu efek pe-
efek tersebut ialah ACh endogen yang tidak dipecah
rangsangan otot rangka secara langsung. Bila pe-
oleh asetilkolinesterase. Elek obat dapat berbeda
rangsangan otot rangka terlampau besar misalnya
sehubungan perbedaan aksesabilitas (accessabl-
pada keracunan insektisida organofoslat, maka
lity) obal diberbagaitempat. Takrin misalnya mem-
akan terjadi kelumpuhan akibat depolarisasi
perlihatkan selektivitas kerja sentral dan kurang
menetap (persisten).
menyebabkan elek perifer pada dosis yang sudah
Antikolinesterase bekerja sinergistik dengan
memperlihatkan efek sentral.
asetilkolin eksogen dan dihambat oleh d-tuboku-
rarin dan atropin dosis besar. Edrolonium bekerja
terhadap otot rangka jauh lebih kuat daripada ter-
2.2. FARMAKODINAMIK hadap sel efektor otonom atau ganglion. Karena itu
edrofonium dapat digunakan sebagai suatu anta-
Efek utama antikolinesterase yang menyang- gonis kurare. Kerja langsung prostigmin dan pirido-
kut terapi terlihat pada pupil, usus dan sambungan
stigmin pada otot rangka merupakan dasar keguna-
saraf-otot. Efek-efek lain hanya mempunyai arti tok-
an obat ini pada miastenia gravis.
sikologik.
TEMPAT-TEMPAT LAIN. Pada umumnya antikoli-
MATA. Bila fisostigmin (Eserin) atau DFp diteres- nesterase, melalui efek muskarinik, memperb'esar
kan pada konjungtiva bulbi, maka terlihat suatu sekresi semua kelenjar eksokrin misalnya kelenjar
perubahan yang nyata pada pupil berupa miosis,
pada bronkus, kelenjar air mata, kelenjar keringat,
hilangnya daya akomodasi dan hiperemia konjung-
kelenjar liur, dan kelenjar saluran cerna.
tiva. Miosis terjadi cepat sekali, dalam beberapa Pada otot polos bronkus obat ini menyebab-
menit, dan menjadi maksimal setelah setengah jam.
kan konstriksi, sehingga dapat terjadi suatu keada-
Tergantung dari antikolinesterase yang digunakan,
an yang menyerupai asma bronkial, sedangkan
kembalinya ukuran pupil ke normal dapat terjadi pada ureter meningkatkan peristalsis.
45
Kolinergik

Pembuluh darah perifer umumnya melebar dapat ditimbulkan akibat absorpsi dari berbagal
akibat antikolinesterase, sebaliknya pembuluh tempat termasuk dari kulit. Tergantung dari jenis
koroner dan paru-paru menyempit. Terhadap antikollnesterase, keracunan dapat berlangsung
jantung sendiri efeknya sangat kompleks, dan dari beberapa jam sampai beberapa minggu. Pros-
seperti telah dijelaskan, tergantung dari resultante tigmin misalnya hanya bekerja beberapa iam, ka-
berbagai efek. Elek langsung terhadap jantung rena hambatannya reversibel. Dengan antikolines-
ialah penimbunan asetilkolin endogen dengan terase yang bersifat irreversibel perbaikan baru tim-
akibat bradikardi dan efek inotropik negatil se- bul setelah tubuh mensintesis kembali kolineste-
hingga menyebabkan berkurangnya curah jantung' rase. Gas perang misalnya sarin, memerlukan
Hal ini disertai dengan memanjangnyawaktu refrak- beberapa minggu, sedangkan keracunan paration
ler dan waktu konduksi. Tetapi sesekali dapat ter- dapat berlangsung beberapa hari sampai beberapa
jadi takikardia yang mencapai 140/men dengan ha- minggu.
nya20 mg prostigmin oral pada sukarelawan sehat' Gejala keracunan berupa elek muskarinik,
Kerja antikolinesterase pada ganglion dapat nikotinik dan kelainan sentral. Mala hiperemis di'
disamakan dengan efek nikotinik asetilkolin, yang sertai miosis yang kuat. Bronkokonstriksi dan la-
merangsang pada dosis rendah dan menghambat ringospasme terutama terjadi bila zat diinhalasi'
pada dosis tinggi. Perangsangan selaput lendir hidung menyebabkan
pengeluaran sekret yang mirip rinitis alergik disertai
bersin dan sekresi saliva yang berlebihan. Peristal-
2.3. FARMAKOKINETIK
sis usus meningkat disertai muntah dan diare. Bila
Fisostigmin mudah diserap melalui saluran pajanan terjadi pada kulit, misalnya dengan gas
cerna, tempat suntikan maupun melaluiselaput len- perang atau insektisida organolosfat, maka produk-
dir lain. Seperti atropin,lisostigmin dalam obat tetes si keringat akan bertambah akibat elek muskarinik.
mata dapat menyebabkan elek sistemik. Hal ini Juga akan timbul elek terhadap otot rangka berupa
dapat dicegah dengan menekan sudut medial mata tremor, librilasi otot dan kejang. Pada keracunan
dimana terdapat kanalis lakrimalis. Prostigmin yang lebih berat, otot rangka akan lumpuh, seba-
dapat diserap secara baik pada pemberian paren- gian karena elek nikotinik dan sebagian karena elek
teral, sedangkan pada pemberian oral diperlukan sentral. Gejala lain yang disebabkan kelainan sen-
dosis 30 kali lebih besar, lagipula penyerapan tidak tral meliputi alaksia, hilangnya relleks, bingung' su-
teratur. Efek hipersalivasi baru tampak 1 '1 112iam kar berbicara, konvulsi, koma, pernalasan Cheyne-
setelah pemberian oral 15-20 mg. lnsektisida orga' Stokes dan kelumpuhan napas. Kematian dapat
noloslat memperlihatkan koelisien partisi yang timbul dalam waktu yang bervariasi sekali, antara
tinggi karena itu dapat diserap dari semua tempat beberapa menit sampai beberapa hari' Karena itu
di tubuh, termasuk kulit. Absorpsi demikian baik pengobatan harus diberikan secepat mungkin.
sehingga keracunan dapat terjadi hanya akibat ter- Diagnosis dapat ditentukan dengan mengukur
siram insektisida organolosfat di kulit utuh' Bila kadar butirokolinesterase dan asetilkolinesterase
inseksitida disemprotkan di udara, racun ini diserap dalam eritrosit. Kadar kedua enzim itu jelas menu-
lewat paru-paru. run sebelum gejala klinis timbul, Kadar normal pada
Antikolinesterase diikat oleh protein plasma, manusia variasinya besar, yaitu 75 - 100%' Bila
kemudian mengalami hidrolisis dalam tubuh' yang kadar ini menurun sampai kurang dari 35% barulah
satu lebih cepat daripada yang lain. Pada manusia, terjadi gejala klinis yang jelas. Pengukuran inidapat
sebanyak 1 mg prostigmin misalnya telah dirusak dilakukan secara kasar dengan paperstrips
dalam waktu 2 jam setelah pemberian subkutan' (Merck). Perlu diperhatikan bahwa kadar asetilkoli-
Ekskresi terjadi dalam urin sebagai metabolit hasil nesterase pascamati dapat lebih tinggi atau lebih
hidrolisis. rendah.
Selain terapi simtomatik, pengobatan kausal
dengan atropin sangat penting. Tergantung dari
2.4. INTOKSIKASI kecepatan pemberian atropin ini, penderita dapat
ditolong atau tidak dari bahaya maut' Atropin dosis
lnsektisida organolosf at merupakan golongan besar dapat menghambat elek muskarinik. Bila
yang terpenting dalam menimbulkan keracunan, diagnosis sudah pasti, atropin harus diberikan 2 mg
karena kerjanya sangat kuat dan lama. lntoksikasi lV atau lM. Dibutuhkan 8 ampul sediaan atropin
Farmakologi dan Terapi

berisi 0,25 mg/ml, dan dosis ini diulang tiap 7 - 10 Diisopropilfluorofosfat (DFp) atau isoflurofat ter-
menit sampai peristalsis dan bronkokonstriksi di_ sedia sebagai larutan dalam minyak untuk pem_
hambat dan penderita dapat bernafas sendiri tanpa berian parenteral dan sebagai obat tetes mata
bantuan alat. Untuk ini sebaiknya disediakan ampul (0.1% larutan dalam air).
atropin sulfat yang berisi 2 mg per ampul. penderita
harus dipertahankan dalam atropinisasi yang ter_
lihat dari muka merah, sekresi saliva dan keringat 2.6. INDIKAST
berhenti, terdapat midriasis dan takikardi, dan ini
dipertahankan dengan memberi atropin ulangan se- ATONI OTOT POLOS. Prostigmin terutama bergu-
tiap tanda atropinisasi menghilang lagi. Observasi na untuk keadaan atoni otot polos saluran cerna
penderita harus dilakukan terus menerus, karena dan kandung kemih yang sering terjadi pada
setiap waktu dapat terjadi relaps. Dosis atropin yang pasca-bedah atau keadaan toksik. pemberian se-
digunakan ini memang besar, dapat menimbulkan baiknya secera SK atau lM. prostigmin yang diberi-
keracunan pada orang biasa. Sebagian efek sentral kan sebelum pengambilan X-foto abdomen juga
antikolinesterase dapat diatasi oleh atropin, letapi bermanfaat untuk menghilangkan bayangan gas
terhadap ganglion dan otot rangka atropin tidak dalam usus.
berefek. Khusus untuk mengatasi paralisis otot
rangka dapat digunakan pralidoksim (piridin-aldok- SEBAGAI MIOTIKA. Fisostigmin dan DFp secara
sim metiodida atau disingkat 2-pAM) yang merupa_
lokal digunakan dalam oftalmologi untuk menyem-
kan suatu kolinesterase reaktivator. Zat ini mele-
pitkan pupil, terutama sesudah pemberian atropin
paskan ikatan kolinesterase dengan antikolineste-
pada funduskopi. Dilatasi pupil oleh atropin ber-
rase. Efek 2-PAM terhadap gejala-gejala muskari_
nik dan susunan saraf pusat kurang jelas. Dosisnya langsung berhari-hari dan mengganggu penglihat-
1-2gram lV dengan kecepatan 500 mg/menit, serta an bila tidak dianlagonis dengan eserin. Terjadinya
harus diberikan dalam waktu 2 x24jam. pemberian miosis berguna untuk mengalirkan cairan inlraoku-
2-PAM tidak merupakan hal mutlak, karena atropin ler, karena dengan ini saluran Schlemm terbuka dan
saja sudah cukup. ini dapat dipakai untuk mengobati glaukoma. Dalam
Perlu dimengerti bahwa yang bersifat menye- hal ini DFP merupakan miotik yang terkuat. per-
lamatkan jiwa (life saving) adalah atropin dan bukan lekatan iris dengan lensa kadang-kadang terjadi
2-PAM. Atropinisasi harus dilakukan sampai koli- akibat peradangan; dalam hal ini atropin dan fisos-
nesterase pulih kembali, dan ini mungkin memerlu_ tigmin digunakan berganti-ganti untuk mencegah
kan waktu beberapa jam sampai beberapa minggu timbulnya perlengketan lersebut.
tergantung beratnya keracunan. Selama waktu itu
penderita harus dijaga dengan cermat. Atropin DIAGNOSIS DAN PEilGOBATAN MIASTENIA
harus diberi ulang bila efeknya hilang sedangkan GRAVIS. Penyakit ini ditandai dengan kelemahan
kolinesterase belum pulih. otot yang ekstrim. Ada dua teori yang dikemukakan
untuk menerangkan gejala-gejala penyakit ter-
sebut. Teori pertama menganggap bahwa, produk-
2.5. SEDIAAN DAN POSOLOGI si asetilkolin pada sambungan saraf-otot berkurang,
teori kedua mengemukakan suatu peninggian am-
Fisostigmin salisilat (eserin salisilat) ter- bang rangsang. Kedua dugaan ini disokong
sedia sebagai obat tetes mata, oral dan parenteral.
kenyataan bahwa prostlgmin menambah kekuatan
Prostigmin bromida (Neostigmin bromida) otot. Setelah pemberian 1,5 mg prostigmin SK,
tersedia untuk pemakaian oral (15 mg per tablet)
kelemahan otot rangka diperbaiki sedemikian rupa
dan neostigmin metilsulfat untuk suntikan, dalam
sehingga dapat dianggap sebagai suatu tes diag-
ampul 0,5 dan 1,0 mg/ml.
nostik. Sebaliknya kina dan kurare memperhebat
Piridostigmin bromida (Mestinon bromida)
gejala-gejala miastenia gravis.
sebagai tablet 60 mg dan juga ampul 0,5 mg/ml.
Untuk diagnosis, digunakan 2 mg edrofonium,
Edrofonium klorida (Tensilon klorida), disusul 8 mg 45 detik kemudian bila dosis pertama
dalam ampul 10 mg/ml, dapat dipakai untuk anta- tidak mempan. Respon positif ditandai dengan
gonis kurare atau diagnosis miastenia gravls. peningkatan kekualan otot.
Kolinergik 47

Prostigmin dan piridostigmin merupakan koli' 3. ALKALOID TUMBUHAN


nergik yang tersering digunakan untuk mengobati
miastenia gravis. Pengobatan dimulai dengan 7,5
mg prostigmin atau 30 mg piridostigmin biasanya 3 3.1. FARMAKOLOGI
kali sehhri. Tergantung kebutuhan, dosis dapat di-
tambah bertahap. Bila diragukan apakah elek koli- Dalam golongan ini termasuk 3 alkaloid yaitu
nergik sudah cukup atau belum, dapat diuli dengan muskarin yang berasal dari iamur Amanita mus-
pemberian edrofonium; bila terjadi perbaikan berarti caria, pilokarpin yang berasal dari tanaman Pilo-
dosis perlu ditambah. carpus jaborandi dan Pilokarpus microphyllus, dan
arekolin yang berasal dari Areca catechu (pinang).
Pada umumnya ketiga obat ini bekerja pada
UJI KEHAMILAN. Prostigmin pernah digunakan efektor muskarinik, kecuali pilokarpin yang juga
untuk uji kehamilan. Hasil ini tidak dapat dipercaya memperlihatkan efek nikotinik. Elek nikotinik iniiuga
dan mungkin berhubungan dengan timbulnya hipe- terlihat setelah diadakan denervasi. Pilokarpin ter-
remia endometrium. Pemberian prostigmin untuk ulama menyebabkan rangsangan terhadap kelen-
tujuan ini disertai efek samping saluran cerna yang jar keringat, kelenjar air mata dan kelenjar ludah'
kadang-kadang sangat tidak menyenangkan dan Produksi keringat dapat mencapai tiga liter' Efek
karena itu tidak dianiurkan lagi. terhadap kelenjar keringat ini terjadi karena perang-
PENYAKIT ALZHEIMER. Dugaan adanya defisien- sangan langsung (elek muskarinik) dan sebagian
si sistem kolinergik sentral pada penyakit Alzheimer karena perangsangan ganglion (efek nikotinik).
telah mendorong dikembangkannya zat kolinergik Suatu kekhususan dari kelenjar keringat ialah
sentral. Takrin ialah hasil pengembangan yang saat bahwa, secara anatomi kelenjar ini termasuk sistem
ini sedang diuji pakai. Takrin merupakan suatu simpatik, tetapi neurotransmitornya asetilkolin. lni
senyawa antikolinesterase sentral. Dalam peneliti- yang menjelaskan terjadinya hiperhidrosis oleh zat
an terbatas dibandingkan dengan plasebo disimpul- kolinergik.
kan bahwa takrin dapat menghambat progresivitas Selain yang tersebut di atas, pada penyunti-
penyakit Alzheimer. Ukuran perbaikan dalam pene- kan lV biasanya teriadi kenaikan tekanan darah
litian tersebut ialah nilai abbre viated mental test dan akibat elek ganglionik dan sekresi katekolamin dari
mi ni me ntal state ex ami n ation. medula adrenal; terjadi juga hipersekresi pepsin
Perbaikan terutama terlihat pada kerja dengan dan musin. Sekresi bronkus meningkat, dan ber-
lungsi sederhana, tidak jelas pada complex rule sama dengan timbulnya konstriksi bronkus dapat
learning. Dosis yang diberikan tiga kali sehari 25-50 menyebabkan udem Paru.
mg diawali dengan 50 mg/hari dan ditingkatkan
sampai 150 mg/hari dalam 4 minggu.
Elek samping mual dan elek kolinergik periler 3.2. INTOKSIKASI
lainnya tidak menimbulkan masalah, mungkin kare-
Keracunan muskarin dapat terjadi akibat kera-
na dosis dinaikkan secara bertahap dalam 4 ming-
gu. Obat ini meningkatkan enzim aminolranslerase cunan jamur. Spesies jamur yang banyak mengan-
dung muskarin ialah Clitocybe dan lnocyh. Kadar
dan dikhawatirkan bersifat hepatotoksik. Karena itu
muskarin dalam Amanita muscaria rendah sehing'
dianjurkan melakukan ujilungsi hatisetiap 2 minggu
ga tanda keracunan muskarin akibat jamur tersebut
dalam 3 bulan pertama dan setiap bulan setelah-
jarang terjadi. Pada 2 spesies jamur yang disebut
nya.
dahulu terjadi keracunan dengan cepat, yaitu dalam
Masih diperlukan penelitian pada jumlah
pasien yang lebih besar sebelum jelas manfaat- beberapa menit sampai dua jam setelah makan
jamur, sedangkan gejala keracunan A' phalloides
risiko obat ini untuk penggunaan rutin pada pasien
timbul lambat, kira-kira sesudah 6-1 5 jam, dengan
Alzheimer.
silat gejala yang berlainan.
48 Farmakologi dan Terapi

Amanita muscaria dapat menyebabkan gejala 4. OBAT KOLINERGIK LAINNYA


muskarinik tetapi elek utama disebabkan oleh suatu
turunan isoksazol yang merupakan racun susunan
Dalam bagian ini akan dibicarakan mengenai
saraf pusat dengan gejala bingung, koma dan
obat kolinergik lain yaitu metoklopramid dan sisa-
kadang-kadang konvulsi. Keracunan dapat beraki- prid yang memperlihatkan efek kolinergik di saluran
bat kematian dan atropin hanya merupakan anti- cerna.
dotum yang ampuh bila efek muskariniknya yang
dominan.
Amanita phalloides lebih berbahaya; keracun- 4.1. METOKLOPRAMID
annya ditandai dengan gejala-gejala akut di saluran
cerna dan dehidrasi yang hebat. Kerusakan hepar Metoklopramid merupakan senyawa golong-
menyebabkan ikterus dan mungkin berakhir den- an benzamid. Gugus kimianya mirip prokainamid,
gan acute yellow atrophy, Oliguri atau anuri terjadi tetapi metoklopramid memiliki elek anestetik lokal
sebagai akibat kerusakan parenkim ginjal. Sianosis yang sangat lemah dan hampir tidak berpengaruh
dan hipotensi timbul karena kerusakan otot jantung terhadap miokard.
dan dinding kapiler. Toksin Amanita phalloides iuga Elek larmakologi metoklopramid sangat nyata
merusak sel-sel susunan saral pusat. Gejala- gejala pada saluran cerna; obat ini juga dapat meningkat-
ini tidak dapat digolongkan sebagai elek muska- kan sekresi prolaktin.
Mekanisme kerja metoklopramid pada saluran
rinik, meliputi banyak organ-organ vital secara lang-
cerna belum diketahui secara pasti. Tapi jelas bah-
sung dan berakhir dengan kematian pada 50-1 00%
wa efeknya dapat dihambat oleh antikolinergik dan
penderita. Pengobatan hanya bersifat simtomatik
diperkuat oleh obat-obat kolinergik misalnya kar-
dan suportif; atropin tidak berguna. bakol dan metakolin. Tiga hipotesis telah diajukan
Keracunan dengan pilokarpin atau arekolin tentang mekanisme kerja metoklopramid di saluran
jarang terjadi, kecuali pada pengobatan yang salah, cerna, yaitu: (1) potensiasielek kolinergik;(2) elek
Mungkin hal ini disebabkan oleh adanya hambatan langsung pada otot polos; dan (3) penghambatan
absorpsi pada pemakaian menahun atau adanya dopaminergik sentral.
suatu toleransi. Dosis latal untuk pilokarpin kira-kira
100 mg. FARMAKODINAMIK. Saluran cerna. Metoklopra-
mid memperkuat tonus sfingter esolagus distal dan
meningkatkan amplitudo konlraksi esolagus. Efek
ini lebih besar pada orang sehat dibanding dengan
pada penderita dengan refluks esofagus, wanita
hamil dan hiatus hernia.
3.3. INDIKASI Pada gaster, metoklopramid memperkuat
kontraksi terutama pada bagian antrum, memper-
Hanya pilokarpin HCI atau pilokarpin nitrat baiki koordinasi kontraktilitas antrum dan duode-
yang digunakan, yaitu sebagai obat tetes mata num sehingga mempercepat pengosongan lam-
untuk menimbulkan miosis dengan larutan 0,5 - 3%. bung. Sedangkan sekresi lambung tidak dipenga-
Obat ini digunakan juga sebagai dialoretik dan ruhi. Berbeda dengan di esofagus, elek di gaster
lebih nyata pada penderita dengan gangguan pe-
untuk menimbulkan salivasi, diberikan per oral den-
ngosongan dan kontraksi lambung dibanding den-
gan dosis 7,5 mg. Arekolin hanya digunakan gan elek pada orang sehat. Iransft fime di usus
dalam bidang kedokteran hewan untuk penyakit halus lebih pendek selelah kontraksi otot polos.
cacing gelang. Muskarin hanya berguna untuk pe- Elek ini dapat dilawan oleh obat antikolinergik..
nelitian dalam laboratorium, dan tidak digunakan
dalam terapi. Efek antiemetik. Elek ini timbul berdasarkan meka-
Aseklidin adalah suatu senyawa sintetik yang nisme sentral maupun perifer. Secara sentral meto-
klopramid mempertinggi ambang rangsang muntah
strukturnya mirip arekolin. Dalam kadar 0,5-4% sa-
di Chernoreceptor Trigger Zone (CTZ), sedangkan
ma efektifnya dengan pilokarpin dalam menurunkan
secara perifer obat ini menurunkan kepekaan saraf
tekanan intraokular, Obat ini digunakan pada p'en-
viseral yang menghantarkan impuls aferen dari
derita glaukoma yang tidak tahan pilokarpin.
saluran cerna ke pusat muntah.
Kolinergik

Susunan Saraf Pusat. Antagonisme dopamin atau 3 kali sehari; anak 1-3 tahun 1 mg, 2 atau 3 kali
sentral merupakan dasar elek antiemetik dan gejala sehari; dan bayi 1 mg, 2 kali sehari,
ekstrapiramidal dari metoklopramid. Selain itu obat
ini juga merangsang sekresi prolaktin dengan akibat
4.2. SISAPRID
perbaikan laktasi.

lNDlKASl. Metoklopramid terutamadigunakan Sisaprid merupakan senyawa benzamid yang


untuk memperlancar jalannya zat kontras pada merangsang motilitas saluran cerna. Kerja obat ini
waktu pemeriksaan radiologik lambung dan duode- diduga meningkatkan penglepasan ACh di saluran
num, uniuk mencegah atau mengurangi muntah cerna. Kerja pada reseptor lain termasuk reseptor
akibat radiasi dan pascabedah. Selain itu metok' dopamin belum dapat disingkirkan. Berbeda den-
lopramid bermanlaat untuk mempermudah intubasi gan kolinergik lain obat ini cenderung menyebabkan
saluran cerna. Selain itu obat ini diindikasikan pada takikardia. Berbeda dengan metoklopramid obat ini
berbagai gangguan saluran cerna dengan gejala meningkatkan motilitas kolon dan dapat menyebab-
mual, muntah, rasa terbakar di ulu hati, perasaan kan diare.
penuh setelah makan dan gangguan e'erna (indi-
gestion) misalnya pada gastroparesis diabetik' Eksperimental pada hewan. Sisaprid meningkat-
Elek terhadap migren, perangsangan laktasi kan tonus istirahat sfingter bawah esofagus dan
dan hipomotilitas ureter masih memerlukan pbne- meningkatkan amplitudo kontraksi esolagus bagian
litian lebih lanjut. distal. Pengosongan lambung dipercepat, waktu
transit mulut-saekum memendek, peristalsis kolon
KONTRAINDIKASI, EFEK SAMPING DAN INTER. meningkat.
AKSI OBAT. Sisaprid diindikasikan pada refluks gastroeso-
fagial, gangguan mobilitas gaster dan dispepsia
Metoklopramid dikonlraindikasikan pada obs- bukan karena tukak.
truksi, perdarahan dan perlorasi saluran cerna, epi- Dosis 3-4 kali sehari 10 mg, 15-30 menit sebe-
lepsi, feokromositoma dan gangguan ekstrapira- lum makan. Lama pengobalan 4-12 minggu.
midal. Obat ini dimetabolisme secara ekstensil di hati
Elek samping yang timbul pada penggunaan sehingga dosis perlu disesuaikan pada gagal hati.
metoklopramid pada umumnya ringan. Yang pent-
Pada pasien gagal ginial, dosis juga perlu ditu-
ing diantaranya adalah kantuk, diare, sembelit dan
runkan sesuai beratnya gangguan, mungkin sampai
gejala ekstrapiramidal.
Keamanan penggunaan pada kehamilan separuhnya.
belum terbukti, sebaiknya tidak diberikan pada tri- Perhatian. Jingan memberikan sisaprid bila pe-
mester pertama kehamilan. ningkatan gerakan saluran cerna dapat berpenga-
Elek metoklopramid pada saluran cerna diper' ruh buruk misalnya pada perdarahan, obstruksi,
lemah oleh atropin. Pemberian bersama simetidin perlorasi, atau keadaan pascabedah.
perlu diberi jarak waktu minimal satu jam karena
Pengaruhnya terhadap saluran cerna mung-
metoklopramid dapat menurunkan biovailabilitas si-
kin meningkatkan atau mengurangi absorpsi obat
metidin sebanyak 25 sampai 30%, sangat mungkin
lain.
karena perpendekan masa transit.
Efek samping. Terutama mengenai saluran cerna
SEDIAAN DAN POSOLOGI. Metoklopramid ter-
berupa : kolik, borborigmi dan diare. Gejala sistem
sedia dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg; sirup
saral pusat berupa sakit kepala, pusing, konvulsi
mengandung 5 mg/ 5 ml; dan suntikan 10 mg/2 ml
dan efek ekstrapiramidal dan takikardia. Hipertensi
untuk penggunaan lM atau lV. Dosis untuk dewasa
dan ekstrasistol iuga dilaporkan, tidak jelas hubu-
ialah 5-10 mg 3 kali sehari. Untuk anak 5-14 tahun
ngannya dengan Pemberian obat.
2,5 mg - 5 mg 3 kali sehari; anak 3'5 tahun 2 mg' 2
50
Farmakologi dan Terapi

4. ANTIMUSKARINIK
l. Darmansjah

1. Alkaloid Belladona 2. Obat sintetik mirip atropin


1,1. Farmakodinamik
1.2, Farmakokinetik 3. Sediaan
1.3. Toleransi 4. Penggunaan klinik
1.4. Toksikotogi
1.5. Posologi

Bab ini semula berjudul antikolinergik, tetapi yang digunakan untuk : (1) mendapatkan elek peri_
karena dalam bab ini hanya dibahas antikolinergik ler tanpa elek sentral misalnya, antispasmodik; (2)
yang bekerja pada reseptor muskarinik, maka judul penggunaan lokal pada mata sebagai midriatikum;
bab diganti menjadi antimuskarinik. AntikolinLrgik (3) memperoleh efek sentral misalnya, obal untuk
sentral misalnya triheksilenidil dibahas di Bab Obat penyakit Parkinson; (4) elek bronkodilatasi;dan (5)
Penyakit Parkinson dan yang bekerja pada reseptor memperoleh efek hambatan pada sekresi lambung
nikotinik di Bab 7 dan Bab 8. Dalam bab ini hanya dan gerakan saluran cerna,
dibahas antimuskarinik yang mirip atropin dan anti-
muskarinik generasi baru misalnya ipratropium bro_
mida, dan pirenzepin, Atropin merupakan prototip
golongan ini. 1. ALKALOID BELLADONA
Antimuskarinik ini bekerja di alat yang dipersa-
rafi serabut pascaganglion kolinergik. pada gang_ Atropin (campuran d- dan /- hiosiamin) dan
lion otonom dan otot rangka, tempat asetilkoli; juga skopolamin (/-hiosin) merupakan dua alkaloid aktil.

'i;4:"
bekerja, penghambatan oleh atropin hanya teiladi
dengan dosis sangat besar. Kelompok obat ini
memperlihatkan kerja yang hampir sama, tetapi
dengan afinitas yang sedikit berbeda terhadap ber-
bagai alat; pada dosis kecil (sekitar 0.25 mg) misal-
nya, atropin hanya menekan sekresi air liur, mukus
bronkus dan keringat. Sedangkan dilatasi pupil,
gangguan akomodasi dan penghambatan N. vagus
Gi
terhadap jantung baru terlihat pada dosis yang lebih Atropin
besar (0.5 - 1.0 mg). Dosis yang lebih besar lagi
diperlukan untuk menghambat peristalsis usus dan ,/"t
sekresi kelenjar di lambung. Beberapa subtipe HOCHz
reseptor muskarinik telah diidentifikasi saat ini (lihat
Bab 2). Penghambatan pada reseptor muskarinik ini
mirip denervasi serabut pascaganglion kolinergik
dan biasanya efek adrenergik menjadi lebih nyata.
Antimuskarinik memperlihatkan elek sentral
G+ H
\u,
terhadap susunan saraf pusat, yaitu merangsang Skopolamin
pada dosis kecil dan mendepresi pada dosis toksik.
Banyak sekali antikolinergik disintesis dengan
maksud mendapatkan obat dengan elek selektif Gambar 4-1. Struktur atropin dan skopolamin.
terhadap gangguan tertentu disertai efek samping Perbedaan atropin dan skopo{amin hanya
yang lebih ringan. Saat ini terdapat antimuskarinik terletak pada jembatan oksigen padatempat
CaCt.
Antimuskarinik 51

Atropin terutama ditemukan pada Atropa belladon- MATA. Alkaloid belladona menghambat M. cons-
na dan Datura stramonium, sedangkan skopolamin trictor pupillae dan M. clliaris lensa mata, sehingga
terutama diperoleh dari Hyoscyamus niger. Alka- menyebabkan midriasis dan sikloplegia (paralisis
loid-alkaloid ini merupakan ester organik dari asam mekanisme akomodasi). Midriasis mengakibatkan
tropat dengan tropanol atau skopin (basa organik), lotofobia, sedangkan sikloplegia menyebabkan hi-
Rumus bangun atropin dan skopolamin dapat di- langnya daya melihat jarak dekat.
lihat pada Gambar 4-1. Sesudah pemberian 0,6 mg atropin SK pada
mulanya terlihat efek terhadap kelenjar eksokrin,
terutama hambatan salivasi, serta efek bradikardi
1.1. FARMAKODINAMIK sebagai hasil perangsangan N. vagus. Midriasis
baru terlihat dengan dosis yang lebih tinggi (> 1 mg).
Mula timbulnya midriasis tergantung dari besarnya
Atropin sebagai prototip antimuskarinik dosis, dan hilangnya lebih lambat daripada hilang-
akan dibicarakan sebagai contoh dan antimuskari- nya elek lerhadap kelenjar liur. Pemberian lokal
nik lain akan disebut bila ada perbedaan. pada mata menyebabkan perubahan yang lebih
Hambatan oleh atropin bersifat reversibel dan cepat dan berlangsung lama sekali (7-12 hari). Hal
dapat diatasi dengan pemberian asetilkolin dalam ini disebabkan atropin sukar dieliminasi dari cairan
jumlah berlebihan atau pemberian antikolineste- bola mata. Midriasis oleh alkaloid belladona dapat
rase, Atropin memblok asetilkolin endogen maupun diatasi oleh pilokarpin, eserin atau DFP. Tekanan
eksogen, tetapi hambatannya jauh lebih kuat ter- intraokular pada mata yang normal tidak banyak
hadap yang eksogen. Skopolamin memiliki elek mengalami perubahan. Tetapi pada penderita glau-
depresi sentral yang lebih besar daripada atropin, koma, penyaluran dari cairan intraokular akan ter-
sedangkan elek perifer terhadap jantung, usus dan hambat, terutama pada glaukoma sudut sempit,
otot bronkus lebih kuat dipengaruhi oleh atropin. sehingga dapat meninggikan tekanan intraokular.
Hal ini disebabkan karena dalam keadaan midriasis
SUSUNAN SARAF PUSAT. Atropin merangsang muara saluran Schlemm yang terletak di sudut bilik
medula oblongata dan pusat lain di otak. Dalam depan mata menyempit, sehingga terjadi bendung'
dosis 0,5 mg (untuk orang lndonesia mungkin + 0,3 an cairan bola mata.
mg) atropin merangsang N. vagus dan lrekuensi
jantung berkurang. Efek penghambatan sentral SALURAN NAPAS. Alkaloid belladona mengura-
pada dosis ini belum terlihat. Depresi yang timbul ngi sekret hidung, mulut, laring dan bronkus. Pema-
khusus di beberapa pusat motorik dalam otak, da- kaiannya ialah pada medikasi preanestetik untuk
pat menghilangkan tremor yang terlihat pada par- mengurangi sekresi lendir pada jalan napas. Seba-
kinsonisme. Perangsangan respirasi terjadi seba- gai bronkodilator, atropin tidak berguna dan jauh
gai akibat dilatasi bronkus, tetapi dalam hal depresi lebih lemah daripada epinelrin atau aminofilin. lpra-
respirasi oleh sebab tertenlu, atropin tidak berguna tropiurn bromida merupakan antimuskarinik yang
merangsang respirasi. Bahkan pada dosis yang memperlihatkan bronkodilatasi berarti secara
besar sekali, atropin menyebabkan depresi napas, khusus.
eksitasi, disorientasi, delirium, halusinasi dan pe-
SISTEM KARDIOVASKULAR. Pengaruh atropin
rangsangan lebih jelas di pusat-pusat yang lebih
terhadap jantung bersifat bifasik. Dengan dosis
tinggi. Lebih lanjut lerjadi depresi dan paralisis
0,25-0,5 mg yang biasa digunakan, lrekuensi jan-
medula oblongata.
tung berkurang, mungkin disebabkan karena pe-
Skopolamin memperlihatkan elek terapi yang
rangsangan nukleus N. vagus. Bradikardi biasanya
berlainan, yaitu euloria, amnesia dan kantuk. Ka-
tidak nyata dan tidak disertai perubahan tekanan
dang-kadang terjadi idiosinkrasi berupa kegelisah-
darah atau curah jantung, Pada dosis lebih dari 2
an, delirium dan halusinasi dengan dosis terapi.
mg, yang biasanya hanya digunakan pada keracun-
Pada orang tua, antikolinergik terutama yang
an insektisida organofosfat, terjadi hambatan N.
efek sentralnya kuat dapat menyebabkan sindrom
vagus dan timbul suatu takikardi. Atropin dalam hal
demensia. Secara tiba-tiba pasien kehilangan
ini lebih efektif daripada skopolamin. Obat ini juga
orientasi tempat, waktu dan personal. lni dapat me-
dapat menghambat bradikardi yang ditimbulkan
rupakan trauma psikis bagi pasien dan keluarga'
oleh obat kolinergik. Atropin tidak mempengaruhi
nya.
52 Farmakologi dan Terapi

pernbuluh darah maupun tekanan darah secara untuk menghilangkan kolik yang disebabkan oleh
langsung, tetapi dapat menghambat vasodilatasi batu dalam saluran empedu. Pada uterus, yang
oleh asetilkolin atau ester kolin yang lain. Atropin inervasi otonomnya berbeda dari otot polos lain-
tidak berefek terhadap sirkulasi darah bila diberikan nya, tidak terlihat relaksasi, sehingga atropin hampir
sendiri, karena pembuluh darah hampir tidak diper- tidak bermanfaat untuk pengobatan nyeri haid.
sarafi parasimpatik. Dilatasi kapiler pada bagian
muka dan leher terjadi dengan dosis yang besar dan KELENJAR EKSOKRIN. Kelenjar eksokrin yang
toksik. Kelainan ini mungkin dapat dikacaukan den- paling jelas dipengaruhi oleh atropin ialah kelenjar
gan penyakit yang menyebabkan kemerahan kulit liur dalam mulut serta bronkus. Untuk menghambat
di daerah tersebut, vasodilatasi ini disertai dengan aktivitas kelenjar keringat diperlukan dosis yang
naiknya suhu kulit. Hipotensi ortostatik kadang- lebih besar; kulit menjadi kering, panas dan merah
kadang dapat terjadi setelah pemberian dosis 2 mg. lerutama dibagian muka dan leher. Hal ini menjadi
lebih jelas lagi pada keracunan yaitu seluruh suhu
SALURAN CERNA. Karena bersilat menghambat badan meningkat. Elek terhadap kelenjar air mata
peristalsis lambung dan usus, atropin juga disebut dan air susu tidak jelas.
obat antispasmodik. Penghambatan terhadap
asetilkolin eksogen (atau ester kolin) terjadi leng-
kap, tetapi terhadap asetilkolin endogen hanya ter-
jadi parsial. Atropin menyebabkan berkurangnya
sekresi liur dan sebagian juga sekresi lambung. 1.2. FARMAKOKINETIK
Pada tukak peptik, atropin sedikit saja mengurangi
sekresi HCl, karena sekresi asam ini lebih di bawah Alkaloid belladona mudah diserap dari semua
kontrol lase gaster daripada oleh N. vagus. Gejala- tempat, kecuali dari kulit. Pemberian atropin seba-
gejala ulkus peptikum setelah pemberian atropin gai obat tetes mata, terutama pada anak dapal
terutama dikurangi oleh hambatan motilitas lam- menyebabkan absorpsi dalam jumlah yang cukup
bung, inipun memerlukan dosis yang selalu disertai besar lewat mukosa nasal, sehingga menimbulkan
dengan keringnya mulut. Tetapi sekali terjadi blo- elek sistemik dan bahkan keracunan. Untuk men-
kade, maka blpkade akan bertahan untuk waktu cegah hal ini perlu dilakri.kan penekanan kantus
yang agak lama. Atropin hampir tidak mengurangi internus mata setelahj- penetesan obat agar
sekresi cairan pankreas, empedu dan cairan usus, larutan atropin tidak misuk ke rongga hidung,
yang lebih banyak dikontrol oleh faktor hormonal. terserap dan menyebabkan efek sistemik. Dari
Antimuskarinik yang lebih selektif ialah piren- sirkulasi darah, atropin cepat memasuki jaringan
zepin yang afinitasnya lebih jelas pada reseptor M1. dan kebanyakan mengalami hidrolisis enzimatik
Konstante disosiasi pirenzepin pada M1, kira-kira 5 oleh hepar, Sebagian diekskresi melalui ginjal
kali konstante disosiasinya pada M2. dalam bentuk asal.
Pirenzepin bekerja lebih selektif menghambat Antikolinergik sintetik yang merupakan amo-
sekresi asam lambung dan pepsin pada dosis yang nium kuaterner, misalnya skopolamin metilbro-
kurang mempengaruhi organ lain. Sekresi asam mida, lebih sulit diabsorpsi sehingga perlu diberikan
lambung pada malam hari dapat diturunkan sampai dalam dosis yang lebih besar (2,5 mg), tetapi efek
44%. Dengan dosis 100 mg sehari, sekresi saliva sentralnya tidak sekuat atropin karena tidak mele-
dan motilitas kolon berkurang. pengosongan lam- wati sawar darah otak.
bung dan laal pankreas tidak dipengaruhi obat ini. Absorpsi pirenzepin tidak lengkap (20-30%)
OTOT POLOS LAIN. Saluran kemih dipengaruhi dan dipengaruhi adanya makanan dalam lambu49.
oleh atropin dalam dosis agak besar (kira-kira 1 Masa paruh eliminasinya sekitar 11 jam. Sebagian
mg). Pada pielogram akan terlihat dilatasi kaliks, besar pirenzepin diekskresi melalui urin dan leses
pelvis, ureter dan kandung kemih. Hal ini dapat dalam bentuk senyawa asalnya.
mengakibatkan retensi urin, Fletensi urin disebab- Pada pasien gagal"ginjal, kadar obat mening-
kan relaksasi M. delrusor dan konstriksi sfingter kat 30-40%, namun belUm menyebabkan efek tok-
uretra. Bila ringan akan berupa kesulitan miksi yaitu sik. Hemodialisis tidak banyak bermanlaat untuk
penderita harus mengejan sewaktu miksi. Efek an- mempercepat ekskresi obat pada keracunan piren-
tispasmodik pada saluran empedu, tidak cukup kuat zepin.
Antimuskarinik 53

1.3. TOLERANSI Gejala keracunan timbul dalam 15-20 menit'


dimulai dengan pusing, mulut kering, tidak dapat
Toleransi pada manusia dapat terjadi, misal- menelan, berbicara sukar, dan perasaan haus
nya, pad.a penderita parkinsonisme, yang sering sekali karena air liur tidak ada. Penglihatan menjadi
mendapat dosis yang tinggi sekali. Adiksi dan habi- kabur dan daya melihat jarak dekat hilang. Midriasis
tuasi tidak jelas tampak, kadang'kadang terlihat yang hampir maksimal menyebabkan lotofobia'
gejala muntah-muntah, berkeringat dan salivasi Kulit terasa panas, kering dan pada perabaan se'
pada penderita parkinsonisme yang pengobatan- perti bahan beludru, berwarna merah terutama di
nya dihentikan secara mendadak. bagian muka, leher dan bahu. Suhu badan me-
ninggi, terutama pada anak. Jantung berdenyut ce'
pat sekali dan mungkin berupagallop rhythm;halini
1.4. EFEK SAMPING I TOKSIK menyebabkan naiknya tekanan darah. Peristalsis
dihambat sehingga abdomen meteoristik dan bising
Efek samping antimuskarinik hampir semua-
nya merupakhn efek farmakodinamik obat. Pada usus hilang seperti pada ileus paralitik. Miksi sukar
orang muda efek samping mulut kering, gangguan karena atoni kandung kemih dengan akibat ter-
jadinya penyakit infeksi saluran kemih. Gejala-
miksi, meteorisme sering terjadi, tetapi tidak mem-
bahayakan. Pada orang tua efek sentral terutama gejala sentral timbul berupa inkoordinasi, eksitasi'
sindrom demensia, dapat terjadi. Memburuknya bingung dan tidak terkendalinya gerakan otot' Ber-
retensi urin pada pasien dengan hipertrofi prostat bicara dengan baik tak mungkin lagi dan penderita
dan penglihatan pada pasien glaukoma, menye- sering mengigau. Halusinasi bercampur dengan
babkan obat ini kurang diterima. Elek samping gelala-gejala lain, mungkin menyerupai suatu psi-
sentral kurang pada pemberian antimuskarinik yang kosis skizolrenik atau akibat alkoholisme. Pada ke-
bersifat amonium kuaterner. Walaupun demikian adaan yang berat delirium inidapat berakhir dengan
selektivitas hanya berlaku pada dosis rendah dan koma, tekanan darah menurun dan depresi respi-
pada dosis toksik semuanya dapat terjadi. rasi yang dapat menyebabkan kematian. Gejala-
Muka rnerah selelah pemberian atropin bukan gejala ini dapat berlangsung sampai tiga hari dan
alergi melainkan efek samping sehubungan vaso- dalam periode ini harus dijaga kemungkinan kompli-
dilatasi pembuluh darah di wajah. Alergi terhadap kasi jantung dan gangguan keseimbangan elek-
atropin tidak sering ditemukan. trolit.
Atropin dan skopolamin kadang-kadang me- Diagnosis keracunan atropin tldak akan mele'
nyebabkan keracunan, terutama pada anak, karena set, asal saja kemungkinan keracunan ini diingat
kesalahan dalam menghitung dosis, atau sewaktu pada tiap keadaan toksik dengan gejala sentral
meracik obat kombinasi, karena itu atropin tidak ditambah dengan midriasis, kulit merah dan kering
dianjurkan diberikan pada anak di bawah 4 tahun. serta takikardi, Teoritis diagnosis dapat ditegakkan
Telah dijelaskan di atas bahwa kadang-kadang obat bila sesudah suntikan 10 mg metakolin, tidak terlihat
tetes matapun dapat menyebabkan keracunan bila gejala-gejala kolinergik yaitu salivasi, berkeringat'
tidak dilakukan tindakan untuk mengurangi absorp- lakrimasi dan lain-lainny4 framun hal ini jarang di-
sinya. Keracunan terjadi akibat makan buah dari butuhkan. Selain itu setetes urin penderita yang
tanaman yang mengandung alkaloid belladona, pada mata kucing menimbulkan midriasis merupa-
misalnya kecubung. Walaupun gejala keracunan kan uji diagnostik yang mudah dan dapat dipercaya.
obat ini sangat mengeiutkan, kematian iarang ter- Pengobatannya ialah dengan bilas lambung
jadi. Telah dilaporkan bahwa dosis 500-1000 mg bila obat baru saja ditelan dan pemasangan klisma
masih belum merupakan dosis latal. Sebaliknya untuk mempercepat pengeluaran obat ini dari usus'
pada anak, dosis 10 mg mungkin menyebabkan Eksitasi dapat dikurangi dengan barbiturat kerja
kematian, Di RSCM pernah teriadi kematian pada 2 singkat, kloralhidrat atau diazepam dengan dosis
dari 3 anak yang makan beberapa buah kecubung secukupnya saja, Bila ada depresi napas perlu
(Datura Stramonium), Perbedaan dalam dosis latal dilakukan napas buatan. Bila penderita tidak sadar
ini mungkin berdasarkan reaksi idiosinkrasi dan ke- untuk waktu yang agak lama, keseimbangan elek-
pekaan seseorang. Karena itu, tiap keracunan trolit perlu dimonitor dan diperbaiki. Kateterisasi
alkaloid belladona tidak boleh dianggap tidak perlu dikerjakan bila penderita mengalami retensi
berbahaya. Skopolamin mungkin lebih toksik dari' urin. Kamar perlu digelapkan untuk melindungi
pada atropin. retina dari cahaya yang berlebihan'
Farmakologi dan Terapi

Antidotum yang dianjurkan ialah lisostigmin. ngan dosis 50-100 mg. Propantelin Br lebih kuat
Fisostigmin salisilat 2-4 mg SK dapat mengatasi daripada metantelin Br.
semua gejala susunan saraf pusat serta menghi_ Oksifenonium menghambat ganglion lebih
langkan elek anhidrosis. Dapat juga diberikan 1-2 kuat, daripada metantelin bromida. Terutama di-
mg SK setiap 2 jam, sampai penderita dapat me- pakai untuk ulkus peptikum dengan dosis 5 mg.
ngenal lingkungannya. Sikloplegia, inkoordinasi Karamifen dan triheksifenidil terutama digu-
motorik dan xerostomia tidak teratasi pada setiap nakan untuk penyakit Parkinson (Bab 1 3).
penderita. Fisostigmin lebih bermanfaat daripada lpratropium bromida tersedia dalam bentuk
metakolin, karena dapat melalui sawar clarah otak. mete red -d osei n hal er y ang memberikan 20 pg/sem-
Tetapi, pengobatan kausal dengan fisostigmin protan untuk pengobatan tambahan asma bronkial.
tidak dianjurkan untuk keracunan ringan, karena Dosis untuk orang dewasa ialah 2 inhalasi setiap
lisostigmin dapat menimbulkan keracunan yang 3-4 jam (maksimal 12 inhalasi/24 jam).
lebih berbahaya bila dosisnya berlebihan. Pirenzepin. Pirenzepin menghambat reseptor
kolinerglk muskarinik secara selektil. Dewasa ini di-
ketahui ada 2 jenis reseptor muskarinik yaitu resep-
1.5. POSOLOGT tor Mt yang beralinitas tinggi dan reseptor M2 yang
berafinitas rendah terhadap pirenzepin. Reseptor
Dosis atropin umumnya berkisar anlara seper- M1, terutama terdapat di susunan saraf pusat dan
empat sampai 1 mg. Untuk keracunan antikolines- ganglia, sedangkan reseptor Mz umumnya ada di
terase digunakan dosis 2 mglkali (lihat juga Bab 3 organ-organ efektor pasca-ganglion seperti jantung
dan Bab 52). Dosis untuk mengatasi keracunan dan ileum.
kolinergik pada anak adalah 0,04 mg/kgBB, per kali. Dengan dosis 3 x 25 mg/hari faal kandung
kemih tidak dipengaruhi. Dosis terapi untuk tukak
peptik 2 x 50 mg sehari. Obat diberikan 112 - 1 jam
sebelum makan, karena penyerapannya terhambat
2. OBAT SINTETIK MIRIP ATROPIN oleh adanya makanan.

Karena efek tambahan atropin begitu banyak


dan tidak menyenangkan, maka telah disintesis 3. SEDIAAN
banyak zat untuk mendapatkan obat dengan kerja
yang agak selektif. Usaha ini ditujukan untuk men-
dapatkan obat yang bekerja khusus terhadap mala, Banyak sekali me-too drugs dalam golongan
ini yang semuanya tidak memberi keuntungan yang
ulkus peptikum dan penyakit parkinson. pada
mencolok dari segi efektlvitasnya, toksisitas dan
umumnya elek farmakodinamik tidak banyak ber-
beda dengan atropin.
harga. Daftar antikolinergik dapat dilihat dalam
Tabel 4-1.
Ekstrak Beladona ialah ekstrak yang mengan-
dung campuran alkaloid. Homatropin ialah obat
Tabel ZI-1 OBAT ANTIKOLINERGIK
semisintetik, kekuatannya'l/1 0 dari atropin. Hanya
digunakan sebagai midriatik (larutan 2-5 o/o homa-
Nama generik Sediaan
tropin HBr), karena mula kerjanya cepat dan efek-
nya hilang dalam 24 jam. Atropin sulfat 0,25 dan 0,50 mg
Homatropin metilbromida juga obat semi- tablet dan suntikan
sintetik, dipakai sebagai obat antispasmodik (dosis Butropium bromida 5 mg/tablet
oral 2,5-5 mg). Sifat penghambat ganglionnya lebih Ekst. Belladon 10 mg/tablet
nyata daripada atropin. Fentonium bromida 20 mg/tablet
Hiosin N-butilbromida 10 mg/tablet
Skopolamin metilbromida memperlihatkan
efek sentral kurang dari skopolamin, lebih lemah 20 mg/ampul
Skopolamin metil-bromida 1 mg/tablet
daripada atropin, tetapi kerjanya bertahan lebih Oksifenonium bromida 5 mg/tablet
lama, yaitu kira-kira 8 jam. Dosis oral adalah 2,5 mg. Oksifensiklimin HCI 5 mg/tablet
Metantelin bromida memperlihatkan efek Prifinium bromida 15 mg/tablet
penghambat ganglion yang lebih besar daripada Propantelin bromida 15 mg/tablet
atropin, terutama digunakan untuk ulkus peptik de- Pirenzepin 25 mg/tablet
Antimuskarinik 55

INTERAKSI OBAT. Antasid natrium bikarbonat dan SALURAN CERNA. Antikolinergik digunakan untuk
kombinasi magnesium trisilikat + aluminium hidrok- menghambat motilitas lambung dan usus. Teruta-
sid meningkatkan absorpsi pirenzepin sekitar 14- ma dipakai pada ulkus peptikum dan sebagai peng-
20%. obatan simtomatik pada berbagai keadaan misal-
Pi16nzepin tidak diindikasikan untuk penderita nya disentri, kolitis, divertikulitis dan kolik karena
sindrom Zollinger- Ellison, namun bila dikombinasL obat atau sebab lain. Dosis untuk ini biasanya sa-
kan dengan AH2 (misalnya simetidin alau ranitidin) ngat bervariasi dan harus disesuaikan untuk tiap
dapat menghambat produksi asam lambung secara penderita sedemikian rupa, sehingga gejala-gejala
lebih efektil sehingga mencapai keadaan aklor- tambahan dirasakan seminimal mungkin. Alkaloid
hidria. belladona tidak akan mengurangi frekuensi diare
dan untuk ini perlu diberikan pengobatan tambahan
dengan opiat dosis kecil, jika benar diperlukan; atau
4. PENGGUNAAN KLINIS aslringen, adsorben seperti kaolin, dan sebagainya.
Beberapa macam diare yang disertai lahor psikis
perlu tambahan obat penenang. Sedangkan diare
SUSUNAN SARAF PUSAT. Parkinsonisme. Anti-
non-spesifik biasanya akan berhenti sendiri dalam
kolinergik merupakan obat tambahan di samping
beberapa hari bila isi kolon telah bersih, Tentu tidak
levodopa (lihat juga Bab 13), Pemakaian lain ialah
pada mabuk kendaraan (misalnya mabuk laut) boleh dilupakan pemberian oralit bila kehilangan
cairan banyak.
dan untuk ini 0,5-1 ,0 mg skopolamin dapat diguna-
Dalam pengobalan ulkus peplikum, atropin
kan sebagai profilaktik. Antihistamin atau derivat
atau antikolinergik lain dalam dosis yang biasa digu-
lenotiazin sekarang lebih sering digunakan pada
nakan tidak cukup untuk menghambat sekresi asam
mabuk kendaraan.
lambung,
OFTALMOLOGI. Biasanya dipakai lokal untuk me- Pirenzepin berguna sebagai obat tunggal
nimbulkan midriasis pada beberapa keadaan. atau bila dikombinasi dengan antagonis Hz untuk
Misalnya diperlukan untuk melakukan lunduskopi, tukak duodeni dengan dosis 2 x 50 mg sehari. Dosis
menghilangkan daya akomodasi sewaktu pemerik- kurang dari 100 mg/hari tidak memperbaiki angka
saan refraksi dan untuk beberapa keadaan inleksi penyembuhan tukak secara bermakna. Dalam
misalnya iritis, iridosiklitis dan keratitis. lnfeksi mata suatu penelitian pemberian selama 4 minggu dica'
di bagian depan ini sering mengakibatkan perlekat- pai angka penyembuhan tukak sebesar 80%, se-
an antara iris dengan lensa atau kornea. Untuk dangkan ranitidin (300 mg/hari) memberi angka pe-
menghindari ini, iris perlu ditarik jauh dari tempat nyembuhan 87%.
persentuhan dengan lensa. Dosis pirenzepin untuk tukak lambung $ma
Atropin biasanya dipakai dengan kekuatan dengan dosis yang diberikan untuk tukak duode-
larutan 1 %, dua atau tiga tetes larutan ini cukup num, namun diperlukan masa pengobatan yang
untuk menyebabkan midriasis selama beberapa lebih lama (6-8 minggu) dan angka penyembuhan-
hari sampai seminggu. Dalam keadaan infeksi perlu nya pun lebih rendah (18'64%ol.
diberi dua atau tiga kali sehari untuk mendapat elek
penuh. Tentu pengobatan dengan antibiotik harus SALURAN NAPAS. Antikolinergik dapat berguna
untuk mengurangi ekskresi lendir hidung dan salur-
disertakan.
an napas secara simtomatis, misalnya untuk rinitis
Homatropin sebagai obat letes mala (2-5%)
akut, koriza dan hay fever. Terapi antikolinergik
bekerja lebih pendek, yaitu kira-kira24iam.
tidak memperpendek masa penyakit.
Tropikamid 1% diberikan 2 tetes selang 5
lpratropium bromida ialah suatu derivat metil
menit menimbulkan sikloplegia dan midriasis dalam
atropin, jadi juga suatu amonium kuaterner; el6k-
20-35 menit. Fungsi akomodasi kembali dalam 2-6
jam. tivitas sebagai bronkodilator bila diinhalasi tidak
sekuat beta-agonis. Obat ini diindikasikan menga-
Semua penderita yang diberi antikolinergik se-
tasi bronkokonstriksi yang tidak dapat diatasi lagi
bagai obat tetes mata harus diperiksa dahulu untuk
dengan teofilin atau beta-2 agonis atau bila kedua
menentukan adanya glaukoma, karena penyakit ini
obat tersebut tidak terterima oleh pasien.
merupakan kontraindikasi utama antikolinergik. Pe-
Pada bronkitis kronis dan emfisema, ipratro-
ninggian tekanan intraokuler terus-menerus dapat
pium bromida lebih efektif daripada beta-2 agonis
menyebabkan kebutaan.
56 Farmakologi dan Terapi

dan dapat dipertimbangkan sebagai obat pilihan dapat dikatakan konsisten dan untuk ini perlu di-
utama, khususnya untuk anak-anak dan penderita kombinasi dengan petidin atau analgesik lain.
berusia lanjut. Tonus kandung kemih memang dapat berkurang
Pada pemberian secara inhalasi ipratropium dan elek ini menjadi dasar penggunaannya pada
bromida tidak mempengaruhi kekentalan, produksi, keadaan enuresis bersama dengan efedrin. Wa-
maupun proses pembersihan mukus. Obat ini juga laupun demikian pengobatan ini tidak dianjurkan,
praktis tidak diserap sehingga jarang menimbulkan karena efek samping yang lebih mengganggu.
efek samping sistemik.
Elektivitas obat mencapai puncaknya antara Toksikologi. Manfaat antikolinergik pada keracun-
1-2 jam setelah inhalasi dan bertahan 3-5 jam. an antikolinesterase dapat dibaca pada Bab 3 dan
Toleransi tidak terjadi dalam pemakaian sampai 5 Bab 52. Sedangkan pada keracunan jamur, atropin
tahun. Obat inidiperkirakan cukup aman untuk pen- hanya berguna untuk keracunan yang ditandai den-
derita dengan glaukoma atau hipertroli prostat. gan gejala muskarinik (lihat Bab 3).
Atropin berguna untuk mengantagonis gejala
INDIKASI LAIN. Medikasi preanestetik. Atropin parasimpatomimetik yang menyertai pengobatan
berguna untuk mengurangi sekresi lendir jalan kolinergik pada miastenia gravis. Obat ini tidak
napas pada anestesi, lerutama pada anestesi inha-
mengganggu elek kolinergik terhadap otot rangka.
lasi dengan gas-gas yang merangsang. Skopola-
min khususnya, menyebabkan amnesia tentang
hal-hal yang terjadi sewaktu tindakan anestesia. ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK DALAM
Kelenjar yang sekresinya dihambat secara baik TAHAP PENGEMBANGAN.
oleh antikolinergik ialah kelenjar keringat dan kelen-
jar ludah. Telenzepin: analog pirenzepin ini juga mengham-
Atropin kadang-kadang berguna untuk meng- bat reseptor muskarinik Mr. Potensinya untuk
hambat N. vagus pada bradikardi atau sinkope aki- menghambat sekresi asam lambung 4-1 0 kali lebih
bat retleks sinus karotis yang hiperaktif. Beberapa tinggi dari pirenzepin.
jenis blok A-V yang disertai dengan hiperaktivitas
vagus dapat diperbaiki dengan atropin, AF-DX 116, metoktramin, dan himbasin. Obat ini
alinitasnya lebih besar terhadap reseplor muska-
Terhadap otot polos. Efek relaksasi uterus oleh rinik Mz di jantung. Obat-obat ini masih dalam iaral
atropin tidak dapat diandalkan dan zat ini hampir pengembangan, diharapkan berguna untuk meng-
tidak berguna untuk nyeri haid. Elektivitasnya ler- atasi sinus bradikardia dan blok AV karena pening-
hadap kolik ginjal atau saluran empedu juga tidak katan tonus vagal.
57
Adrenergik

5. ADRENERGIK
Arini Setiawati

1. Pendahuluan
1.1. Obat adrenergik kerja langsung 4. Adrenergik lain
1.2. Obat adrenergik kerja tidak langsung 4.1. Farmakodinamik
1.3. Pengaruh refleks 4.2. Farmakokinetik
4.3. lntoksikasi, efek samping dan
Kimia kontraindikasi

3. Epinelrin 5. Penggunaan klinik


3.1. Farmakodinamik 5.1. Berdasarkan efek kardiovaskular
3.2. Farmakokinetik 5.2. Asma bronkial
3.3. lntoksikasi, efek samPing 5.3. Reaksi alergi
dan kontraindikasi 5.4. Mata
3.4. Penggunaan klinis 5.5. Berdasarkan efek sentral
3.5. Posologi dan sediaan 5.6. Lain-lain

1. PENDAHULUAN ngaruhi sekresi insulin, renin dan hormon hipofisis;


dan (7) efek prasinaptik, dengan akibat hambatan
atau penin gkatan pen glepasan neurotransmitor NE
Obat golongan ini disebut obat adrenergik ka- dan ACh (secara fisiologis, elek hambatan lebih
rena efek yang ditimbulkannya mirip perangsangan penting). Efek adrenergik tersebut di atas dan
saraf adrenergik, atau mirip efek neurotransmitor reseptor yang memperantarainya dapat dilihat pada
norepinefrin dan epinefrin (yang disebut iuga nor- Tabel 2-1 . Tabel ini mengemukakan secara iingkas
adrenalin dan adrenalin) dari susunan saral sim-
respons berbagai organ efektor terhadap pe-
patis. Golongan obat ini disebut juga obat simpatik
rangsangan adrenergik.
atau simpatomimetik, tetapi nama ini kurang tepat
karena aktivitas susunan saral simpatis ada yang
diperantarai oleh transmitor asetilkolin'
Kerja obat adrenergik dapat dibagi dalam 7 1.1. OBAT ADRENERGIK KERJA
jenis: (1) perangsangan perifer terhadap otot LANGSUNG
polos pembuluh darah kulit dan mukosa, dan ter'
hadap kelenjar liur dan keringat; (2) penghambat- Kebanyakan obat adrenergik bekerja secara
an perifer terhadap otot polos usus, bronkus, dan langsung pada reseptor adrenergik di membran sel
pembuluh darah otot rangka; (3) perangsangan efeitor. Akan tetapi, berbagai obat adrenergik ter-
jantung, dengan akibat peningkatan denyut jan- sebut berbeda dalam kapasitasnya untuk mengak-
tung dan kekuatan kontraksi; (4) perangsangan tifkan berbagai jenis reseptor adrenergik. Misal-
SSP, misalnya perangsangan pernapasan, pening- nya, isoproterenol praktis hanya bekerja pada
katan kewaspadaan, aktivitas psikomotor, dan pe- reseptor p dan sedikit sekali pengaruhnya pada
ngurangan nalsu makan; (5) efek metabolik, misal- reseptor o. Sebaliknya, lenilefrin praktis hanya me-
nya peningkatan glikogenolisis di hati dan otot, lipo- nunjukkan aktivitas pada reseptor cr. Jadi, efek
lisis dan penglepasan asam lemak bebas dari jari' suatu obat adrenergik dapat diduga bilS diketahui
ngan lemak; (6) efek endokrin, misalnya mempe- reseptor mana yang terutama dipengaruhi oleh obat
58
Farmakologi dan Terapi

tersebut. Misalnya isoproterenol, pada dosis yang an obat-obat ini secara terus-menerus dalam waktu
biasa diberikan, hanya mempengaruhi reseptor pr singkat akan menimbulkan takifilaksis (lihat Bab 2
dan B2, dan sedikit sekali mempengaruhi reseptor butir 5.1.).
o,, sehingga akan mempercepat denyut jantung, Pada umumnya, obat yang mempunyai efek
mempdrkuat kontraksi otot jantung dan melebarkan tidak langsung ini juga mempunyai efek langsung
pembuluh darah otot rangka, dengan akibat pening_ pada reseptor adrenergik. Efek langsung ini tentu
katan tekanan darah sistolik dan penurunan tekan_ saja tidak bergantung pada cadangan NE endogen.
an darah diastolik, dan akan merelaksasi bronkus. Adanya efek melalui penglepasan NE endo_
Sebaliknya feniletrin, pada dosis yang biasa diberi_ gen terlihat dari menurunnya efek bila obat inidiberi_
kan, terutama mempengaruhi reseptor a, sehingga kan setelah pemberian reserpin yang mengosong_
akan sedikit sekali mempengaruhi jantung secara kan simpanan NE endogen; efek meningkat kem_
langsung dan tidak merelaksasi bronkus, letapi me- bali setelah pemberian NE secara intravena. pemu_
nyebabkan konstriksi pembuluh darah kulit dan tusan saraf adrenergik menyebabkan ujung saraf_
daerah splanknikus sehingga menaikkan tekanan nya berdegenerasi. Tidak adanya NE endogen di
darah. sini juga akan menyebabkan hilangnya efek tidak
Konsep reseptor a dan p sukar diterapkan langsung dari obat adrenergik pada organ yang
pada efek metabolik dan efek pada SSp. Misainya,
mengalami denervasi. pada pemberian kokain,
urutan potensi NE, Epi, dan lso dalam menimbulkan yang menghambat sistem transport ambilan_1 , ter-
hiperglikemia pada manusia menunjukkan aktivitas jadi hambatan ambilan amin simpatomimetik yang
reseptor a, tetapi efek ini tidak dapat dihambat oleh efeknya tidak langsung maupun yang efeknya
antagonis reseptor o. dan justru antagonis reseptor langsung. Akibatnya, obat-obat adrenergik yang
I yang dapat menghambat efek tersebut. Hal ini eleknya tidak langsung tidak dapat bekerja
sebenarnya tidak mengherankan karena kadar gula sedangkan obat-obat adrenergik yang efeknya
darah dipengaruhi oleh bapyak faktor, dan hanya langsung kerjanya diper-kuat.
beberapa di antaranya yang dipengaruhi oleh obat Telah disebutkan dalam Bab 2 butir 5.1.
adrenergik. Demikian juga pada SSp, sirkuit saraf bahwa obat-obat adrenergik yang dapat melepas-
yang kompleks, yang saling berhubungan satu de- kan NE endogen ini juga ditransport aktif ke dalam
ngan yang lain secara ekstensif, menyukarkan vesikel. Akan tetapi, obat-obat yang tidak mem_
pembedaan antara elek a dan efek p dari obat punyai gugus p-hidroksil (misalnya amfetamin)
adrenergik. tidak lama disimpan dalam vesikel. Hanya obat_
obat yang mempunyai gugus p- hidroksil (misalnya
efedrin) atau yang akan dihidroksilasi dalam vesikel
1.2. OBAT ADRENERGIK KERJA TIDAK oleh dopamin p-hidroksilase (misalnya tiramin.men_
LANGSUNG jadi oktopamin) akan disimpan lama dalam vesikel
dan menjadi transmitor palsu.
Banyak obat adrenergik, misalnya amfetamin Konsep transmitor palsu ini menjelaskan inter_
dan efedrin, bekerja secara tidak langsung, artinya aksi antara tiramin dengan penghambat MAO (MAO
menimbulkan efek adrenergik melalui penglepasan inhibitor = MAOI). Tiramin yang terbentuk dalam
NE yang tersimpan dalam ujung saraf adrenergik. saluran cerna (akibat kerja enzim tirosin dekarbok-
Karenanya, elek obat-obat ini menyerupai efek NE,
silase dari bakteri) biasanya dirusak oleh MAO di
tetapi timbulnya lebih lambat dan masa kerjanya dinding usus dan di hati sehingga tidak mencapai
lebih lama. Obat- obat ini diambil ke dalam ujung sirkulasi. Pemberian MAOI menyebabkan tiramin
saraf adrenergik melalui sistem transport untuk NE yang utuh masuk ke dalam sirkulasi, dibawa ke
dan Epi (secara facititated diffusion) yang disebut ujung saraf adrenergik, diubah menjadi oktopamin
ambilan-1 (lihat Bab 2 butir 5.1) dan bertukar de_ dan disimpan dalam gelembung sinaps, Oleh kare-
ngan NE dalam jumlah yang sama dari poolnya na oktopamin mempunyai aktivitas yang rendah
yang terletak dekat membran plasma (terikat di luar
terhadap reseptor ct maupun p, maka pemberian
maupun di dalam gelembung sinaps). penglepasan
MAOI jangka lama akan mengurangi transmisi
NE oleh obat-obat ini tidak disertai dengan'peng_ adrenergik. Pemberian MAOI bersama makanan
lepasan enzim dopamin B-hidroksilase yang ter_ yang kaya dengan tiramin (misalnya keju, bir,
dapat dalam gelembung sinaps sehingga di- anggur merah, dan hasil fermentasi lainnya) akan
perkirakan tidak mellbatkan eksositosis. pemberi-
menyebabkan tiramin dalam jumlah besar dapat
Adrenergik 59

mencapai ujung saral adrenergik dan menyebab- bekerja langsung pada reseptor adrenergik di peri-
kan penglepasan NE yang masif. Akibatnya dapat fer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mem-
terjadi hiprtnsi krasas sampai infark miokard atau punyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada
stroke. atom C-p (misalnya amfetamin, metamletamin) mu-
dah menembus sawar darah otak sehingga menim-
bulkan elek sentral yang kuat. Di samping itu, obat-
1.3. PENGARUH REFLEKS obat ini kehilangan aktivitas perilernya yang lang-
sung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak
Respons suatu organ otonom terhadap obat langsung. Sebaliknya, katekolamin dengan gugus
adrenergik ditentukan tidak hanya oleh elek lang- OH pada C-p (misalnya Epi, NE dan lso) sukar
sung obat lersebut, tetapi juga oleh relleks homeo- sekali masuk SSP sehingga elek sentralnya mini-
statik tubuh. Misalnya, rangsangan adrenergik cr1 mal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dan
menimbulkan vasokonstriksi yang meningkatkan menimbulkan elek periler yang maksimal. Amin
tekanan darah. lni menimbulkan refleks kompen- simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3
sasi melalui baroreseptor pada lengkung aorta dan dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau pada
sinus karotis, sehingga tonus simpatis berkurang posisi 3 dan C-B (misalnya fenilefrin, metaraminol)
dan tonus parasimpatis (vagal) bertambah, Akibat- juga sukar masuk SSP sehingga elek sentralnya
nya, vasokonstriksi oleh obat adrenergik ct1 berku- minimal, sedangkan elek perilernya ditimbulkan ler-
rang dan terjadi bradikardi. Metoksamin adalah utama melalui kerja langsung, Obat dengan'1 gugus
contoh obat yang mempunyai efek adrenergik cr1 OH, pada C-p (misalnya eledrin, lenilpropanolamin)
yang hampir murni; obat ini dapat digunakan untuk atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfeta-
menghentikan takikardi paroksismal, NE, yang di min) mempunyai efek sentral yang lebih lemah dari-
samping elek a juga mempunyai elek gr yang me- pada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin
rangsang jantung, ternyata juga menimbulkan re- hampir tidak mempunyai efek sentral), dan efek
lleks baroreseptor yang kuat, sehingga timbul bra- periler akibat kerja langsung dan kerja tidak lang-
dikardi. Sebaliknya Epi, selain elek a dan pl yang sung. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama
berupa perangsangan, juga mempunyai elek pz gugusOH padaC-p dan substitusiyang besarpada
yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah gugus amino memberikan selektivitas reseptor p2
otot rangka, sehingga peningkatan tekanan darah (efek perifer melalui kerja langsung). Katekolamin
lidak begitu besar. Refleks vagal yang timbul tidak tidak elektil pada pemberian oral dan masa ker-
begitu kuat, sehingga biasanya hasil akhirnya ada- janya singkat karena merupakan substrat enzim
lah takikardi. COMT (katekol-O-metiltransferase) yang banyak
terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini me-
ngubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidak
aktif. Nonkatekolamin (tidak ada atau hanya satu
2.KIMIA substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH
pada posisi 3 dan 5) bukan substrat enzim COMT,
Obal adrenergik, yang juga dikenal sebagai sehingga meningkatkan efektivitas oral dan mem-
amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar perpanjang masa kerla obat, misalnya efedrin dan
p-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa terbutalin.
cincin benzen dan baglan alifatis berupa etilamin
(Tabel 5-2). Substitusi dapat dilakukan pada cincin
Substitusi pada atom C-cr menghambat oksidasi
amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksi-
benzen maupun pada atom C-a, atom C-B, dan
gugus amino dari etilamin.
dase (MAO) menjadi asam mandelat yang tidak
aktil. Karena selain MAO, COMT juga berperan
Substitusi pada cincin benzen dan pada atom dalam biotransformasi amin simpatomimetik, maka
C-p. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus hambatan MAO hanya akan mempunyai arti bila
OH pada posisi 3 dan 4 dari cincin benzen disebut COMT juga dihambat. Jadi substitusi pada atom
katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol) C-a, hanya akan meningkatkan elektivilas oral dan
Substitusi gugus OH yang polar pada cincin benzen memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik
atau pada atom C-p mengurangi kelarutan obat yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti
dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tidak
60 Farmakologi dan Terapi

memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik Elek Epi terhadap reseptor p2 masih ada pada
yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil- kadar yang rendah ini, dan menyebabkan hipotensi
norepinefrin). Karena MAO merusak amin simpato- sekunder pada pemberian Epi secara sisternik. Jlka
mimetik di dalam ujung saraf adrenergik, maka obat sebelum Epi telah diberikan suatu penghambat re-
yang. resisten terhadap MAO dapat lebih banyak septor cr, maka pemberian Epi hanya menimbulkan
melepaskan NE endogen (mempunyai elek tidak vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala
langsung yang lebih besar). ini disebut epinephrine reversal. Suatu kenaikan
tekanan darah yang tidak begitu jelas mungkin tim-
Substitusi pada gugus amino. Makin besar gugus
bul sebelum penurunan tekanan darah ini; kenaikan
alkil pada atom N, makin kuat aktivitas p, seperti
yang selintas ini akibat stimulasijantung oleh Epi.
lerlihat pada lso > Epi > NE. Mdkin kecil gugus alkil
Pada manusia, pemberian Epi dalam dosis
pada atom N, makin kuat aktivitas a', dengan gugus
terapi yang menimbulkan kenaikan tekanan darah
metil memberikan aklivitas cr yang paling kuat, se-
tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapi
hingga urutan aktivitas a : Epi > NE >> lso.
menimbulkan peningkatan aliran darah otak.
lsomeri optik. Substitusi yang bersifat levorotatory Epi dalam dosis yang tidak banyak mempe-
pada atom C- p disertai aktivitas perifer yang lebih ngaruhi tekanan darah, meningkatkan resistensi
kuat. Dengan demikian, l-epinefrin dan l-norepine- pembuluh darah ginjal dan mengurangi aliran darah
lrin mempunyai efek periler 2 10 kali lebih kuat ginjal sebanyak 40%. Ekskresi Na, K, dan Cl berku-
daripada isomer dekstronya. Sebaliknya, substitusi rang; volume urin mungkin bertambah, berkurang
yang bersifat dextrorotatory pada atom C-a menye- atau tidak berubah.
babkan elek sentral yang lebih kuat, misalnya d-am- Tekanan darah arteri maupun vena paru me-
letamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada ningkat oleh Epi. Meskipun terjadi konstriksi pem-
l-amletamin. buluh darah paru, redistribusi darah yang berasal
dari sirkulasi sistemik akibat konstriksi vena-vena
besar juga berperan penting dalam menimbulkan
kenaikan tekanan darah paru. Dosis Epi yang ber-
3.EPINEFRIN lebih dapat menimbulkan kematian karena udem
paru.

3.1. FARMAKODINAMlK Arteri koroner. Epi meningkatkan aliran darah ko-


roner. Di satu pihak Epi cenderung menurunkan
Pada umumnya, pemberian Epi menimbulkan aliran darah koroner karena kompresi akibat pe-
elek mirip stimulasi saral adrenergik. Ada beberapa ningkatan kontraksi otot jantung, dan karena vaso-
perbedaan karena neurotransmitor pada saral adre- konstriksi pembuluh darah koroner akibat elek
nergik adalah NE. Efek yang paling menonjol ada- reseptor cr. Di lain pihak Epi memperpanjarig wahu
lah efek terhadap jantung, otot polos pembuluh diastolik, meningkatkan tekanan darah aorta, dan
darah dan otot polos lain. menyebabkan dilepaskannya adenosin, suatu me-
tabolit yang bersifat vasodilator, akibat peningkatan
KARDIOVASKULAR. Pembuluh darah. Efek vas- kontraksi jantung dan konsumsi oksigen miokard;
kular Epi terutama pada arteriol kecil dan sfingter semuanya ini akan meningkatkan aliran darah
prekapiler, tetapi vena dan arteri besar juga dipe- koroner. Autoregulasi metabolik merupakan faktor
ngaruhi. Pembuluh darah kulit, mukosa dan ginjal yang dominan, sehingga hasil akhirnya adalah
mengalami konstriksi akibat aktivasi reseptor a oleh vasodilatasi dan peningkatan aliran darah koroner.
Epi. Pembuluh darah otot rangka mengalami di- Tetapi, elek Epi ini tidak dapat dimanlaatkan pada
latasi oleh Epi dosis rendah, akibat aktivasi reseptor keadaan iskemia miokard, karena manlaal pening-
Fe yang mempunyai alinitas lebih besar pada Epi kalan aliran darah ditiadakan oleh bertambahnya
dibandingkan dengan reseptor a. Epi dosis tinggi kerja miokard akibat perangsangan langsung oleh
bereaksi dengan kedua jenis reseptor. Dominasi Epi.
reseptor a menyebabkan peningkatan resistensi
perifer yang berakibat peningkatan tekanan darah. Jantung. Epi mengaktivasi reseptor pt di otot jan-
Pada waktu kadar Epi menurun, elek terhadap re- tung, sel pacu jantung dan jaringan konduksi. lni
septor cr yang kurang sensitif lebih dulu menghilang. merupakan dasar efek inotropik dan kronotropik
positil Epi pada jantung.
61
Adrenergik

Epi mempercepat depolarisasi lase 4, yakni reseptor p2 di pembuluh darah otot rangka, di mana
depolarisasi lambat sewaktu diastole, dari nodus aliran darah bertambah. Karena kenaikan lekanan
sino-atrial (SA) dan sel otomatik lainnya, dengan darah tidak begitu besar, relleks kompensasi vagal
demikian mempercepalfiring rate pacu jantung dan yang melawan elek langsung Epi terhadap iantung
merangsang pembentukan lokus ektopik dalam juga tidak begitu kuat. Dengan demikian, denyut
ventrikel. Dalam nodus SA, Epi juga menyebabkan jantung, curah jantung, curah sekuncup dan kerja
perpindahan pacu jantung ke sel yang mempunyai ventrikel meningkat akibat stimulasi langsung pada
liring rate lebih cepat. jantung dan peningkatan alir balik vena (venous
Epi mempercepat konduksi sepanjang jaring- return). Biasanya elek vasodilatasi Epi mendomi-
an konduksi, mulai dari atrium ke nodus alrioven- nasi sirkulasi; kenaikan tekanan sistolik terutama
trikular (AV), sepanjang bundle of His dan serat disebabkan oleh peningkatan curah jantung.
Purkinje sampai ke ventrikel. Epi juga mengurangi OTOT POLOS. Elek Epi pada otot polos berbagai
blokade AV yang terjadi akibat penyakit, obat atau organ bergantung pada jenis rsseptor adrenergik
aktivitas vagal. Selain itu Epi memperpendek pe- pada otot polos yang bersangkutan.
riode refrakter nodus AV dan berbagai bagian ian-
tung lainnya. Saluran cerna. Melalui reseplor ct dan pe, Epi me-
Epi memperkuat kontraksi dan mempercepal nimbulkan relaksasi otot polos saluran cerna pada
relaksasi. Dalam mempercepat denyut jantung umumnya: tonus dan motilitas usus dan lambung
dalam kisaran lisiologis, Epi memperpendek waktu berkurang. Reseptor ar dan p2 terdapat pada mem-
sislolik tanpa mengurangi waktu diastolik. bran sel otot polos sedangkan reseptor ae pada
Akibalnya, curah jantung bertambah, tetapi membran saral mienterik kolinergik. Aktivasi resep-
kerja jantung dan pemakaian oksigen sangat ber- lor cr2 menyebabkan hambatan penglepasan ACh.
tambah, sehingga elisiensi jantung (kerja diban- Pada slingter pilorus dan ileosekal, Epi menim-
dingkan dengan pemakaian oksigen) berkurang. bulkan kontraksi melalui aktivasi reseptor ctl'
Dosis Epi yang berlebih di samping menyebabkan
tekanan darah naik sangat tinggi, juga menimbul- Uterus. Otot polos uterus manusia mempunyai
kan kontraksi ventrikel prematur, diikuti takikardi reseptor crr dan p2. Responsnya terhadap Epi ber-
ventrikel, dan akhirnya librilasi ventrikel. beda-beda, iergantung pada lase kehamilan dan
dosis yang diberikan. Selama kehamilan bulan ter-
Tekanan darah. Pemberian Epi lV dengan cepat akhir dan diwaktu partus, Epi menghambat tonus
(pada hewan) menimbulkan kenaikan tekanan da' dan kontraksi uterus melalui reseptor Fz; elek ini
rah yang cepat dan berbanding langsung dengan tidak mempunyai arti klinis karena singkat dan di-
besarnya dosis. Kenaikan sistolik lebih besar dari- sertai elek kardiovaskular. Tetapi p2-agonis yang
pada kenaikan diastolik, sehingga tekanan nadi lebih selektil seperti ritodrin atau terbutalin ternyata
membesar. Tekanan darah kemudian turun sampai efektil untuk menunda kelahiran prematur'
di bawah normal sebelum kembali pada tekanan .Kandung kemih. Epi menyebabkan relaksasi otot
semula. Kenaikan tekanan darah disebabkan oleh
detrusor melalui reseptor Fz dan kontraksi otot tri-
perangsangan jantung dan terutama oleh konstriksi
gon dan slingter melalui reseptor o1, sehingga da-
arteriol kulit, mukosa dan ginjal, serta konstriksi
pat menimbulkan kesulitan urinasi serta retensi urin
vena, Denyut nadi mula-mula bertambah cepat, ke-
dalam kandung kemih.
mudian dapat menjadi sangat lambat pada waklu
tekanan darah mencapai puncaknya karena pe- Pernapasan. Epi mempengaruhi pernapasan ter-
ngaruh kompensasi vagal. Turunnya tekanan darah utama dengan cara merelaksasi otot bronkus mela-
di bawah normal yang ditimbulkan oleh dosis kecil' lui reseptor Fz. Elek bronkodilatasi ini jelas sekali
atau oleh dosis besar padalase akhir, adalah akibat bila sudah ada kontraksi otot polos bronkus karena
aktivasi hanya reseptor Pe. asma bronkial, histamin, ester kolin, pilokarpin, bra'
Pemberian Epi pada manusia secara SK atau dikinin, zat penyebab analilaksis yang bereaksi lam-
secara lV dengan lambat menyebabkan kenaikan bat (SRS-A), dan lain-lain. Di sini Epi bekerja seba-
tekanan sistolik yang sedang dan penurunan tekan- gai antagonis fisiologik. Pada asma, Epi juga
an diastolik. Tekanan nadi bertambah besar, tetapi menghambat penglepasan mediator inflamasi dari
tekanan darah rata-rala (mean arterial pressure) sel-sel mast melalui reseptor 02, serta mengurangi
jarang sekali menunjukkan kenaikan yang besar' sekresi bronkus dan kongesti mukosa melalui
Resistensi perifer berkurang akibat kerja Epi pada reseptor di.
62
Farmakologi dan Terapi

SUSUNAN SARAF PUSAT. Epi pada dosis terapi Mata. Midriasis mudah lerjadi pada perangsangan
tidak mempunyai efek stimulasi SSp yang kuat simpatis tetapi tidak bila Epi diteteskan pada kon-
karena obat ini relatif polar sehingga sukar masuk yungtiva mata normal. Tetapi, Epi biasanya menu-
SSP. Tetapi pada banyak orang Epi dapat menim- runkan tekanan intraokuler yang normal maupun
bulkan kegelisahan, rasa kuatir, nyeri kepala dan pada penderita glaukoma sudut lebar. Timbulnya
tremor; sebagian karena efeknya pada sistem kar- efek ini mungkin karena berkurangnya pemben-
diovaskular. tukan cairan mata akibat vasokonstriksi dan karena
bertambahnya aliran ke luar. Anehnya, timolol,
PROSES METABOLIK. Epi menstimutasi gtikoge- suatu B-bloker, juga mengurangi tekanan intrao-
nolisis di sel hati dan otot rangka melalui reseptor kuler dan elektif untuk pengobatan glaukoma.
p2; glikogen diubah menjadi glukosa-l-fosfat dan Otot rangka. Epi tidak langsung merangsang otot
kemudian glukosa-6-fosfat. Hati mempunyai glu- rangka, tetapi melalui aktivasi reseptor ct dan p pada
kosa-6-fosfatase tetapi otot rangka tidak, sehingga ujung saraf somatik, Epi meningkatkan inlluks Ca++
hati melepas glukosa sedangkan otot rangka mele- (reseptor a) dan meningkatkan kadar siklik AMp
pas asam laktat. Epi juga menyebabkan pengham-
intrasel (reseptor p) sehingga meningkatkan peng-
batan sekresi insulin akibat dominasi aktivasi lepasan neurolransmitor ACh pada setiap impuls
reseptor d,2 yang menghambat, terhadap aktivasi
dan terjadi lasilitasi transmisi saraf-otot. Hal ini ter-
reseptor p2 yang menstimulasi sekresi insulin. Se-
jadi terutama setelah stimulasi saral somatik yang
lain itu Epi menyebabkan berkurangnya ambilan
(uptake) glukosa oleh jaringan perifer, sebagian terus-menerus. Epi dan p2-agonis memperpendek
akibat eleknya pada sekresi insulin. Akibatnya, ter- masa aktil otot merah yang kontraksinya lambat
jadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam (dengan mempercepat sekuestrasi Ca*+ dalam
darah, dan penurunan kadar glikogen dalam hati sitoplasma) sehingga stimulasi saral pada kece-
dan otot rangka. patan lisiologis menyebabkan kontraksi otot yang
Epi melalui aktivasi reseptor ps meningkatkan terjadi tidak bergabung dengan sempurna dan den-
aktivitas lipase trigliserida dalam jaringan lemak, gan demikian kekuatan kontraksinya berkurang.
sehingga mempercepat pemecahan trigliserida Elek ini disertai dengan peningkatan aktivitas listrik
menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Akibatnya,
dari otot (akibat aktivasi reseptor p) sehingga me-
nyebabkan terjadinya tremor yang merupakan efek
kadar asam lemak bebas dalam darah meningkat.
samping pada penggunaan p2-agonis sebagai
Elek kalorigenik Epi terlihat sebagai pening-
bronkodilator.
katan pemakaian oksigen sebanyak 20 sampai 30%
pada pemberian dosis terapi. Elek ini terutama dise- Pembekuan darah. Epi mempercepat pembekuan
babkan oleh peningkatan katabolisme lemak, yang darah. Mekanismenya diduga melalui peningkatan
menyediakan lebih banyak substrat untuk oksidasi. aktivitas faktor V.
Suhu badan sedikit meningkat, hal ini antara
lain disebabkan vasokonstriksi di kulit.
3.2. FARMAKOKINETIK
LAIN-LAIN. Kelenjar. Efek Epi terhadap berbagai ABSORPSI. Pada pemberian oral, Epi tidak men-
kelenjar tidak nyata; kebanyakan kelenjar menga- capai dosis terapi karena sebagian besar dirusak
lami penghambatan sekresi, sebagian disebabkan oleh enzim COMT dan MAO yang banyak terdapat
berkurangnya aliran darah akibat vasokonstriksi. pada dinding usus dan hati. Pada penyuntikan SK,
Epi merangsang sekresi air mata dan sedikit sekresi absorpsi yang lambat terjadi karena vasokonstriksi
mukus dari kelenjar ludah. Aktivitas pilomotor tidak lokal, dapat di percepat dengan memijat tempat
suntikan. Absorpsi yang lebih cepat terjadi dengan
limbul setelah pemberian Epi secara sistemik, tetapi
penyuntikan lM. Pada pemberian lokal secara in-
timbul setelah penyuntikan intradermal larutan Epi
halasi, eleknya terbatas terutama pada saluran
atau NE yang sangat encer; demikian juga dengan
napas, tetapi elek sistemik dapat terjadi, terutama
pengeluaran keringat dari kelenjar keringat apokrin bila digunakan dosis besar.
di telapak tangan dan beberapa tempat lain (adre-
nergic sweating). Efek-efek ini dihambat oleh c- BIOTRANSFORMAST DAN EKSKRESt. Epi srabit
dalam darah. Degradasi Epi terutama terjadi dalam
bloker.
hati yang banyak mengandung kedua enzim COMT
Adrenergik 63

dan MAO, tetapijaringan lain juga dapat merusak darah dapat menyebabkan hipertensi yang berat
zat ini. Sebagian besar Epi mengalami biotransfor- dan perdarahan otak.
masi, mula-mula oleh COMT dan MAO, kemudian
terjadi oksidasi, reduksi dan/atau konjugasi, menja-
di metanelrin, asam 3-metoksi-4-hidroksimandelal, 3.4. PENGGUNAAN KLINIS
3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol, dan bentuk
Manlaat Epidalam klinik berdasarkan eleknya
konjugasi glukuronat dan sullat. Metabolit-metabolit
terhadap pembuluh darah, jantung dan otot polos
ini bersama Epi yang tidak diubah dikeluarkan bronkus. Penggunaan paling sering ialah untuk
dalarn urin. Pada orang normal, jumlah Epi yang
menghilangkan sesak napas akibat bronkokons-
utuh dalam urin hanya sedikit. Pada penderita leo-
triksi, untuk mengatasi reaksi hipersensitivitas ter-
kromositoma, urin mengandung Epi dan NE utuh
hadap obat maupun alergen lainnya, dan untu*
dalam jumlah besar bersama metabolitnya.
memperpanjang masa kerja anestetik lokal. Epi
juga dapat digunakan untuk merangsang jantung
pada waktu henti jantung oleh berbagai sebab.
3.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN
Secara lokal obat ini digunakan untuk menghen-
KONTRAINDIKASI tlkan perdarahan kapiler. Penggunaan lain dapat
dilihat pada akhir bab ini.
Pemberian Epi dapat menimbulkan gelala
seperti perasaan takut, khawatir, gelisah, tegang,
nyeri kepala berdenyut, tremor, rasa lemah, pusing, 3.5. POSOLOGI DAN SEDIAAN
pucat, sukar bernapas dan palpitasi. Gelala-gejala
ini mereda dengan cepat setelah istirahat. Pen- Epinefrin adalah isomer L
derita hipertiroid dan hipertensi lebih peka terhadap Suntikan epinefrin adalah larutan steril 1 :

efek-efek tersebut di atas maupun terhadap elek 1.000 Epi HCI dalam air untuk penyuntikan SK; ini
pada sistem kardiovaskular. Pada penderita psiko- digunakan untuk mengatasi syok anafilaktik dan
neurotik, Epi memperberat gejala-gejalanya, reaksi-reaksi hipersensitivitas akut lainnya. Dosis
Dosis Epi yang besar atau penyuntikan lV dewasa berkisar antara 0.2-0,5 mg (0,2-0,5 ml larut-
cepat yang lidak disengaja dapat menimbulkan per- an 1 : 1.000). Untuk penyuntikan lV, yang jarang
darahan otak karena kenaikan tekanan darah yang dilakukan, larutan ini harus diencerkan lagi dan
hebat. Bahkan penyuntikan SK 0,5 ml larutan 1 : harus disuntikkan dengan sangat perlahan-lahan.
1000 dapat menimbulkan perdarahan subaraknoid Dosisnya jarang sampai0,25 mg, kecualipada henti
dan hemiplegia. Untuk mengatasinya, dapat diberi- jantung, dosis 0,5 mg dapat diberikan tiap 5 menit.
kan vasodilator yang kerjanya cepat, misalnya nitrit Penyuntikan intrakardial kadang-kadang dilakukan
atau natrium nitroprusid; a-bloker mungkin luga ber- untuk resusitasi dalam keadaan darurat (0,3-0,5
guna. ms).
Epi dapat menimbulkan aritmia ventrikel. Fibri- lnhalasi epinefrin adalah larutan lidak steril
lasi ventrikel bila terjadi, biasanya bersilal fatal; ini 10/o Epi HCI atau 2o/o Epi bitartrat dalam air untuk
terutama terjadi bila Epi diberikan sewaktu anes- inhalasi oral (bukan nasal) yang digunakan untuk
tesia dengan hidrokarbon berhalogen, alau pada menghilangkan bronkokonslriksi.
penderita penyakit jantung organik. Pada penderita Epinefrin tetes mata adalah larutan 0,'l-2%
asma bronkial yang sudah lama dan menderita em- Epi HCl, 0,5-20/o Epi borat dan 20/o Epi bitartrat.
fisema, yang sudah mencapai usia di mana penya-
kit jantung degeneratil sering terdapat, pemberian
Epi harus sangat hati-hati. Pada penderita syok, Epi
4. ADRENERGIK LAIN
dapat memperberat penyebab dari syok. Pada pen-
derita angina pektoris, Epi mudah menimbulkan
serangan karena obat ini meningkatkan kerja jan- Di sini akan dibicarakan bersama berbagai
tung sehingga memperberat kekurangan akan ke- obat adrenergik yang lain. Obat adrenergik yang ter-
butuhan oksigen. masuk katekolamin (epinefrin, norepinelrin, isopro-
Epi dikontraindikasikan pada penderita yang terenol, dopamin dan lain-lain; Tabel 5-1) pada
mendapat cr-bloker nonselektif, karena kerjanya umumnya menimbulkan efek adrenergik melalui
yang tidak terimbangi pada reseptor a, pembuluh kerja langsung pada reseptor adrenergik.
64 Farmakologi dan Terapi

Tabel5-1. STUKTUR KIMIA OBAT-OBAT ADRENERGIK

0
cH-
c cH-
cl NH

I I

Feniletilamin H H H

Tiramin 4-OH H H H

Epinefrin (Adrenalin) 3-OH, 4-OH OH H cHg

Norepinefrin (Noradrenalin) 3-OH,4-OH OH H H

Etilnorepinefrin 3-OH, 4-OH OH cH2cH3 H

lsoproterenol (lsoprenalinl 3-OH.4-OH OH H cH (cH3)2

lsoetarin 3-OH, 4-OH OH cH2cH3 cH (cH3)2

3-OH, 4-OH H H-
Dopamin H
,/_ \
Dobutamin 3-OH, 4-OH H H (cH,){))oH
?H-
cH.
Amfetamin H cH. H

Metamfetamin H cHs cH.


Efedrin OH cHg cHs

Fen ilpropanolamin OH cHt H

Mefentermin H c (cH3)2 cHg

Hidroksiamfetamin 4-OH H cHs H

Metaraminol 3-OH OH cH. H

Fenilefrin 3-OH OH H cH.


Metoksamin 2-OCH3' s-OCH3 OH cHs H

Metaproterenol (Orsiprenalin) 3-OH, s-OH OH H cH (cH3)2

Terbutalin 3-OH, s-OH OH H c (cH3)3

Fenoterol 3-OH, s-OH OH H


?H-CH,-(C)OH
cH.
Salbutamol (Albuterol) 3-CH2OH' 4-OH OH H c (cH3l3

Ritodrin 4-OH OH cH. cH,_cH,{o>oH


Fenfluramin 3-CF3 H cH. C,H,
Adrenergik 65

Obat adrenergik nonkatekolamin (amfetamin, 4.1. FARMAKODINAMIK


efedrin, lenilefrin dan lain-lain; Tabel 5-1), eleknya
sebagian melalui penglepasan NE endogen, dan NOREPINEFRIN. Obat ini Juga dikenal sebagal
sebagian lagi akibat kerja langsung pada reseptor levarterenol, l- arterenol atau l-noradrenalin, dan
adrenergik. Perbandingan antara kerja langsung merupakan neurotransmitor yang dilepas oleh serat
dan kerja tidak langsung pada berbagai nonkatekol- pasca ganglion adrenergik.
amin sangat bervariasi, tergantung dari obatnya, NE bekerja terutama pada reseptor o, tetapi
jaringannya, dan spesiesnya. eleknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkan
Karena elek NE pada reseptor o dan gr lebih dengan Epi. NE mempunyai elek Fr pada iantung
yang sebanding dengan Epi,letapielek Fz nya jauh
nyata daripada eleknya pada reseptor Fz, maka
lebih lemah daripada Epi.
nonkatekolamin yang kerjanya terutama melalui
lnlus NE pada manusia menimbulkan pening-
penglepasan NE juga menunjukkan efek reseptor o
katan tekanan diastolik, tekanan sistolik, dan biasa-
dan efek jantung yang lebih nyata. Tetapi karena
nya juga tekanan nadi. Resistensi perifer meningkat
banyak nonkatekolamin juga mempunyai kerja
sehingga aliran darah melalui ginjal, hati, dan juga
langsung pada reseptor adrenergik, maka tergan-
otot rangka berkurang. Filtrasl glomerulus msnurun
tung pada silat kerja langsung ini dan pada perban- hanya bila aliran darah ginjal sangat berkurang.
dingannya terhadap kerja yang tidak langsung, non- Relleks vagal memperlambat denyut Jantung, mo-
katekolamin dapat saja mempunyai efek yang ber- ngatasi efek langsung NE yang mempercepatnya.
beda dari efek NE. Misalnya : efedrin mempunyai Perpanjangan waktu pengisian Jantung akibat per-
elek 0z yang hampir tidak dipunyai NE; lenilefrin, lambatan denyut jantung ini, disertai venokonstriksl
yang terutama bekerja langsung, tidak mempunyai dan peningkatan kerja jantung akibat lek langsung
elek 0r dari NE. NE pada pembuluh darah dan jantung, msngakibat-
Berbeda dengan katekolamin, kebanyakan kan peningkatan curah sekuncup. Tetapi curah jan-
nonkatekolamin dapat diberikan secara oral, dan tung tidak berubah atau bahkan berkurang. Aliran
banyak di antaranya mempunyai masa kerja yang darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi
cukup lama. Hal ini disebabkan selain oleh resisten- pembuluh darah koroner akibat peningkatan kerja
si obat-obat ini terhadap COMT dan MAO, juga jantung, dan karena peningkatan tekanan darah.
karena diberikannya dalam jumlah yang relatif Penderita angina Prinzmetal mungkin supersensi-
besar. Berbeda dengan katekolamin yang sukar tif terhadap elek vasokonstriksi a-adrenergik dari
sekali melewati sawar darah-otak, lenilisopropila- NE, Epi dan perangsangan simpatis. Pada pende-
min (amfetamin dan metamfetamin; Tabel 5-1) me- rita ini, NE dapat mengurangi aliran darah koroner,
lewatinya dengan mudah dan ditemukan dalam sehingga terjadi serangan angina saat islirahat dan
jaringan otak dan cairan serebrospinalis dalam bila hebat sampaiterjadi inlark miokard. Berlainan
dengan Epi, NE dalam dosis kecil tidak menimbul-
kadar yang tinggi. Hal ini merupakan salah satu
kan vasodilatasi maupun penurunan tekanan
sebab bagi efek sentralnya yang relatil kuat.
darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai
Penderita yang sedang diobati dengan peng-
elek terhadap reseptor p2 pada pembuluh darah
hambat MAO tidak boleh diberi nonkatekolamin
otot rangka.
atau makan makanan yang beragi, seperti keju, bir
Elek metabolik NE mirip Epi tetapi hanya tim-
dan anggur. Makanan beragi mengandung banyak
bul pada dosis yang lebih besar.
tiramin yang biasanya dirusak oleh MAO di dinding
usus dan hati sehingga tidak pernah mencapai sir- ISOPROTERENOL. Obat ini, yang juga dikenalsa-
kulasi sistemik. Dengan adanya penghambat MAO, bagai isopropilnorepinelrin, isopropilarterenol dan
tiramin dalam jumlah besar mencapai sirkulasi sis- isoprenalin, merupakan amin simpatomimetik yang
temik dan melepaskan NE yang sama banyaknya kerjanya paling kuat pada semua reseptor p, dan
dari ujung saral adrenergik, akibatnya dapat terjadi hampir tidak bekerja pada reseptor q.
krisis hipertensi. Obat adrenergik yang resisten ter- lsoproterenol tersedia dalam bentuk dl (campuran
hadap MAO sekalipun jangan diberikan bersama rasemik).
penghambat MAO karena yang terakhir ini akan lnlus isoproterenol pada manusia menurun-
memperkuat elek NE endogen yang dilepaskan kan resistensi perifer, terutama pada otot rangka,
oleh obat tadi. letapijuga pada ginjal dan mesenterium, sehingga
Farmakologi dan Terapi

tekanan diastolik menurun. Curah jantung me- terium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat-
ningkat karena efek inotropik dan kronotropik positil tempat laln. Dengan demikian dopamin meningkat-
yang langsung dari obat. Pada dosis isoproterenol kan tekanan sistolik dan tekanan nadi tanpa me-
yang biasa diberikan pada manusia, peningkatan ngubah tekanan diastolik (atau sedikit meningkat).
curah'jantung umumnya cukup besar untuk mem- Akibatnya, dopamin terutama berguna untuk ke-
pertahankan atau meningkatkan tekanan sistolik, adaan curah jantung rendah disertai dengan gang-
tetapi tekanan rata-rata menurun. Aliran darah gin- guan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan
jal sangat ditingkatkan pada penderita dengan syok hipovolemik. Pada kadar yang tinggi dopamin me-
kardiogenik maupun syok septik. Tekanan darah nyebabkan vasokonstriksi akibat aktivasi reseptor
paru tidak berubah. Dosis isoproterenol yang lebih crr pembuluh darah. Karena itu bila dopamin digu-
besar menimbulkan penurunan tekanan darah rata- nakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan
rata yang hebat. darah dan lungsi ginjal harus dimonitor. Reseptor
lsoproterenol, melalui aktivasi reseptor B2, dopamin juga terdapat dalam otak, tetapi dopamin
menimbulkan relaksasi hampir semua jenis otot yang diberikan lV, tidak menimbulkan efek sentral
polos. Elek inijelas terlihat bila tonus otot tinggi, dan karena obat ini sukar melewati sawar darah-otak,
paling jelas pada otot polos bronkus dan saluran
cerna. lsoproterenol bekerja sebagai antagonis DOBUTAMIN. Senyawa ini mirip dopamin, dengan
fisiologik dalam mencegah atau mengurangi bron- substitusi yang besar pada gugus amino. Dobu-
kokonstriksi yang disebabkan oleh obat atau pada tamin merupakan campuran rasemik dari kedua
asma bronkial, tetapi toleransi terhadap efek ini isomer I dan d. lsomer I adalah d,t-agonis yang
timbul bila obat digunakan secara berlebihan. Pada poten sedangkan isomer d a1-bloker yang poten.
asma, selain menimbulkan bronkodilatasi, isoprote- Sifat agonis isomer I dominan, sehingga terjadi
renol juga menghambat penglepasan histamin dan vasokonstriksi yang lemah melalui aktivasi reseptor
mediator-mediator inllamasi lainnya akibat reaksi crr. lsomer d 10 kali lebih poten sebagai agonis
antigen-antibodi; efek inijuga dimiliki oleh pz-agonis reseptor p daripada isomer I dan lebih selektif untuk
yang selektif. lsoproterenol mengurangi tonus dan reseptor p1 daripada pe,
motilitas otol polos usus, dan menghambat motilitas Dobutamin menimbulkan efek inotropik yang
uterus. lebih kuat daripada efek kronotropik dibandingkan
Efek hiperglikemik isoproterenol lebih lemah isoproterenol. Hal ini mungkin disebabkan karena
dibandingkan dengan Eoi, antara lain karena obat resistensi periler yang relatil tidak berubah (akibat
ini menyebabkan sekresi insulin melalui aktivasi re- vasokonstriksi melalui reseptor a1 diimbangi oleh
septor p2 pada sel-sel beta pankreas, lsoproterenol vasodilalasi melalui reseptor p2) sehingga tidak me-
lebih kuat dari Epi dalam menimbuikan elek peng- nimbulkan refleks takikardi, atau karena reseptor
lepasan asam lemak bebas dan efek kalorigenik. o1 di jantung menambah elek inotropik obat ini.
Pada dosis yang menimbulkan elek inotropik yang
DOPAMIN. Prekursor NE ini mempunyaikerja lang-
sung pada reseptor dopaminergik dan adrenergik, sebanding, elek dobutamin dalam meningkatkan
dan dapat melepaskan NE endogen, Pada kadar automatisitas nodus SA kurang dibanding isopro-
rendah, doparnin bekerja pada reseptor dopaminer- terenol, tetapi peningkatan konduksi AV dan intra-
gik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesente- ventrikuler oleh ke-2 obat ini sebanding. Dengan
rium, dan pembuluh darah koroner. Stimulasi re- demikian, intus dobutamin akan meningkatkan kon-
septor pl menyebabkan vasodilatasi melalui ak- traktilitas jantung dan curah jantung, hanya sedikit
tivasi adenilsiklase. Dengan demikian infus dopa- meningkatkan denyut jantung, sedangkan resisten-
min dosis rendah akan meningkatkan aliran darah si periler relatil tidak berubah.
ginjal, laju lillrasi glomerulus dan ekskresi Na+.
AMFETAMIN. Obat iniadalah salah satu amin sim-
Pada dosis yang sedikit lebih tinggi, dopamin me-
patomimetik yang paling kuat dalam merangsang
ningkatkan kontraktilitas miokard melalui aktivasi
SSP, di samping mempunyai kerja perifer pada
reseptor Fr. Dopamin juga melepaskan NE endo-
reseptor cr dan p melalui penglepasan NE endogen.
gen yang menambah eleknya pada jantung. Pada
Amletamin merangsang pusat napas pada medula
dosis rendah sampai sedang, resistensi periler total
oblongata dan mengurangi depresi sentral yang
tidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamin
ditimbulkan oleh berbagai obat. Meskipun pada
mengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesen-
dosis biasa, amtetamin hanya sedikit meningkatkan
Adrenergik 6T

kecepatan dan volume napas, tetapi obat ini dapat di otak. Peningkatan kewaspadaan, efek anoreksik
meringankan depresi napas oleh obat-obal yang dan sebagian aktivitas lokomotor melalui pengle-
bekerja sentral. Efek ini disebabkan oleh perang- pasan NE. Dosis yang lebih tinggi melepaskan do-
sangan pqda korteks dan sistem aktivasi retikuler. pamin, terutama di neostiiatum dan menimbulkan
Sebaliknya, amletamin dapat pula mengurangi aktivitas lokomotor serta perilaku yang stereotipe.
kejang akibat renjatan listrik dan dapat memperpan- Dosis yang lebih tinggi lagi melepaskan serotonin
jang depresi setelahnya. Sebagai perangsang SSp, (S-HT) dan dopamin di mesolirnbik, di samping
isomer d (dekstroamfetamin) 3-4 kali lebih kuat bekerja langsung sebagai serotonin-agonis, _dan
daripada isomer l-nya. menimbulkan gangguan persepsi serta perilaku
Pada manusia, efek psikik dapat berupa pe- psikotik.
ningkatan kewaspadaan, hilangnya rasa ngantuk, Pada sistem kardiovaskular, amfetamin yang
dan berkurangnya rasa lelah; perbaikan mood, ber- diberikan secara oral, meningkatkan tekanan sis-
tambahnya inisiatif, keyakinan diri, dan daya kon- tolik dan diastolik. Denyut jantung diperlambat
sentrasi; mungkin pula euforia; peningkatan akti- secara refleks. Pada dosis besar, dapat terjadi arit-
vitas motorik dan aktivitas bicara. Tugas mental mia jantung. Curah jantung tidak bertambah pada
yang sederhana lebih banyak dapat diselesaikan, dosis terapi, dan aliran darah otak hampir tidak
tetapi jumlah kesalahan tidak berkurang. prestasi berubah. lsomer I sedikit lebih poten daripada iso-
fisik, misalnya pada atlit, meningkat. Tetapi elek ini mer d dalam menimbulkan efek kardiovaskular.
sangat bervariasi dan dapat terjadi hal-hal yang Kontraksi slingter kandung kemih sangat
sebaliknya pada dosis yang berlebihan atau peng- jelas, dan elek ini dimanlaatkan pada enuresis dan
gunaan berulang-ulang. Penggunaan lama atau inkontinensia. Elek pada saluran cerna tidak
dosis besar hampir selalu diikuti oleh depresi mental konstan; jika usus sedang aktif, amfetamin dapat
dan kelelahan fisik. Banyak juga orang yang pada menimbulkan relaksasi dan memperlambat gerak-
pemberian amletamin, mengalami sakit kepala, pal- an usus, jika usus sedang tenang dapat timbul elek
pitasi, rasa pusing, gangguan vasomotor, rasa kha- yang sebaliknya. Uterus biasanya mengalami ke-
watir, kacau pikir, disforia, delirium, atau rasa lelah. naikan tonus oleh amfetamin.
Penggunaan amletamin dapat menimbulkan adiksi.
Amletamin seringkali digunakan untuk me- ll|ETAMFETAMIN. Efek farmakodinamik melam-
nunda kelelahan. Dalam hal ini amletamin mengu- fetamin serupa dengan amfetamin, bedanya dalam
rangi lrekuensi hilangnya perhatian akibat kurang perbandingan antara efek sentral dan efek perifer.
tidur sehingga memperbaiki pelaksanaan tugas Dosis kecil menimbulkan efek perangsangan sen-
yang memerlukan perhatian yang terus menerus. tral yang nyata tanpa menimbulkan efek periter
Kebutuhan untuk tidur dapat ditunda, tetapi tidak yang berarti. Dosis yang lebih besar menirnbulkan
dapat terus menerus dihindarkan. Bila obat ini di- peningkatan tekanan sistolik dan diastolik, terutama
hentikan setelah penggunaan kronik, kembalinya akibat stimulasi jantung. Konstriksi vena meningkat-
pola tidur yang normal dapat makan waktu sampai kan alir balik vena, yang bersama stimulasi janlung
2 bulan, Efek anoreksik amfetamin juga merupa- meningkatkan curah jantung, Denyut jantung diper-
kan elek sentral, yakni pada pusat makan di hipota- lambat secara refleks. Dosis yang berlebihan me-
lamus lateral, dan bukan pada pusat kenyang di nimbulkan depresi miokard.
hipotalamus ventromedial. Berkurangnya nafsu
EFEDRIN. Efedrin adalah alkaloid yang terdapat
makan menyebabkan berkurangnya jumlah kalori
dalam tumbuhan jenis Efedra. Efek larmakodinamik
yang masuk; inilah yang merupakan faktor penting
efedrin banyak menyerupai elek Epi. Perbedaan-
pada penggunaan amfetamin untuk mengurangi
nya ialah bahwa efedrin elektif pada pemberian
berat badan. Dalam hal ini peningkatan metabo-
oral, rnasa kerjanya jauh lebih panjang, efek sentral-
lisme sangat kecil perannya. Toleransi terhadap
nya lebih kuat, tetapi diperlukan ciosis yang jauh
elek anoreksik ini timbul dengan cepat. Amletamin
lebih besar daripada dosis Epi.
tidak dapat menimbulkan elek anoreksik pada
Seperti halnya dengan Epi, efedrin bekerja
orang-orang yang kebiasaan makannya yang ber-
pada reseptor cr, p1 dan Fz. Efek perifer efedrin me-
lebihan disebabkan oleh laktor-laktor psikologik.
lalui kerja langsung dan melalui penglepasan NE
Mekanisme kerja amletamin di SSP semua-
nya atau hampir semuanya melalui penglepasan endogen. Kerja tidak langsungnya mendasari tim-
amin biogenik dari ujung saral yang bersangkutan bulnya takililaksis terhadap elek perifernya. Hanya
68 Farmakologi dan Terapi

l-efedrin dan efedrin rasemikyang digunakan dalam sung maupun melalui penglepasan NE endogen,
klinik. dan mempunyai banyak persamaan dengan efe-
Efek kardiovaskular eledrin menyerupai elek drin. Obat ini memperkuat kontraksi jantung dan
Epi tetapi berlangsung kira-kira 10 kali lebih lama. menimbulkan vasokonstriksi perifer sehingga me-
Tekanan sistolik meningkat, dan biasanya juga te- ningkatkan curah jantung, tekanan sistolik dan
kanan diastolik, sehingga tekanan nadi membesar, tekanan diastolik. Pada dosis terapi, elek sentralnya
Peningkatan tekanan darah ini sebagian disebab- lemah, tetapi menjadi nyata pada dosis yang lebih
kan oleh vasokonstriksi, tetapi terutama oleh stimu- besar.
lasi jantung yang meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung dan curah jantung. Denyut jantung mungkin METARAMINOL. Metaraminol rnempunyai kerja
langsung pada reseptor a, vaskular dan kerja tidak
tidak berubah akibat relleks kompensasi vagal ter-
langsung. Obat ini digunakan untuk pengobatan
hadap kenaikan tekanan darah. Aliran darah ginjal
hipotensi atau untuk menghentikan serangan taki-
dan viseral berkurang, sedangkan aliran darah ko-
kardi atrial paroksismal, lerutama yang menyertai
roner, otak dan otot rangka meningkat. Berbeda
hipotensi.
dengan Epi, penurunan tekanan darah pada dosis
rendah tidak nyata pada efedrin. FENILPROPANOLAMIN. Elek larmakodinamik le-
Bronkorelaksasi oleh efedrin lebih lemah teta- nilpropanolamin menyerupai efedrin dan potensi-
pi berlangsung lebih lama daripada oleh Epi. Pene- nya hampir sama dengan eledrin kecuali bahwa
tesan larutan efedrin pada mata menimbulkan mi- obat ini kurang menimbulkan perangsangan SSP,
driasis. Relleks cahaya, daya akomodasi, dan te- Seperti eledrin, obat ini elektif pada pemberian oral.
kanan intraokular iidak berubah. Aktivitas uterus
biasanya dikurangi oleh efedrin: cfek ini daoat di- HIDROKSIAMFETAMIN. Efek larmakodinamik hi-
manlaatkan pada dismenore. droksiamfetamin mirip efek eledrin, kecuali bahwa
Eledrin kurang efektil dalam meningkatkan obat ini hampir tidak mempunyai elek terhadap
kadar gula darah dibandingkan dengan Epi. SSP. Penetesan larutan hidroksiamletamin pada
Elek sentral eledrin menyerupai efek amfeta- mata menirnbulkan midriasis melalui aktivasi resep-
min tetapilebih lemah. tor al. lni merupakan indikasi penggunaannya.
METOKSAMIN. Metoksamin merupakan agonis ETILNOREPINEFRIN. Obat ini terutama berelek
reseptor yang hampir murni, dan kerjanya secara
cr,1 p-agonis maka digunakan sebagai bronkodilator,
langsung. Obat ini tidak mempengaruhi reseptor tetapi juga mempunyai aktivitas a.-agonis sehingga
pl maupun 02, dan tidak mempunyai elek sentral. menyebabkan vasokonstriksi lokal dan dengan
Eleknya berupa peningkatan tekanan darah diasto- demikian mengurangi kongesti bronkus. Etil NE di-
lik dan sistolik yang seluruhnya berdasarkan vaso- gunakan lM atau SK,
konstriksi, diserlai dengan relleks bradikardi yang
dapat diblok dengan atropin. Obat ini digunakan
untuk pengobatan hipotensi atau untuk menghenti- AGONIS SELEKTIF RESEPTOR p2 ( p2-agonis).
kan serangan takikardi atrial paroksismal, terutama
Dalam golongan ini termasuk metaprolerenol
yang menyertai hipotensi.
(orsiprenalin), salbutamol (albuteroi), terbutalin, fe-
FENILEFRIN. Fenilefrin adalah agonis selektif re- noterol, ritodrin, isoetarin, pirbuterol, bitolterol, dan
septor ot dan hanya sedikit mempengaruhi reseptor lain-lain. Pada dosis kecil, kerja obat-obat ini pada
p. Efeknya mirip metoksamin dan digunakan untuk reseptor Fz jauh lebih kuat daripada kerjanya pada
indikasi yang sama. Obat ini juga digunakan seba- reseptor 0r. Tetapibila dosisnya ditinggikan, selek-
gai dekongestan nasal dan sebagai midriatik. tivitas ini hilang. Misalnya, pada penderita asma,
salbutamol kira-kira sama kuat dengan isoprote-
MEFENTERMIN. Mefentermin digunakan dalam renol sebagai bronkodilator (bila diberikan sebagai
klinik sebagai obat suntik untuk mencegah hipotensi aerosol), tetapi iauh lebih lemah dari isoproterenol
yang seringkali menyertai anestesia spinal. Setelah sebagai stimulan jantung. Tetapi bila dosis salbu-
penyuntikan lM, obat inimulai bekerja dalam 5-15 tamolditinggikan 10 kalilipat, diperoleh elek stimu-
menit, dengan lama kerja beberapa jam, Pemberian lan jantung yang menyamai efek isoproterenol.
lV atau infus dengan dosis sesuai respons tekanan Melalui aktivitas reseptor pz, obat-obat ini me-
darahnya lebih disukai. Mefentermin bekerja lang- nimbulkan relaksasi otot polos bronkus, uterus dan
Adrenergik 69

pembuluh darah otot rangka. Aktivasi reseptor Bt babkan berkurangnya penglepasan NE dari ujung
yang menghasilkan stimulasi jantung, oleh dosis saral adrenergik. Klonidin juga bekerja sebagai a2-
sama, jauh lebih lemah. Obat-obat ini, yang hanya agonis di perifer. Aktivasi reseptor cr2 di ujung saral
menimbulkan sedikit perubahan tekanan darah, di- adrenergik menyebabkan hambatan penglepasan
kembanjkan terutama untuk pengobatan asma NE dari ujung saral tersebut. Jadi, efek periler ini
bronkial. Selektivitas obat-obat ini terhadap resep- akan memperkuat elek sentral, tetapi tampakpya
tor Pz tidak sama untuk setiap obat, misalnya meta- efek sentral klonidin lebih penting daripada elek
proterenol kurang selektif dibandingkan dengan perifernya.
salbutamol. Klonidin juga merangsang saraf parasimpatis
Ritodrin, terbutalin dan lenoterol telah diguna- sentral sehingga meningkatkan tonus vagal yang
kan (sebagai infus) untuk menunda kelahiran pre- menambah perlambatan denyut jantung.
matur. GUANFASIN. Obat ini ialah o2-agonis yang lebih
selektif dibanding klonidin, Seperti klonidin, guan-
AGoNls SELEKTIF RESEPTOR crz (c2-agonis) lasin menurunkan tekanan darah melalui aktivasi
reseptor d,2 sentral sehingga mengurangi aktivitas
Di batang otak seperti hipotalamus dan nu- sistem simpatis.
kleus traktus solitarius terdapat neuron adrenergik GUANABENZ. Obat ini mirip dengan guanfasin,
yang mengatur aktivitas simpatis periler melalui ak-
baik struktur kimianya maupun elek larmakologik-
son eferennya. Sampai saat ini belum diketahui nya. Kerjanyajuga sebagai a2- agonis sentral yang
secara lepat bagaimana pengaturannya. Klonidin,
menurunkan tekanan darah dengan mekanisme
metildopa, guanfasin, dan guanabenz adalah yang sama dengan guanfasin dan klonidin.
obat antihipertensi yang bekerja dengan mengham-
bat perangsangan neuron adronergik di SSP. METILDOPA. Saat ini telah disepakati bahwa elek
antihipertensi a-metildopa berdasarkan elek sen-
KLONIDIN. Klonidin ialah antihipertensi yang meru- tral. Obat ini masuk ke SSP dengan mudah dan
pakan o2agonis. Obat ini merangsang adrenosep-
mengalami ciekarboksilasi menjadi cr,-metildopamin
tor az di SSP maupun di perifer, tetapi efek antihi-
dan kemudian mengalami hidroksilasi menjadi cr-
pertensinya terutama akibat perangsangan resep-
metilnorepinelrin dalam neuron adrenergik sentral.
tor ct,z di SSP. Obat lain yang bekerja serupa Alfa-metil NE tersebut yang dilepaskan dari neuron
klonidin ialah guanabenz dan guanfasin. adrenergik sentral merupakan oe-agonis yang po-
Klonidin menyebabkan kenaikan tekanan ten di SSP dan menghambat aktivitas adrenergik di
darah segera setelah pemberian lV, Efek ini tam- SSP dengan cara yang sama seperti klonidin. Se-
paknya akibat perangsangan reseptor a2 pada otot
perti klonidin, o-ffietil NE menstimulasi adrenore-
polos pembuluh darah yang menimbulkan vaso-
septor a2 lebih kuat dari adrenoseptor crl.
konstriksi. Klonidin mempunyai alinitas yang tinggi Uraian lebih lanjut mengenai obat-obat az
untuk reseptor di sini meskipun dengan efektivitas agonis dapat dilihat pada Bab 22.
yang rendah. Elek vasokonstriksi ini hanya seben-
tar dan tidak terlihat pada pemberian oral. Lalu di-
susul dengan elek hipotensil akibat perangsangan VASOKONSTRIKTOR LOKAL PADA HIDUNG
adrenoseptor oz di batang otak bagian bawah, ATAU MATA.
mungkin di nukleus traktus solitarius. Dalam golongan ini termasuk obat-obat adre-
Efek antihipertensi klonidin dapat dihambat nergik yang terutama digunakan sebagai vasokons-
dengan yohimbin, suatu o2-bloker yang cukup se- triktor untuk pemakaian lokal pada lapisan mukosa
lektif. lni menunjukkan bahwa efek hipotensil klo- hidung atau pada mata, yakni propilheksedrin, nafa-
nidin berdasarkan aktivitas cr2-agonis. Tetapi elek zolin, tetrahidrozolin, oksimetazolin, dan xilome-
hipotensil klonidin menetap setelah deplesi kate-
tazolin.
kolamin di SSP dengan reserpin. Karena itu diduga
bahwa adrenoseptor a2 di batang otak terletak di
pascasinaps dan bahwa aktivasinya menyebabkan LAIN-LAIN
hambatan aktivitas neuron adrenergik di batang
METILFENIDAT. Obat ini mempunyai struktur kimia
otak tersebut. lni berakibat menurunnya aktivitas
mirip amletamin, dengan elek larmakologik praktis
saral adrenergik di perifer, yang selanjutnya menye-
70 Farmakologi dan Terapi

sama dengan amtetamin. Sebagai perangsang 4.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN
SSP yang lemah, efeknya lebih nyata pada aktivitas KONTRAINDIKASI
mental daripada aktivitas motorik. Dosis besar me-
nimbulkan stimulasi SSP secara umum dan dapat Norepinefrin. Elek samping NE serupa dengan
terjadi kejang. Seperti halnya dengan amfetamin, elek samping Epi tetapi biasanya lebih ringan dan
penyalahgunaan obat ini dapat terjadi. lebih jarang. Elek samping yang paling umum be-
PEMOLIN. Struktur kimia obat ini tidak sama de- rupa rasa kuatir, sukar bernapas, dnyut Jantung
ngan metillenidat tetapi menimbulkan efek sentral yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas.
yang sama dengan elek kardiovaskular yang mini- Dosis berlebih atau dosis biasa pada penderita
mal. yang hiper-reaktif (misalnya penderita hipertiroid)
menyebabkan hipertensi berat dengan nyeri kepala
yang hebat, totofobia, nyeri dada, pucat, berkeri-
4.2. FARMAKOKINETIK ngat banyak, dan muntah. Obat ini merupakan
kontraindikasi pada anestesia dengan obat-obat
Norepinelrin, isoproterenol, dopamin, dan yang menyebabkan sensitisasi jantung karena
dobutamin, sebagai katekolamin, tidak efektil pada dapat timbul aritmia. Ekstravasasi cbat sewaktu
pemberian oral. NE tidak diabsorpsi dengan baik penyuntikan lV atau inlus dengan NE dapat menim-
pada pemberian SK. lsoproterenol diabsorpsi den-
bulkan nekrosis jaringan. Gangguan sirkulasi pada
gan baik pada pemberian parenteral atau sebagai
tempat suntikan dengan maupun tanpa ekstrava-
aerosol, tetapi tidak dapat diandalkan pada pem-
sasi NE, dapat diobati dengan fentolamin. Berku-
berian oral atau sublingual sehingga tidak dianjur-
rangnya aliran darah ke organ-organ merupakan
kan. Obat ini merupakan substrat yang baik untuk
bahaya yang selalu ada pada penggunaan NE.
COMT tetapi bukan substrat yang baik untuk MAO,
sehingga kerjanya sedikit lebih panjang daripada
Obat ini dikontraindikasikan pada wanita hamil
karena menirnbulkan kontraksi uterus hamil.
Epi. Di samping itu isoproterenol tidak diambil oleh
ujung saral adrenergik. lsoproterenol. Efek samping yang umum berupa
Nonkatekolamin yang digunakan dalam klinik palpitasi, takikardi, nyeri kepala dan kemerahan
pada umumnya elektil pada pemberian oral dan kulit; kadang-kadang terjadi aritmia, serangan angi-
kerjanya lama, karena obat-obat ini resisten terha- na, nausea, tremor, rasa pusing, rasa lemah, dan
dap COMT dan MAO yang banyak terdapat pada pengeluaran keringat. lnhalasi isoproterenol dosis
dinding usus, hati dan ginjal. Misalnya, amletamin, berlebih dapat menimbulkan aritmia ventrikel yang
metamfetamin dan efedrin adalah obat-obat oral. fatal.
Demikian juga fenilpropranolamin, lenilelrin, dan
pseudoeledrin merupakan obat simpatomimetik Dopamin. Sebelum dopamin diberikan pada pen-
yang paling sering diberikan per oral untuk deko- derita syok, hipovolemia harus dikoreksi tedeUh
ngesti nasal dan sinus. Akan tetapi metoksamin, dulu. Dosis berlebih menimbulkan efek adrenergik
mefentermin, metaraminol dan lenilefrin yang di- yang berlebihan. Elek samping termasuk nausea,
gunakan untuk pengobatan hipotensi, diberikan muntah, takikardi, aritmia, nyeri dada, nyeri kepala,
secara lV atau infus, karena pemberian secara lM hipertensi dan peningkatan tekanan diastolik.
atau SK tidak dapal dipercaya pada keadaan Dopamin harus dihindarkan atau dosisnya sangat
hipotensi, dikurangi (menjadi 1/10 atau kurang) pada pen-
Golongan p2-agonis, selain efektif pada pem- derita yang sedang diobati dengan penghambat
berian oral, juga diabsorpsi dengan baik dan cepat MAO. Dosis dopamin juga harus disesuaikan pada
pada pemberian sebagai aerosol. Obat-obat ini penderita yang mendapat antidepresi trisiklik.
bukan katekolamin, maka resisten terhadap COMT,
kecuali isoetarin yang merupakan katekolamin. Ter- Dobutamin. Aritmia yang berat dapat terjadi, tetapi
butalin merupakan satu-satunya B2-agonis yang lebih jarang dibandingkan pada isoproterenol atau
mempunyai sediaan parenteral untuk pengobatan dopamin. Obat ini mempercepat konduksi AV, maka
darurat slatus asmatikus. sebaiknya dihindarkan pada librilasi atrium. Dobu-
Semua o2-agonis adalah obat-obat oral, demi- tamin dapat sangat meningkatkan denyut jantung
kian juga meliltenidat dan pemolin, yang terakhir ini atau tekanan sistolik. Bila ini terjadi, kurangi kece-
dapat diberikan sekali sehari karena waktu paruh- patan inlus obat. Efek samping yang jarang terjadi
nya yang panjang. adalah nausea, nyeri kepala, palpitasi, dispnea, dan
71
Adrenergik

nyeri angina. Seperti obat inotropik lainnya, dobuta- Metoksamin. Dosis terapi menimbulkan perang-
min dikontraindikasikan pada stenosis subaorta. sangan pilomolor dan keinginan kencing. Pada pe-
nyuntikan lV kadang-kadang timbul rasa sakit pada
Amfetamin. lntoksikasi akut disebabkan oleh dosis ekstremitas dan perasaan dingin.
berlebih dan merupakan kelanjutan dari elek tera-
pinya. Gejala sentral berupa kegelisahan, pusing Mefentermin. Dosis besar dapat menimbulkan efek
kepala, tremor, relleks hiperaktif, suka bicara, rasa
sentral (misalnya, rasa menganluk, incoherence,
tegang, mudah tersinggung, insomnia, dan kadang-
dan kejang-kejang), peningkatan tekanan darah
kadang euforia. Stimulasi sentral biasanya diikuti
berlebihan, dan aritmia.
dengan kelelahan lisik dan depresi mental. Gejala
kardiovaskular berupa nyeri kepala, rasa dingin,
palpitasi, aritmia jantung, serangan angina, hiper- Agonis selektif reseptor gz. Elek samping berupa
tensi atau hipotensi dan kolaps kardiovaskular. Pe- rasa gugup, tremor, takikardi, palpitasi, menganluk,
ngeluaran keringat yang berlebihan dan gejala nyeri kepala, nausea, muntah, dan berkeringat, ter-
saluran cerna juga dapat timbul. Keracunan yang utama pada pemberian oral. Elek samping sistemik
hebat berakhir dengan konvulsi, koma dan ke- ini jarang terjadi pada pemberian secara inhalasi.
matian karena perdarahan otak. lnfus ritodrin, terbutalin, lenoterol, atau p2-agonis
Pengobatan keracunan akut termasuk peng- lainnya untuk menunda kelahiran prematur menim-
asaman urin dengan amonium klorida untuk mem- bulkan efek samping berupa takikardi, hiperglike-
percepat ekskresinya. Gejala-gejala sentralnya
mia, hipokalemia, edema paru (bila hidrasi ber-
dapat diatasi dengan sedatif, sedangkan hipertensi
lebihan), dan lain-lain pada sang ibu, sedangkan
yang berat membutuhkan natrium nitroprusid atau
bayinya dapat mengalami hipoglikemia.
suatu a-bloker.
Penggunaan pe-agonis sebagai bronkodilator
lntoksikasi kronik menimbulkan gejala yang
serupa dengan gejala intoksikasi akut, tetapi geiala harus hati-hati pada penderita dengan hipertensi,
mental lebih umum terjadi. Geiala yang berat penyakil jantung koroner, gagal iantung kongestif,
umumnya berupa reaksi psikotik dengan halusinasi hipertiroid, atau diabetes. Disamping itu, pengguna'
dan delusi paranoid, menyerupai skizolrenia. Berat an Fe-agonis untuk menunda kelahiran dikontrain'
badan turun dengan nyata. Bila obat dihentikan, dikasikan pada penderita dengan penyakit jantung
biasanya penderita sembuh dengan cepat. atau diabetes yang bergantung pada insulin.
Penyalahgunaan obat ini untuk mengatasi
Obat adrenergik lokal sebagai dekongestan
rasa ngantuk dan untuk menambah tenaga atau
nasal (lihat penggunaan klinik). Penggunaannya
kewaspadaan harus dicegah. Amletamin sebaiknya
dapat diikuti dengan kongesti susulan, dan peng-
tidak diberikan pada penderita dengan anoreksia,
gunaan lama sering menimbulkan rinitis kronik. Na-
insomnia, astenia, kepribadian yang psikopat atau
lazolin juga merangsang mukosa hidung, sehingga
yang labil. Kontraindikasi dan perhatian lain pada
penggunaan obat ini umumnya sama dengan Epi. menimbulkan rasa sakit seperti ditusuk pada pe-
Amletamin sering menimbulkan adiksi, To-
makaian pertama. Derivat imidazolin (nafazolin'
tetrahidrozolin, oksimetazolin dan xilometazolin)
leransi terhadap efek anoreksigenik hampir selalu
bila cukup banyak terabsorpsi dapat menimbulkan
timbul, Sensitivitas muncul kembali bila obat dihen-
depresi SSP dengan akibat koma dan penurunan
tikan. Pada pengobatan narkolepsi, toleransi tidak
suhu tubuh yang hebat, terutama pada bayi. Kare-
timbul meskipun pengobatan telah berlangsung se-
nanya, obat-obat ini tidak boleh diberikan pada bayi
lama bertahun- lahun.
dan anak kecil.
Efedrin. Elek samping pada penggunaan eledrin Dekongestan nasal yang elektil pada pembe'
serupa dengan elek samping epinefrin, dengan rian oral (misalnya fenilpropanolamin) selain me-
tambahan elek sentral efedrin. lnsomnia, yang nimbulkan konstriksi pembuluh darah rnukosa
sering terjadi pada pengobatan kronik, mudah di- hidung, juga menimbulkan konstriksi pembuluh
atasi dengan pemberian sedatif. Perhatian pada darah lain sehingga dapat meningkatkan tekanan
penggunaan obat ini sama dengan pada epinefrin darah, dan mungkin iuga menimbulkan stimulasi
dan amfetamin. jantung.
72 Farmakologi dan Terapi

5. PENGGUNAAN KLINIK yang terjadi akibat perfusi jaringan yang kurang


setelah inlark miokard harus diperbaiki, karena
akan menambah depresi jantung dan menghambat
5.1. BERDASARKAN EFEK KARDIO efek obat adrenergik, Tetapi hasil pengobatan syok
kardiogenik ini sampai sekarang masih sangat ter-
VASKULAR batas, dan angka kematian masih sangat tinggi.
Pada syok dengan hipotensi yang sangat
SYOK. Ada 3 jenis syok, yakni syok hipovolemik, berat sehingga diperlukan vasokonstriktor periler
kardiogenik, dan septik. Syok hipovolemik terjadi untuk mempertahankan tekanan darah yang cukup
akibat hilangnya cairan dari kompartemen vaskulal untuk perlusi otak, digunakan ar-agonis yakni NE,
atau ekstravaskular. Pada syok ini kekurangan metoksamin, lenilefrin, metaraminol atau metenter-
volume darah menyebabkan mekanisme kompen- min. Vasokonstrikt6r ini hanya boleh diberikan pada
sasi menimbulkan vasokonstriksi perifer yang syok neurogenik (akibat kegagalan sistem simpatis,
hebat, Pemberian obat adrenergik yang bekerja misalnya setelah anestesia atau kerusakan spinal),
pada reseptor akan meningkatkan tekanan darah, di mana relleks vasokonstriksi masih belum begitu
tetapi memperhebat vasokonstriksi dan sangal me- hebat. Pada jenis-jenis syok yang lain, vasokons-
ngurangi aliran darah ke ginjal, hati, dan organ vital triktor tidak boleh diberikan karena refleks vaso-
lainnya. Tindakan pertama pada pengobatan jenis konstriksi sudah hebat sehingga pemberian vaso-
syok ini ialah perbaikan volume darah (dengan konstriktor hanya akan memperburuk aliran darah
darah, plasma, atau air dengan elektrolit); hal ini dan meningkatkan beban jantung. Pada jenis-jenis
akan mengurangi tonus simpatis dan memperbaiki syok ini, justru dianjurkan penggunaan vasodilator
aliran darah ke organ- organ vital. Di samping itu untuk memperbaiki aliran darah ke jaringan-jaring-
dilakukan koreksi faktor-faktor penyebabnya" an dan mengurangi beban jantung asalkan tekanan
Syok kardiogenik adalah syok akibat infark darah minimal dapat dipertahankan. Untuk maksud
miokard. Pada syok ini, curah jantung berkurang ini, natrium nitroprusid lebih baik daripada ar-bloker
akibat berkurangnya kerja jantung dalam memom- karena eleknya dapat dititrasi langsung dari
pa darah, Penurunan tekanan darah yang terjadi kecepatan infusnya.
menyebabkan aktivasi simpatis yang hebat; vaso- Syok septik terjadi akibat septikemia. Peng-
konstriksi yang ditimbulkan makin mengurangi obatan utama pada syok ini adalah antibiotik yang
curah jantung karena jantung yang rusak harus sesuai. Penggunaan kortikosteroid untuk mengu-
memompa darah melawan resistensi perifer yang rangi efek dari zat-zat vasoaktif yang menyebabkan
lebih tinggi. Pengobatan ditujukan untuk mengop- terjadinya syok ini masih belum terbukti khasiatnya.
timalkan tekanan pen g isian jantun g (preload), kon- Pada syok septik yang sudah lanjut terdapat depresi
traktilitas miokard, dan resistensi periler (afte rload). miokard dan peningkatan resistensi perifer. Terapi
Preload mungkin perlu ditingkatkan dengan cairan dengan dopamin atau dobuiamin harus disesuaikan
lV atau diturunkan dengan diuretik dan nitrat. Untuk dengan kondisi klinis masing-masing penderita.
meningkatkan kontraktilitas miokard, digunakan do-
HIPOTENSI. Hipotensi yang menyebabkan perfusi
pamin atau dobutamin. Kedua obat ini meningkat-
organ-organ vital tidak mencukupi dan bukan
kan kontraktilitas miokard, tidak banyak meningkat-
karena perdarahan, merupakan indikasi pengguna-
kan denyut jantung (sehingga tidak banyak me- an obat adrenergik yang kerjanya terutama pada
ningkatkan kebutuhan oksigen bagi jantung yang
reseptor o. Misalnya, unluk hipotensi akibat dosis
sakit), dan hampir tidak mempengaruhi resistensi
berlebih obat antihipertensi, atau untuk hipotensi
perifer. Dopamin lebih menguntungkan karena
selama anestesia spinal yang mengganggu aktivasi
menyebabkan dilatasi arteriol ginjal sehingga mem-
simpatis. Untuk tujuan ini digunakan metoksamin,
pertahankan lungsi ginjal. Tetapi dopamin dosis
fenilefrin, melentermin alau metaraminol lV atau
lebih tinggi (lebih dari 10-20 ug/kg per menit) juga
inlus yang dititrasi sesuai dengan tekanan darah
mengaktilkan reseptor cr, adrenergik sehingga me- penderita.
nyebabkan vasokonstriksi periler dan renal. Karena
Untuk hipotensi karena anestesia umum den-
itu dosis dopamin harus diperhatikan, dan pada gan siklopropan, halotan, atau anestetik lain yang
syok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan menimbulkan sensitisasi jantung terhadap aritmia
lungsi ginjal harus dimonitor. Asidosis metabolik oleh amin simpatomimetik, harus dipilih obat
73
Adrenergik

adrenergik yang hampir tidak mempunyai khasiat cAGAL JANTUNG KONGESTIF. Pada penderita
stimulasi iantung seperti metoksamin' Feniletrin' ini, terapi jangka pan.iang dengan B-agonis untuk
yang mempunyai khasiat stimulasi iantung yang meningkatkan kontraksi jantung tidak memberikan
iemin, iuga dapat menimbulkan aritmia ventrikuler' hasil yang memuaskan' Hal ini mungkin karena
l-iipotensi akibat perdarahan akut dapat di- respons terhadap obat-obat ini terganggu oleh kon-
obati secara darurat dengan obat adrenerglk' Ke- disi penyakit dan oleh teriadinya desensitisasi
naikan tekanan darah diperlukan untuk memper- aklbat terapi Yang terus menerus.
tahankan aliran darah ke otak dan lantung semen- EFEK VASOKONSTBIKSI LOKAL. Epi digunakan
tara menunggu tindakan untuk menambah volume pada prosedur-prosedur operasi di hidung' teng-
darah. gorok, dan larings untuk mengurangi perdarahan
Pada hipotensi postural kronik akibat gang-
iehingga memperbaiki visualisasi' lnjeksi Epi ber-
guan fungsi sistem saral otonom, dapat diberikan
sama anestetik lokal memperlambat absorpsi anes-
pengobatan oral dengan efedrin atau vasopresor
tetik dan memperpaniang kerjanya' ln.ieksi at-
adrenergik lain yang kerjanya panjang' agonis ke dalam penis digunakan untuk mengobati
HIPERTENSI. a2-agonis yang bekerja sentral, priapismus yang mungkin terjadi pada penggunaan
yakni klonidin, guanfasin, guanabenz dan metildopa ar- bloker untuk imPotensi.
bigunakan untuk terapi hipertensi' Obat antihiper- DEKONGESTAN NASAL. a-agonis banyak digu-
tensi dibahas dalam Bab 22' nakan sebagai dekongestan nasal pada penderita
pen-
ARITMIA JANTUNG. Pada penderita dengan henti rinitis alergika atau rinitis vasomotor dan pada
elektro- derita infeksi saluran napas atas dengan rinitis akut'
iantung akibat librilasi ventrikel, disosiasi
mekanis, atau asistole, resusitasi kardiopulmoner Obat-obat ini menyebabkan venokonstriksi dalam
dapat dibantu dengan obat. Epinefrin merupakan mukosa hidung melalui reseptor at sehingga me-
obat yang penting; efektivitasnya tampaknya akibat ngurangi volume mukosa dan dengan demikian
efek vasokonstriksinya melalui reseptor a' Epi dan mengurangi Penyumbatan hidung.
a1-agonis lainnya meningkatkan tekanan diastolik, Reseptor a2 terdapat pada arteriol yang mem-
memperbaiki aliran darah koroner, dan membantu bawa suplai makanan bagi mukosa hidung' Vaso-
mempertahankan aliran darah otak selama resu- konstriksi arteriol ini oleh o.2-agonis dapat menye-
sitasi. Diperkirakan elek Epi pada reseptor p di babkan kerusakan struktural pada mukosa terse-
jantung menyebabkan librilasi ventrikel menjadi but. Pengobatan dengan dekongestan nasal sering-
iebih sensitif untuk konversi ke ritme normal pada kali menimbulkan hilangnya efektivitas pada pem-
kardioversi elektrik, tetapi ternyata tidak terbukti berian kronik, serta rebound hiperemia dan mem-
pada uli dengan hewan coba' Dosis optimal Epi buruknya gejala bila obat dihentikan' Mekanisme-
pada penderita dengan henti jantung tidak diketa- nya beium jelas, tetapi mungkin melibatkah desen-
hui; tetapi American Hearf Association mengan- sitisasi reseptor dan kerusakan mukosa' o1-agonis
jurkan 0,5-1 ,0 mg Epi HCI (untuk berat badan 70 kg) yang selektif lebih kecil kemungkinannya untuk
lV setiap 5 menit. Setelah diperoleh ritme jantung' menimbulkan kerusakan mukosa'
perlu diobati aritmia, hipotensi atau syok yang ada' Untuk indikasi ini, a-agonis dapat diberikan
Penderita dengan takikardi supraventrikuler per oral atau secara topikal' Eledrin oral sering
paroksismal, terutama yang disertai dengan hipo- menimbulkan elek samping sentral' Pseudoefe-
iensi ringan, diberikan infus ctt- agonis (metoksa- drin adalah stereoisomer dari efedrin yang kurang
min, lenilelrin, metaraminol) untuk menaikkan kuat dibanding efedrin dalam menimbulkan takikar-
tekanan darah sampai sekitar 160 mm Hg; re{leks di, peningkatan tekanan darah, atau stimulasi SSP'
vagal akan mengakhiri aritmia ini' Cara pengobatan Fenilpropanolamin mirip dengan pseudoetedrin'
ini telah digantikan oleh verapamil (suatu kalsium Obat-obat ini harus digunakan dengan sangat hati-
antagonis yang pada saat ini merupakan obat pilih- hati pada penderita hipertensi dan pada pria dengan
an utama untuk indikasi ini) dan p-bloker' hipertroli prostat. Kombinasi obat-obat ini dengan
Penderita dengan bradikardi yang menye- penghambat MAO merupakan kontraindikasi'
babkan gangguan hemodinamik dapat diberikan Dekongestan topikal (lihat di atas) terutama
isoproterenol dan atropin; bila diperlukan terapi berguna untuk rinitis akut karena tempat kerjanya
jangka paniang digunakan alat pacu iantung' y"ng t"Oin selektif, tetapi obat-obat ini cenderung
74
Farmakologi dan Terapi

untuk digunakan secara berlebihan oleh penderita, alergi yang memerlukan terapi jangka panjang,
sehingga menimbulkan penyumbatan yang berle_ seperti pada hay lever yang berlangsung selama
bihan (rebound congestion). Dekongestan oral jauh beberapa bulan. Glukokortikoid dan antihistamin
lebih kecil kemungkinannya untuk menimbulkan kadang-kadang berguna sebagai terapi sekunder
rebound'congestion tetapi lebih besar risikonya pada anafilaksis, tetapi Epi adalah terapi yang per_
untuk menlmbulkan efek samping sistemik. tama dan yang utama.

5.2. ASMA BRONKIAL 5.4. MATA


p2-agonis merupakan salah satu obat utama
Berdasarkan efek midriatiknya, obat adrener-
dalam pengobatan asma bronkial. Bentuk aerosol- gik seperti efedrin (0,1o/o), hidroksiamfetamin (1%),
nya adalah obat pilihan ulama untuk mengatasi dan fenilefrin (1-2,5o/o), digunakan lokal pada kcn-
serangan akut. Bentuk inijuga efektif untuk profilak- jungtiva untuk membantu funduskopi. Midriasis oleh
sis serangan akibat hawa dingin atau olahraga. obat-obat ini hanya berlangsung selama beberapa
Tetapi penderita perlu dilatih untuk menggunakan jam dan obat-obat ini tidak menimbulkan sikloplegia
aerosol dengan teknik yang benar, karena hal ini sehingga tidak begitu mengganggu bila dibanding_
sangat menentukan keberhasilan terapi. Sediaan kan dengan atropin yang digunakan untuk maksud
oral menimbulkan lebih banyak elek samping kar- yang sama. Tetapi ada sedikit risiko menimbulkan
diovaskuler dan sentral, karena itu hanya diguna- glaukoma akut sudut sempit pada penderita yang
kan untuk penderita yang tidak mau menggunakan sensitif. Midriatik simpatomimetik ini juga diguna-
aerosol atau yang menyalahgunakannya. kan, berganti-ganti dengan miotik, untuk mencegah
Terapi parenteral dengan terbutalin, kadang- atau melepaskan perlekatan antara iris dan lensa
kadang dikombinasi dengan bentuk aerosol, digu_ pada uveitis.
nakan untuk asma refrakter berat yang tldak Epinelrin (0,25-2%) dan fenitefrin (2,5_10%)
responsif dengan pengobatan lain. topikal digunakan untuk mengurangi tekanan intra_
ge-agonis seringkali diberikan pada penderita
okuler penderita glaukoma sudut lebar berdasar_
PPOM (penyakit paru obstruktif menahun) yang kan efek vasokonstriksi lokal yang menyebabkan
mempunyai komponen bronkokonstriksi yang re_ pembentukan cairan mata berkurang.
versibel, tetapi tidak semua penderita membeiikan
respons yang baik terhadap obat ini. Karena itu,
efektivitasnya harus dinilai sebelumdigunakan
5.5. BERDASARKAN EFEK SENTRAL
untuk pengobatan jangka panjang.
Obat adrenergik yang terutama digunakan
berdasarkan efek sentralnya, kecuali yang diguna-
5.3. REAKSIALERGI kan sebagai anorektik, adalah efedrin, amfetamin
dekstroamfetamin, metamfetamin, dan mefenter_
Epinelrin merupakan obat pilihan utama untuk min. Dekstromletamin dan metamletamin yang
melawan syok anafilaktik dan reaksi hipersensiti- paling banyak dipakai; efedrin, mefentermin dan
vitas akut lainnya yang ditimbulkan oleh obat (misal. amfetamin mempunyai efek perifer yang cukup kuat
nya penisilin), serum, atau alergen lain. Suntikan sebagai efek sampingnya.
Epi SK (0,3-0,5 mg) segera menghilangkan bron-
kospasme, rasa gatal, urtikaria, kongesti mukosa NARKOLEPSI. Eledrin, amfetamin, metamfetamin,
(pembengkakan bibir, kelopak mata, dan lidah, dan dekstroamfetamin digunakan untuk mengobati.
serta udem glotis yang membahayakan jiwa), an_ penderita narkolepsi. Dosis dekstroamfetamin ber_
gioudem, dan kolaps kardiovaskuler (syok). Di variasi 5-60 mg sehari, dibagi dalam beberapa kali
samping itu, Epi merangsang reseptor p2 pada sel pemberian, dan dosis terakhir diberikan sebelum
mast dan menyebabkan hambatan penglepasan jam 4 sore agar tidur di malam hari tidak terganggu,
mediator inflamasi histamin dan leukotrien. Untuk Terapi dengan amfetamin dapat mengakibatkan
reaksi alergi akut ini hanya Epi yang dapat diguna_ penyalahgunaan dan terjadinya toleransi. Depre_
kan karena kerjanya sangat cepat. Efedrin, kirena si, iritabilitas, dan paranoid juga dapat teriadi.
efeknya berlangsung lama, digunakan untuk reaksi Amfetamin dapat mengganggu tidurdi malam hari
Adrenergik 75

sehingga serangan tidur di siang hari sulit dihin- Obat adrenergik yang telah lama digunakan
darkan. Pemolin merupakan obat alternatif. sebagai anoreksik ialah dekstroamfetamin dan
metamfetamin. Obat yang lebih baru tidak terbukti
PARKINSON. Dekstroamfetamin dapat diberikan lebih unggul daripada kedua obat ini, dari segi efek-
bila penderita tidak tahan levodopa, sebagai ad- tivitas maupun efek sampingnya, tetapi lebih unggul
juvan bagi obat antiparkinson yang lain. Dekstroam- dalam hal tidak banyak menimbulkan penyalah-
letamin tidak banyak mempengaruhi tremor, tetapi gunaan.
mengurangi kekakuan dan seringkali mengurangi Fenfluramin mempunyai efektivitas yang se-
krisis okulogirik. Obat ini, selain menimbulkan per- padan dengan dekstroamfetamin dalam menekan
baikan siklus tidur dan perbaikan subyektif kekuat- nafsu makan. Berbeda dengan dekstroamletamin
an otot dan kekakuan, iuga menimbulkan perbaikan atau anoreksik lainnya, lenlluramin tidak me-
mood penderita, yang merupakan tuiuan paling rangsang tetapi mendepresi SSP. Oleh karena itu
penting pada pengobatan penyakit Parkinson' obat ini dapat bermanlaat untuk penderita obesitas
Dosis total sehari antara 10-50 mg atau mungkin yang cenderung makan berlebihan pada malam
lebih. Dekstroamletamin juga dapat meringankan hari. Dalam hal ini lenfluramin diberikan sebelum
gejala sistem ekstrapiramidal yang lain, seperti tor- makan malam (obat anoreksik lain bila diberikan
tikolis spasmodik dan gerakan spasmodik dari ta- pada saat ini dapat menyebabkan insomnia). Pem-
ngan atau kaki. berian sebelum makan malam ini juga akan me-
OBESITAS. Obesitas selalu disebabkan jumlah ngurangi gangguan rasa mengantuk pada siang
kalori yang dimakan lebih banyak daripada yang hari. Dosis oral yang lazim ialah 3 kali sehari 20 mg'
dipergunakan oleh tubuh, maka usaha untuk menu- satu iam sebelum makan, atau sekali sehari 60 mg
runkan berat badan adalah dengan meningkatkan sediaan lepas lambat 1 jam sebelum makan malam.
penggunaan kalori (melalui olahraga) dikombinasi Obat anoreksik yang lain ialah lenilpropranol-
dengan diet rendah kalori. Obat adrenergik yang amin, fentermin, dietilpropion, mazindol, benzfe-
dapat menurunkan berat badan bekeria dengan tamin, lendimetrazin, dan fenmetrazin'
cara menekan nalsu makan, dan tidak dengan me- KERACUNAN DEPRESAN SSP. Berdasarkan
ningkatkan penggunaan kalori. Obatadrenergik efek stimulasi sentralnya, beberapa obat adrenergik
yang dapat mengurangi nafsu makan digunakan digunakan untuk mengurangi depresi yang dise-
untuk menolong penderita dalam menjalankan diet babkan oleh anestetik atau hipnotik, tetapi manfaat-
rendah kalori. Keberhasilan dalam menurunkan nya diragukan (lihat Bab 53).
berat badan bila penggunaannya tidak disertai de-
ngan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- SINDRoM HIPERKINETIK PADA ANAK' Kelom-
rus. Obat anoreksik akan gagal dalam menurunkan pok amletamin sangat berguna untuk menenang-
berat badan bila penggunaannya tidak disertai den- kan anak yang hiperkinetik, di samping psikoterapi
gan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- dan pengertian orang tua. Pada anak-anak ini, am-
babkan kegagalan ialah bahwa obat ini tidak diberi- fetamin mengurangi ketidaktenangan, kekurangan
kan sesudah jam 4 sore agar tidak mengganggu perhatian, dan kelakuan yang impulsif , serta mem-
tidur di malam hari karena efek anoreksiknya tidak perbaiki daya konsentrasi, mungkin berdasarkan
dapat dipisahkan dari efek stimulasi sentralnya, efeknya pada neurotransmitor otak. Diperlukan pe-
sedangkan kebiasaan makan yang berlebihan ngobatan jangka lama; gejala memburuk bila obat
biasanya .iustru pada waktu makan malam. Pem- dihentikan. Dosis dekstroamfetamin 5-10 mg 3 kali
berran barbiturat bersama obat anoreksik di waktu sehari; toleransi terhadap efek ini tampaknya tidak
makan malam, ternyata tidak memberikan hasil timbul. Penggunaan dekstroamfetamin secara
yang lebih baik. Toleransi timbul setelah pemakaian terus menerus menghambat pertumbuhan anak-
beberapa minggu, sedangkan peningkatan dosis anak ini karena elek anoreksia; bila obat dihentikan'
dibatasi oleh timbulnya efek samping (palpitasi' berat badan naik dengan hebat' Metilfenidat sama
gangguan tidur, mulut kering). Efek samping ringan elektifnya dan kurang menimbulkan hambatan per-
sebenarnya sudah ada sejak awal terapi' Bagi pen- tumbuhan. Pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg
derita dengan motivasiyang kuat, obat anoreksik ini pagi dan siang hari; dosis ditingkatkan perlahan-
sangat membantu dalam nrenjalankan diet yang lahan dalam waktu beberapa minggu tergantung
ketat, sementara pola diet yang baru belum terben- respons menurut orang tua, guru dan dokternya.
tuk. Dosis sehari biasanya tidak lebih dari 60 mg dan
76 Farmakologi dan Terapi

dibagi dalam 2-3 kali pemberian. Bagi anak yang 5.6. LAIN-LAIN
tidak memberikan respons, obat harus dihentikan 1
bulan setelah penyesuaian dosis. pemolin, yang Ritodrin, terbutalin, dan lenoterol, berdasar-
dapat diberikan sekali sehari, tampaknya kurang kan elek relaksasi uterus, dapat digunakan untuk
elektif .dibandingkan ke-2 obat tersebut diatas. menunda kelahiran prematur.
Obat-obat ini juga efektif untuk orang dewasa de-
ngan penyakit yang sama. Penggunaan jangka
panjang obat- obat ini tidak diikuti dengan penyalah-
gunaannya di kemudian hari.
T7
Penghambat Adrenergik

6. PENGHAMBAT ADRENERGIK
Arinl Setiawati dan Sulislia Gan

1. Antagonis adrenoseptor a (a-bloker) 3. Penghambat saral adrenergik


1.1. a-bloker nonselektif 3.1. Guanetidin dan guanadrel
1.2. ar-bloker selektif 3.2. FleserPin
1.3. oz-bloker selektil 3.3. Metirosin
2. Antagonis adrenoseptor F (F-blokefl

Penghambat adrenergik atau adrenolitik DERIVAT HALOALKILAMIN


ialah golongan obat yang menghambat perangsa- Obat golongan ini memperlihatkan elek far-
nganldrenergik' Berdasarkan tempat kerjanya' makodinamik yang serupa. Sebagai contoh ialah
golongan obat ini dibagi atas antagonis adrenosep- dibenamin, ying ditemukan pertama kali; dan fe'
tor dan penghambat saraf adrenergik' noksibenzamin,yang potensinya 6-10 kali potensi
Antagonis adrenoseptor atau adrenosep- dibenamin serta diabsorpsi lebih baik pada pem'
tor bloker ialah obat yang menduduki adrenoseptor berian oral,
sehingga menghalanginya untuk berinteraksi den- p-
gan obat adrenergik, dan dengan demikian meng- KIMIA DAN MEKANTSME KERJA. Sebagai
halangi keria obat adrenergik pada sel elektornya' halo-etilamin tersier, obat- obat ini dalam suasana
lni berarti adrenoseptor bloker mengurangi respons netral atau basa dalam darah akan kehilangan
sel elektor adrenergik terhadap perangsangan gugus p-halogen dan membentuk cincin etileni-
saral adrenergik maupun terhadap obat adrenergik monium yang reaklif, tidak stabil, dan dapat menga-
eksogen. Untuk masing-masing adrenoseptor o dakan interaksi dengan adrenoseptor cr, melalui
dan p ada penghambatnya yang selektif' Antago- ikatan-ikatan lemah yaitu ikatan hidrogen, ikatan ion
nis adrenoseptor a atau o- bloker memblok hanya dan lain-lain. Pada stadium awal, o-bloker ini masih
reseptor or,dan tidak menduduki reseptor p' Sebalik- dapat digeser dari reseptor yang didudukiny.a.oleh
nya, antagonis adrenoseptor p atau p'bloker a-blokerlain atau oleh obat cr,-adrenergik' Jadiham-
memblok hanya reseptor p dan tidak mempenga' batan masih bersifat reversibel dan kompetitif' Ke-
ruhi reseptor a. mudian cincin etilenimonium ini pecah dan mem-
Penghambat saraf adrenergik ialah obat bentuk ion karbonium yang sangat reaktif' yang
yang mengurangi respons sel efektor.terhadap akan membentuk ikatan kovalen yang stabil dengan
p"ting""ng"n saral adrenergik, tetapi tidak terha- adrenoseptor cr. Pada stadium ini hambatan bersifat
dap obat Jdrenergik eksogen' Obat golongan ini nonekuilibrium, nonkompetitil dan praktis irreversi-
bekerja pada uiung saral adrenergik' mengganggu bel. Mekanisme kerja ini menyebabkan golongan
pengl-epasan dan/atau penyimpanan norepinelrin obat ini memperlihatkan mula kerja lambat meski-
(NE). pun setelah pemberian lV, dan masa kerja yang
panjang yaitu berhari-hari karena menunggu bin-
O iesis reldptor cl yang baru' Karena itu obat golong-
1. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR an ini disebut a,-bloker yang nonkompetitil dan
(a-BLoKER) kerianya paniang, di samping kerianya yang non-
selektil pada reseptor ct,l maupun cr2'

1.1. CT,.BLOKER NONSELEKTIF FARMAKODINAMIK. Karena sifat hambatan


yang
praktis irreversibel, fenoksibenzamin dan dibena'
Ada 3 kelompok: (1) derivat haloalkilamin; (2) min dapat dianggap bekerja dengan cara mengu-
derivat imidazolin; dan (3) alkaloid ergot'
78
Farmakologi dan Terapi

rangi jumlah adrenoseptor q, yang tersedia untuk na hambatan kontraksi otot polos vas deferens dan
dirangsang, saluran ejakulasi.
Perlu diingat bahwa obat yang kerjanya ber_
dasarkan hambatan, efeknya sangat bergantung PENGGUNAAN TERApl. penggunaan utama
pada aktivitas sistem yang dihamba| makin aktif lenoksibenzamin adalah untuk pengobatan feokro_
sistemnya, makin nyata efek hambatannya. mositoma, yakni tumor anak ginjal yang melepas-
Fenoksibenzamin memblok reseptor al mau_ kan sejumlah besar NE dan Epi ke dalam sirkulasi
pun cr2 pada otot polos arteriol dan vena sehingga dan menimbulkan hipertensi yang episodik dan
menimbulkan vasodilatasi dan venodilatasi. Akibat_ berat, Pengobatan utama tumor ini adalah tindakan.
nya tekanan darah turun dan terjadi refleks stimulasi bedah. Fenoksibenzamin diberikan pada penderita
jantung. Hambatan reseptor cl'2 di ujung saraf adre_ yang tidak dapat dioperasi dan yang dalam per_
nergik meningkatkan penglepasan NE dari ujung siapan untuk operasi. Obat ini mengendalikan epi_
saraf, yang meningkatkan perangsangan reseptor sode hipertensi berat dan mengurangi efek buruk
Fr di jantung. Di samping itu lenoksibenzamin NE dan Epi lainnya, misalnya berkurangnya volume
menghambat proses ambilan kembali NE ke dalam plasma dan kerusakan miokard. Dosis awal 10 mg
ujung saraf adrenergik (ambilan-1) maupun ke jari_ 2 kali sehari 1-3 minggu sebelum operasi. Dosis
ngan ekstraneuronal (ambilan-2). Hal ini mening- ditingkatkan 2 hari sekali sampai dicapai tekanan
katkan jumlah NE di sinaps dan makin memperkuat darah yang diinginkan. Efek samping yang mem_
stimulasi jantung. Akibatnya terjadi takikardi dan batasi kenaikan dosis adalah hipotensi postural;
peningkatan kontraksi jantung yang menyebabkan kongesti nasal sering terjadi. Dosis total sehari bia-
peningkatan curah jantung. pada subyek normoten_ sanya antara 40-120 mg dibagi dalam 2_3 kali pem_
sil yang berbaring, penurunan tekanan darah relatil berian. Bila perlu, terutama pada leokromosiioma
kecil, tetapi bila berdiri terjadi penurunan tekanan maligna, diberikan metirosin, penghambat sintesis
darah yang hebat karena aktivitas vasokonstriksi NE, sebagai adjuvan, p-bloker dapat juga ditambah_
yang meningkat sewaktu berdiri dihambat oleh q'- kan pada pengobatan dengan o,-bloker.
bloker. Jadi a-bloker ini menunjukkan efek postural Fenoksibenzamin efektil untuk pengobatan
yang jelas. Hambatan refleks vasokonstriksi ini juga simtomatik hipertrofi prostat benigna (BpH).
terjadi pada hipovolemia dan pada vasodilitasi Pada pria, proses menua disertai dengan berku_
akibat anestesia. pemberian Epi akan menimbul_ rangnya produksi testosteron. Sebagai kompensa_
kan respons hipotensi karena blokade reseptor c, si, dibentuk lebih banyak enzim 5 a-reduktase yang
menyebabkan efek Epi pada reseptor p2 (vaso_ mereduksi testosteron menjadi dihidrotestosteron
dilatasi) tidak terimbangi. (DHT) yang lebih aktif, Tetapi DHT merangsang
Pada dosis yang lebih tinggi,lenoksibenzamin pertumbuhan prostat. pada umur 65 tahun, lebih
juga memblok secara irreversibel reseptor sero- dari 70% pria mempunyai prostat yang membesar,
tonin, histamin dan ACh. BPH. Pembesaran prostat mencekik uretra sehing_
ga mengurangi aliran urin. a-bloker merelaksasi
FARMAKOKINETIK. Absorpsi lenoksibenzamin
otpt-otot di leher kandung kemih (trigon dan sling_
dari saluran cerna hanya 20-30%. Waktu paruhnya
ler) dan di kelenjar prostat yang kaya dengan resep-
kurang dari24 jam,tetapi lama kerjanya bergantung
juga pada kecepatan sintesis reseptor o. tor a1 sehingga mengurangi gejala-gejala obstruksi
Diper_ dan kebutuhan miksi di malam hari. Dosis fenoksi_
lukan waktu berhari-hari sebelum jumlah reseptor cr
benzamin biasanya 10-20 mg sehari. pengbbatan
pada permukaan sel target kembali normal. Fenok_
ini efektil tetapi sering menimbulkan hipotensi orto_
sibenzamin tersedia dalam bentuk kapsul 10 mg
statik.
untuk pemberian oral.
INTOKSIKASI DAN EFEK sAMptNG. Efek sam- DER|VAT tMtDAzoLlN
ping utama adalah hipotensi postural, yang sering
disertai denganrellekstakikardi danaritmialainnval Fentolamin dan tolazolin adalah a-bloker
Hipotensi yang berat lerjadi pada hipovolemia aiau nonselektil yang kompetitif. Efeknya pada sistem
keadaan-keadaan yang menyebabkan vasodilatas' kardiovaskuler mirip sekali dengan lenoksiben-
(obat vasodilator, latihan fisik, minum alkohol atau zamin. Obat-obat ini juga menghambat reseptor
makan banyak). Hambatan ejakulasi dan aspermia serotonin, melepaskan histamin dari sel mast, me-
yang reversibel setelah orgasme dapat terjadi kare- rangsang reseptor muskarinik di saluran cerna, me-
Penghamht Adrcnergik 79

rangsang sekresi asam lambung, saliva, air mata toksin, yang mempunyai rantai samping polipep-
dan keringat. tida (alkaloid ergot peptida), menunjukkan elek
Elek samping yang utama adalah hipolensi. penghambatan reseptor adrenergik o. Di antara
Relleks slimulasi iantung menyebabkan takikardi alkaloid ergot alam, ergotoksin menunjukkan efek
yang hebat, aritmia jantung dan iskemia miokard, blokade adrenoseptor o paling kuat. Ergotoksin ter-
sampai inlark miokard. Slimulasi saluran cerna me- nyata merupakan campuran 3 alkaloid, yakni ergo-
nyebabkan nyeri lambung, nausea, dan eksaser- kornin, ergokristin, dan ergokriptin, yang mempu-
basi ulkus pptikum. Obat-obat ini harus diberikan nyai elek larmakologik yang mirip satu sama lain.
dengan sangat hati-hati pada penderita dengan pe- Dihidrogenasi inti asam lisergat memperkuat efek
nyakit iantung koroner atau dengan riwayat ulkus penghambatan adrenoseptor a dan memperlemah
peptikum. efek perangsangan otot polos melalui reseptor trip-
Fentolamin tersedia dalam vial 5 mg untuk taminergik.
pemberian lV atau lM, sedangkan tolazolin dalam Alkaloid ergot secara klinis tidak berguna se-
kadar 25 mg/ml untuk suntikan lV. bagai a-bloker karena elek ini baru timbul pada
dosis besar yang tidak dapat ditoleransi oleh manu-
PENGGUNAAN TERAPI. Fentolamin digunakan sia. Pada dosis terapi, yang lerlihat bukan elek
untuk berbagai keadaan berikut : akibat blokade adrenoseptor o tetapi efek ergot
(1) mengatasi episode akut hipertensi pada feokro- terhadap SSP dan stimulasi langsung berbagai otot
mositoma, dengan dosis 5 mg diberikan sebagai polos, termasuk otot polos vaskular dan uterus.
inlus yang lambat; Penjelasan ergot sebagai obat migren dan oksitosik
(2) mengatasi pseudo-obstruksi usus pada leokro- dapat dilihat di Bab 26.
mositoma akibat relaksasi berlebihan oleh NE Semua alkaloid ergot alam meningkatkan te-
dan Epi; kanan darah melalui vasokonstriksi perifer, yang
lebih kuat pada pembuluh pascakapiler daripada
(3) mencegah nekrosis kulit akibat ekstravasasi o-
pembuluh prekapiler. Meskipun hidrogenasi me-
agonis;
ngurangi elek ini, dihidroergotamin masih merupa-
(4) krisis hipertensi akibat penghentian mendadak kan vasokonstriktor yang efektif, sedangkan dihi-
klonidin atau akibat makanan mengandung tira- droergotoksin (ergoloid mesilat) masih mempu-
min pada pengobatan dengan MAOI; nyai sedikit efek vasokonstriksi. Ergotamin, ergono-
(5) impotensi, dengan cara penyuntikan langsung vin dan alkaloid ergot lainnya dapat menimbulkan
secara intrakavernosa (bersama papaverin). vasokonstriksi koroner, yang disertai dengan gefala
Elektivitas jangka panjang cara pengobatan ini iskemia dan nyeri angina pada penderita dengan
belum diketahui. Penyuntikan tentolamin secara penyakit jantung koroner. Alkaloid ergot bias.anya
intrakavernosa ini dapat menimbulkan hipotensi menimbulkan bradikardi meskipun bila tekanan
ortostatik dan priapismus, yang terakhir ini da- darah tidak naik. lni terutama akibat peningkatan
pat dialasi dengan penyuntikan intrapenis o- aktivitas vagal, tetapi juga karena penurunan akti-
agonis misalnya fenilefrin. lnjeksi intrapenis vitas simpatis sentral dan depresi miokard secara
yang berulang-ulang dapat menyebabkan langsung.
librosis; Dosis dihidroergotoksin dibatasi oleh adanya
nausea dan muntah. Pemberian alkaloid ergot alam
(6) tolazolin telah digunakan untuk pengobatan
hipertensi pulmonal yang persisten pada bayi dengan rantai peptida dalam jangka panjang atau
baru lahir. berlebihan dapat menyebabkan insulisiensi vasku-
ler dan gangren pada ekstremitas. Bila hebat, harus
segera dilakukan vasodilatasi, dan untuk ini otiat
ALKALOID ERGOT yang bekerja langsung, misalnya nitroprusid, paling
efektif. Pembahasan lebih rinci dapat dilihat pada
Kimia alkaloid ergot dibicarakan lebih lengkap Bab 26.
dalam Bab 26. Singkatnya, terdapat 3 jenis alkaloid Penggunaan utama alkaloid ergot adalah
ergot alam yakni ergonovin, ergotamin dan ergotok-
untuk stimulasi kontraksi uterus setelah partus dan
sin. Jenis ergonovin, yang tidak mempunyai ranlai
untuk mengurangi nyeri migren. Untuk pembahas-
samping polipeptida, lidak menunjukkan efek peng-
an lebih rinci, lihat Bab 26.
hambatan adrenergik. Jenis ergotamin dan ergo-
80 Farmakologi dan Tenpi

Campuran ergoloid mesilat (tablet 1 mg terdiri mengurangi aktivitas neuron adrenergik, sehingga
dari dihidro-ergokornin, dihidro-ergokristin dan mengurangi penglepasan NE darl ujung saraf dl
dihidro-ergokriptin sama banyak) banyak dipakai perifer, Kerja sentral ini ikut mengurangi refleks
untuk pengobatan demensia senilis. Pada bebe- takikardi, di samping memperkuat efek hambatan
rapa uji klinik, dihidro-ergotoksin menimbulkan sedi- c,1 -adrenergik di perifer.
kit perbaikan perilaku atau parameter psikologis Karena efek vasodilatasinya, maka aliran
lainnya dibandingkan dengan plasebo. Satu uji darah di organ-organ vital (otak, jantung, ginjal)
klinik pada penderita penyakit serebrovaskuler dapat dipertahankan, demikian juga dengan aliran
kronik menunjukkan bahwa pemberian obat ini sela- darah perifer di ekstremitas.
ma 8 minggu memperbaiki aliran darah otak di
daerah yang hipoksik, dibandingkan dengan pen- FARMAKOKINETIK. Semua derivat kuinazolin di-
toksifilin yang memberikan perbaikan yang lebih absorpsi dengan baik pada pemberian oral, terikal
besar dalam tingkah laku maupun aliran darah otak kuat pada protein plasma (terutama or,1-glikopro-
setempat. Mekanisme kerjanya masih belum dike- tein), mengalami metabolisme yang ekstensif di
tahui. hali, dan hanya sedikit yang diekskresi utuh melalui
ginjal (berkisar dari O,7% untuk bunazosin sampai
10% untuk terazosin),
Perbedaan utama terletak pada waktu paruh
1.2. ar-BLOKER SELEKTIF
eliminasinya. Prazosin, trimazosin dan bunazosin
mempunyai waktu paruh 2-3 jam sehingga harus
Dalam golongan ini termasuk derivat kuina-
diberikan 2-3 kali sehari. Terazosin mempunyai
zolin dan beberapa obat lain, misalnya indoramin
dan urapidil, yang masih belum mapan statusnya waktu paruh 12 jam, sehingga harus diberikan 1-2
sehingga tidak akan dibahas di sini.
kali sehari. Sedangkan doksazosin dengan waktu
paruh 20-22jam dapat diberikan sekali sehari.

SEDIAAN. Semua derivat kulnazolin diberikan per


DERIVAT KUINAZOLIN
oral. Prazosin dalam bentuk tablet 1 mg dan 2 mg,
demikian juga terazosin dan doksazosin. Bunazosin
Dalam kelompok ini termasuk prazosin seba-
tablet 0,5, 1 dan 3 mg, sedangkan trimazosin belum
gai prototipe, terazosin, doksazosin, trimazosin
dipasarkan di lndonesia.
dan bunazosin. Semuanya merupakan antagonis
kompetitif pada reseptor al yang sangat selektif EFEK SAMPING. Efek samping utama yang poten-
dan sangat poten. Rasio selektivitasnya (afinitas sial dapat terjadi pada pemberian or-bloker adalah
lerhadap reseplor o1 dibanding reseptor a,2) sekitar fenomen dosis pertama, yakni hipotensi posfural
300 untuk prazosin dan > 600 untuk doxazosin. yang hebat dan sinkop yang terjadi 30-90 menit
setelah pemberian dosis pertama. Hal ini disebab-
FARMAKODINAMIK. Efeknya yang utama adatah kan oleh penurunan tekanan darah yang cepat pada
hasil hambatan reseptor o,1 pada otot polos arteriol posisi berdiri akibat mula kerja yang cepat tanpa
dan vena, yang menimbulkan vaso- dan venodi- disertai relleks takikardi sebagai kompensasi, bah-
latasi sehingga menurunkan resistensi perifer dan kan diperkuat oleh kerja senlral yang mengurangi
alir balik vena. Penurunan resistensi perifer menye- aktivitas simpatis; di samping dosis awal yang ter-
babkan penurunan tekanan darah tetapi biasanya lalu besar, Fenomen inijuga terjadi pada peningkal-
tidak menimbulkan relleks takikardi. Hal ini disebab- an dosis yang terlalu cepat atau pada penambahan
kan (1 ) or-bloker tidak memblok reseptor p2 prasi- antihipertensi kedua pada penderita yang telah
naps sehingga tidak meningkatkan penglepasan mendapat ar-bloker dosis besar. Toleransi terhA-
NE dari ujung saraf (yang akan merangsang jantung dap lenomen ini terjadi dengan cepat, mekanis-
melalui reseptor 0r yang tidak diblok), dan (2) penu- menye tidak diketahui. Risiko terjadinya lenomen ini
runan alir balik vena menyebabkan berkurangnya dapat dikurangi dengan memberikan dosis awal
peningkatan curah jantung dan denyutjantung (ber- yang rendah sebelum tidur, meningkatkan dosis
beda dengan vasodilator murni, misalnya hidrala- dengan perlahan, dan menambahkan antihipertensi
zin, yang tidak menyebabkan venodilatasi). Di sam- kedua dengan hati.hati. Pada pemberian a,r-bloker,
ping itu, prazosin dan doksazosin, dan mungkin tekanan darah harus diukur pada waktu berdiri mau-
juga o1-bloker lainnya, juga bekerja sentral untuk pun berbaring untuk melihat adanya elek postural
Penghambat Adreneryik 8'l

ini. Fenomen dosis pertama ini kecil kemungkinan hon Pausrnystaliayohimbe dan dalam akar Rauwal-
terjadinya pada pemberian doksazosin, karena se- fia. Struktur kimianya mirip reserpin.
lain dilakukan titrasi dosis yang hati-hati, obat ini Yohimbin masuk SSP dengan mudah, di situ
mempunyai mula kerja yang lambat (yang menyer- memblok reseptor cr2 pascasinaps (lihat uraian
tai masa kerjanyayang panjang) sehingga penurun- pada Bab 5 mengenai a2-agonis) dan menyebab-
an tekanan darah terjadi secara perlahan (gradual). kan peningkatan aktivitas neuron adrenergik
Elek samping yang paling sering berupa pu' sentral, sehingga meningkatkan penglepasan NE
sing (hipotensi postural), sakit kepala, ngantuk, pal- dari ujung saraf adrenergik di perifer. Akibatnya,
pitasi, edema periler dan nausea. lerjadi peningkatan tekanan darah dan denyut jan-
tung serta aktivitas molorik, dan juga terjadi tremor'
Efek ini berlawanan dengan elek a2-agonis, misal-
PENGGUNAAN TERAPI
nya klonidin.
Hipertensi. Semua derivat kuinazolin diindikasikan Yohimbin juga merupakan antagonis seroto-
untuk hipertensi, yang merupakan penggunaan nin. Obat ini banyak dipakai untuk impotensi mes-
utama dari kelompok obat ini. Penggunaan obat- kipun efektivitasnya tidak jelas terbukti. obat ini
obat antihipertensi dibahas dalam Bab 22. meningkatkan aktivitas seksual pada tikus jantan,
dan mungkin berguna bagi beberapa penderita den-
Gagal jantung kongestif (GJK). Sebagai vaso- gan impotensi psikogenik.
dilator, cr-bloker telah digunakan untuk pengobatan
GJK. a-bloker menyebabkan dilatasi arteriol dan
vena, sehingga mengurangi alterload dan preload.
Akibatnya, curah jantung meningkat dan kongesti 2. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR p
paru berkurang, sehingga kemampuan melakukan (p-BLoKER)
kegiatan lisik meningkat dan gejala sesak napas
berkurang. Pada penggunaan iangka panjang den-
Dikloroisoproterenol adalah p-bloker yang
gan prazosin, efek lerapi ini menetap tetapi jumlah
pertama ditemukan tetapi tidak digunakan karena
kematian tidak berkurang. Lain halnya dengan obat ini juga merupakan agonis parsial yang cukup
penggunaan penghambal ACE atau kombinasi
kuat. Propranolol, yang ditemukan kemudian,
hidralazin dengan nitrat yang dapat memperpan-
menjadi prototipe golongan obat ini' Sampai seka-
jang hidup penderita GJK. crr-bloker lainnya, ka-
rang, semua B- bloker baru dibandingkan dengan
rena relatit masih baru, belum diteliti elek jangka propranolol.
panjangnya untuk GJK.
Antagonis adrenoseptor p yang sekarang ter-
Penyakit vaskuler perifer. Prazosin dapat mengu- dapat di pasaran dapat dilihat dalam Tabel 6-1"
rangi insidens vasospasme digital pada penderita
penyakit Raynaud. Pemberian doxazosin pada KIMIA
penderita hipertensi ringan sampai sedang dengan
klaudikasio intermiten dapat memperbaiki gejala Struktur kimia berbagai p-bloker bersama iso-
penyakit tersebut. proterenol sebagai perbandingan dapat dilihat pada
Gambar 6-1 . Ternyata bahwa semua B-bloker mern'
Hipertrofi prostat benigna (BPH). Pemberian punyai struktur kimia mirip dengan isoproterenol'
clt-bloker pada BPH menyebabkan relaksasi otot- Rantai samping dengan substitusi isopropil atau
otot trigon dan slingter di leher kandung kemih serta
butil tersier pada gugus amin sekunder rupanya
otot polos kelenjar prostat yang membesar, se- diperlukan untuk inleraksi dengan adrenoseptor B"
hingga memperbaiki aliran urin serta geiala-gejala Substitusi pada cincin aromatik menentukan elek
lain yang menyertai obstruksi prostat tersebut. obat terutama perangsangan atau penghambatan,
Pembahasan yang lebih rinci dapat dilihat pada dan juga menentukan kardioselektivitasnya. Gugus
'Penggunaan terapi lenoksibenzamin'. hidroksil alifatik diperlukan untuk aktivitasnya. Gu
gus ini memberikan aklivitas optik, dan isomer J
p-agonis maupun p-bloker jauh lebih poten dari-
1.3. az-BLOKER SELEKTIF
pada isomer d-nya. Misalnya /-propranolol mem-
Sebagai o2bloker yang selektil hanya dikenal
punyai aktivilas lebih dari 100 kali aktivitas d'pro-
yohimbin, yang dilemukan dalam kulit batang po- pranolol sebagai p-bloker. Untuk penggunaan klinik
82 Farmakologi dan Tenpi

tr@;H-cH-NH H2-4H-CH-NH
OH H
llr
CH(CHs1z OH H cH(CHs)z

lsoproterenol Propranolol

o
o -'t-"", .a*lt"H2--cH-cH-NH
\ru:] 1 oH H
--6-"c H2--c H-c H-N N' 1l
c(cHs)s

l-t H
\J
CgHz OH H CH(CHs)e
Asebutolol Timolol

o CH2--H-CH-NH
*, rt-[-H rc-@-oc 2-c H-cH-N
ttt
H H
OH H C(cHs)s
OH H CH(CHs)z

Atenolol Nadolol

o
cHsocHa-cH-O*"Hz-GH--cH-N H lt

oH H CH(CHs)z
H.c-[-Hrrl\-c
- H-c H-N H
l\L/ttt
O OH H CH(CHo)z
Metoprolol Sotalol

o
ll /.=\, 6\-o"rr-*H-cH-NH
cHgo-c-cH r--aHJ(
-v )!ocx--cH-cH-NH
I I I
Yrrr
HN. I oHH CH(CHs)z
OH H CH(cHs)z \=l

Esmolol Pindolol

cH--HH2-cHr--o-cH.@--ocH2-c H-cH-N H 'CH2--H--H-NH


ttt
(CHs)z oH H CH(CHg)z OH H CH(CHs)z
OCHe-CH=CHz
Bisoprolol Oksprenolol

H*>-"H-cH-NH H2--H-CH-NH
r-ttt OH H ttt
HzN-C CHCH3 OH H CH(CHg)z
CHa-H= CHe
il I

o CHz-CHr-
Labetalol Alprenolol
Gambar 6-1. Struktur kimia berbagai p-Bloker dan l3oproterenol
Penghambat Adrenergik 8ri,

hanya tersedia bentuk rasemik, yakni campuran (Tabel 6-1). Tetapi, sifat kardioselektivitas ini relatif,
sama banyak kedua isomer. lsomer / yang aktil artinya pada dosis yang lebih tinggi p-bloker yang
dimetabolisme lebih lambat dari isomerdyang tidak kardioselektil juga memblok reseptor p2.
ahif. Labetalol mempunyai 2 atom C yang asi- Pindolol, oksprenolol, aiprenelol dan asebuto-
metris, sehingga mempunyai 4 isomer. Labetalol lol, bila berinteraksi dengan reseptor p tanpa ada-
tersedia sebagai campuran sama banyak dari ke-4 nya obat adrenergik seperti epinefrin atau isoprote-
isomernya. renol, menimbulkan elek adrenergik yang lemah
tetapi jelas; aktivitas agonis parsial (partlal ago-
nist activity - PAA) ini disebut juga aktivitas sim-
FARMAKODINAMIK patomimetik intrinsik (lntrlnslc sympathomlme-
tlc actlvlty - ISA). Beta-bloker lainnya tidak mem-
Beta-bloker menghambat secara kompetitil punyai aktivitas ini (Iabel 6-1 ).
elek obat adrenergik, baik NE dan Epi endogen Propranolol, oksprenolol, alprenolol, asebu-
maupun obat adrenergik eksogen, pada adreno-
tolol, metoprolol, pindolol, dan labetalol mempunyai
septor B. Potensi penghambatan dilihat dari
elek stabilisasi membran atau elek seperti anestetik
kemampuan obat ini dalam menghambat takikardi
yang ditimbulkan oleh isoproterenol atau oleh exer- lokal atau seperti kuinidin, maka disebut sebagai
cise. Karena penghambatan ini bersilal kompetitil, aktivitas stabilisasi membran (membrane sta-
maka dapat diatasi dengan meningkatkan kadar biltzlng activity - MSA), aktivitas anestetik lokal
obat adrenergik. atau aktivitas seperti kuinidin. Kekuatan MSA
Asebutolol, me[oprolol, atenolol dan bisopro- propranolol kira-kira sama dengan lidokain; okspre-
lol disebut p-bloker yang kardioselektif karena nolol kira-kira setengahnya; sedangkan atenolol,
mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap re- bisoprolol, timolol, nadolol dan sotalol tidak mem-
septor pl daripada reseptor Fz. P-bloker lainnya punyai silat ini (Tabel 6-1).
disebut nonselektif karena mempunyai afinitas Labetalol, selain merupakan p-bloker yang
yang sama terhadap kedua reseptor p1 dan p2 nonselektil, juga adalah ar-bloker yang cukup

Tabel 6-1. BERBAGAI BETA-BLOKER DENGAN SIFAT-SIFAT FARMAKODINAMIKNYA

Kardioselektivitas Aktivltas Akllvltas


Beta-bloker Simpatomimetik Stablllsssl
lntrinsik Membran
0sA) (MSA)

1. Asebutolol + +
2. Metoprolol ++ +

3. Atenolol ++
4. Bisoprolol +++
5, Propranolol
6. Timolol
7. Nadolol
8. Sotalol
9. Pindolol ++ +
10. Oksprenolol + +

11. Alprenolol + +

12. Labetalol' + +

*' Juga merupakan at-bloker


Pada reseptor 02
84 Farmakologi dan Tenpi

selehif. Ke-4 isomer labetalol mempunyai atinitas Peningkatan denyut jantung, kontraktilitas
yang berbeda-beda terhadap reseptor cr dan p. Po- miokard, dan lekanan sistolik selama exercise atau
tensi campuran ini untuk rnemblok reseptor p 5-1 0 stres meningkatkan kebutuhan Oz rniokard. Aliran
kali potensinya untuk memblok reseptor o. Labe- darah koroner meningkat untuk memenuhi kebutuh-
talolluga mempunyai ISA tapiterbatas pada resep- an tersebut. Akan tetapi, pada penderita dengan
penyakit jantung koroner, sumbatan arteri koroner
torpz. Di samping itu labetalol menghambat ambilan
menyebabkan aliran darah koroner berkurang se-
kembali NE oleh ujung saraf adrenergik (pengham-
hingga terjadi iskemia miokard. B-bloker mengu-
bat ambilan-l, seperti kokain).
rangi peningkatan denyut jantung, kontraktilitas
KARDIOVASKULAR. Efek terhadap sistem kardio- miokard dan tekanan sistolik sehingga mengurangi
vaskular merupakan efek p-bloker yang terpenting, konsumsi Oe miokard. Meskipun p-bloker juga me-
terutama akibat kerjanya pada jantung. p-bloker ningkatkan kebutuhan Oe miokard melalui pening-
mengurangi denyut jantung dan kontraktilitas mio- katan tekanan akhir diastolik dan waktu sistolik,
kard. Elek lni kecil pada orang normal dalam keada- letapi pengurangannya masih lebih banyak, sehing-
an istirahat, tetapi menjadi nyata bila sistem simpa- ga kemampuan exercise ditingkatkan pada pende-
tis dipacrr, misalnya sewaktu exercise atau stres. rita angina ini.
Pemberian jangka pendek mengurangi curah jan- Tekanan darah. p-bloker tidak menurunkan tekan-
tung; resistensi perifer meningkat akibat relleks sim- an darah penderita normotensi, tetapi menurunkan
patis yang merangsang reseptor cr pembuluh darah. tekanan darah penderita hipertensi. Mekanisme an-
Dengan p-bloker nonselektil, lerjadi hambatan tihipertensi ini masih belum jelas. Pemberian p-
reseptor gz pembuluh darah, yang juga meningkat- bloker secara kronik pada penderita hipertensi pada
kan resistensi perifer. Aliran darah ke semua jaring- akhirnya menyebabkan penurunan resistensi peri-
an kecuali ke olak berkurang. Penurunan aliran fer. Mekanismenya tidak diketahui, tetapi mungkin
darah ginjal, dan dengan demikian laju filtrasi glo- sekali karena adanya penyesuaian pembuluh darah
merulus, oleh p-bloker yang nonselektil sekalipun perifer terhadap pengurangan curah jantung yang
tidaklah banyak, sehingga biasanya tidak penting berlangsung secara kronik. Di samping ilu, ham-
pada penderita dengan lungsi ginjal yang normal. batan sekresi renin dari ginjal melalui reseptor p1
Resistensi periler msnurun kembali pada pemberi- juga menimbulkan elek hipotensif. Sebagian se-
an kronik. Labetalol, karena mempunyai aktivitas o- kresi renin akibat diet rendah Na* iuga diblok oleh
bloker, pada pemberian jangka pendek akan beker- p-bloker. Tidak ada bukti yang mendukung adanya
ja langsung menurunkan resistensi perifer. elek sentral.
Telah disebutkan bahwa elek hambatan p- Pemberian labetalol untuk pengobatan hiper-
bloker pada jantung lebih nyata sewaktu melakukan tensi menyebabkan denyut jantung dan curah jan-
kegiatan fisik. p-bloker mengurangi peningkatan tung tidak banyak berubah, resistensi perifer total
denyut jantung dan kontraktilitas miokard sewaktu menurun, dan aktivitas renin plasma mungkin ber-
exercise. Tetapi, peningkatan curah jantungnya kurang. Hipotensi postural terjadi pada sebagian
hanya sedikit dikurangi karena terjadinya pening- kecil penderita.
katan curah sekuncup selama exercise. Kemam-
Ritme iantung. p-bloker mengurangi kecepatan de-
puan exercise dikurangi oleh p-bloker, lebih banyak
polarisasi spontan (fase 4) nodus SA dan sel auto-
oleh p-bloker yang nonselektif dibandingkan p-blo-
matik lainnya, sehingga mengurangi denyut jantung
ker yang selektil. Hambatan reseptor 0e oleh p-
dan aktivitas lokus ektopik. p-bloker juga mengu-
bloker nonselektif mengurangi peningkatan aliran
rangi kecepatan konduksi nodus AV dan sistem
darah ke otot rangka selama exercise yang sub-
konduksi lainnya, serta meningkatkan masa refrak-
maksimal serta mengurangi peningkatan glikoge-
ter nodus AV. Aktivitas stabilisasimembran (MSA)
nolisis yang dibutuhkan sewaktu exercise. Pada
atau aktivitas seperti kuinidin yang dimiliki beberapa
kegiatan lisik yang submaksimal, pemberian p-blo-
ker dengan ISA mungkin menimbulkan hambatan B-bloker tidak muncul pada dosis lerapi, aktivitas ini
baru muncul pada dosis berlebih, p-bloker yang
denyut iantung yang sama dengan p-bloker tanpa
tidak memiliki MSA tetap efektil sebagai antiaritmia.
lSA. Tetapi pada kegiatan fisik yang tinggi, p-bloker
dengan ISA menimbulkan hambatan denyut jan- Pembuluh darah. p-blokeryang nonselektil, misal-
tung yang kurang dibandingkan dengan p-bloker nya propranolol, menghambat efek vasodilatasi me-
lanpa lSA. lalui reseptor pz. Akibatnya terjadi hambatan elek
Penghambat Adrenergik 85

vasodepresor isoproterenol dan peningkatan efek 92, maka untuk penderita yang mudah mengalami
presor epinefrin. Hal ini terutama penting pada feo- hipoglikemia, terutama penderita diabetes yang di-
kromositoma, di mana p-bloker hanya boleh diberi- obati dengan insulin, lebih baik digunakan p-bloker
kan setelah hambatan reseptor o yang cukup. lni yang kardioselektif. Semua p-bloker menghambat
u ntuk riencegah terjadinya vasokonstriksi melal ui lakikardi akibat rangsangan Epi yang dilepaskan
reseptor q yang tidak terimbangi akibat rangsangan oleh hipoglikemia; takikardi merupakan tanda peri-
Epiyang dilepaskan oleh tumor. ngatan yang pnting akan adanya hipoglikemia ter-
Elek presor pada pemberian B-bloker non- sebut. Meskipun stimulasi sekresi insulin oleh epi-
selektil dapat juga terjadi pada keadaan lain yang nefrin diperantarai reseptor 9e, p-bloker larang
meningkatkan aktivitas simpatis, misalnya pada mengganggu penglepasan insulin.
reaksi hipoglikemia pada diabetes yang tidak stabil
Metabolisme lemak. Propranolol menghambat ak-
atau bila merokok secara berlebihan.
Pindolol adalah p-bloker nonselektil yang
tivasi enzim lipase dalam sel lernak, sehingga
menghambat ponglepasan asam lemak bebas
mempunyai ISA paling kuat, p-bloker dengan ISA
dalam sirkulasi, yang ditimbulkan oleh peningkatan
menghasilkan penurunan denyut jantung dan te-
aktivitas simpatis sewaktu kegiatan lisik atau stres
kanan darah istirahal yang lebih kecil dibanding emosional. Akibatnya, peningkatan asam lemakda'
p-bloker lainnya yang tidak mempunyai lSA. Karena
lam darah, yang dibutuhkan sebagai sumber enersi
itu, B-bloker dengan ISA mungkin lebih disukai se- oleh otot rangka yang sedang aktil bekerja, berku-
bagai anlihipertensi untuk penderita dengan cada- rang. p-bloker yang nonselektil sedikit meningkat-
ngan jantung yang kurang atau dengan kecende- kan kadar trigliserida dan menurunkan kadar koles'
rungan terjadi bradikardi. terol HDL dalam plasma. Kadar kolesterol LDL dan
kolesterol total biasanya tidak berubah. p-bloker
SALURAN NAPAS. Bronkodilatasi adrenergik di-
yang kardioselektil dan yang mempunyai ISA lebih
perantarai oleh adrenoseptor p2. Adanya bronko-
jarang dalam menimbulkan gangguan metabolisme
dilatasi adrenergik intrinsik baru disadari setelah
lemak tersebut, demikian luga o, p-bloker. Meka'
ditemukannya p-bloker yang selalu meningkatkan
nisme elek initidak diketahui.
resistensi saluran napas. Efek bronkokonstriksi ini
p-agonis menurunkan kadar K+ plasma den-
kecil dan tidak berarti pada orang normal, tetapi
gan meningkatkan ambilan ion tersebut, lerutama
dapat membahayakan ;jiwa pada penderita asma
atau penderita penyakit obstruktil menahun ke dalam otot rangka (melalui reseptor Fe). Kadar
(PPOM), misalnya emfisema. p-bloker yang kar- Epi yang sangat meningkat sewaktu stres (misalnya
dioselektil (misalnya atenolol atau metoprolol) alau inlark miokard) dapat menimbulkan hipokalemia,
yang mempunyai ISA (misalnya pindolol) kurang g. Exerclse
yan g mudah menimbulkan aritmia jantun
menimbulkan bronkokonstriksi pada penderita menyebabkan peningkatan keluarnya ion K+ dari
asma dibandingkan dengan yang nonselektif. otot rangka, dan epinefrin mengurangi kenaikan
Tetapi, p-bloker yang kardioselektil maupun yang kadar plasma K* dengan meningkatkan ambilari ion
ber-lSA tetap dapat menimbulkan bronkospasme tersebut ke dalam otot. p-bloker mengurangi am-
pada penderita asma atau PPOM yang peka. p- bilan ini.
bloker dapat memperkuat bronkospasme oleh sero'
tonin, dan elek potensiasi ini lebih kual pada pende- Hormon. F-bloker menghambat sekresi renin dari
jukstaglomerulus ginjal oleh obat adrsnergik atau
rita asma daripada orang normal.
aktivitas sistem adrenergik, dan sebagian sekresi
EFEK METABOLTK. Metabolisme karbohidrat. yang ditimbulkan oleh diet rendah garam. p- bloker
Propranolol menghambat glikogenolisis di sel hati tanpa ISA memperlihatkan efek terkuat, sedangkan
dan otot rangka, sehingga mengurangi elek hiper- p-bloker dengan ISA efeknya lebih lemah' Pind6lol'
glikemia dari epinelrin eksogen maupun epinefrin yang mempunyai ISA paling kuat, praktis tidak
endogen yang dilepaskan oleh adanya hipoglike- memperlihatkan elek ini, Penurunan aktivitas renin
mia. Akibatnya, kembalinya kadar gula darah pada plasma (ptasma renin activity ' PRA) tidak mutlak
hipoglikemia (misalnya oleh insulin) diperlambat. diperlukan untuk efek antihipertensi'p-bloker. Pada
Selain itu, stimulasi sekresi insulin oleh obat adre- penderita hipertensi dengan PRA yang tinggi, renin
nergik juga dihambat oleh propranolol. Oleh karena memegang peran penting dalam meningkatkan te-
glikogenolisis oleh epinelrin diperantarai reseptor kanan darah; pada penderita demikian propranolol
86 Farmakologi dan Terapi

dosis rendah (kadar plasma 3-30 ng/ml) dapat me- p-bloker menghambat relaksasi uterus yang
nurunkan tekanan darah, terutama dengan men- ditimbulkan oleh katekolamin (melalui reseptor p2),
supresi renin. Pada penderita hipertensi dengan letapi tidak mempengaruhi kontraksinya oleh kate-
PRA rendah, propranolol juga dapat menurunkan kolamin (melalui reseptor d,l). Dengan menghambat
tekanan'darah, tetapi diperlukan dosis yang jauh relaksasinya, propranolol meningkatkan aktivitas
lebih tinggi (kadar plasma 30-100 ng/ml); pada pen- uterus, dan efek ini lebih kuat pada wanita tidak
derita demikian renin kurang berperan dalam me- hamil.
ningkatkan tekanan darah, sehingga efek antihi- p-bloker juga memblok hambatan degranulasi
pertensi propranolol ini tidak berdasarkan supresi sel mast oleh katekolannin (melalui reseplor pz).
renin. Selain itu, pindolol yang praktis tidak mem-
punyai efek supresi renin, juga mempunyai elek
antihipertensi. FARMAKOKINETIK
Propranolol menghambat elek sentral dopa-
min yang menghambat sekresi hormon pertumbuh- Sifat-silat larmakokinetik berbagai p-bloker
an sehingga terjadi peningkatan hormon pertum- dapat dilihat dalam Tabel 6-2. Berdasarkan sifat-
buhan dalam plasma. Efek ini lemah pada orang sifat ini, p-bloker dapat dibagi atas 3 golongan :
normal, tetapi dapat memperkuat peningkatan ka- (1) p-bloker yang mudah larut dalam lemak, yakni
dar plasma hormon pertumbuhan yang ditimbulkan propranolol, alprenolol, oksprenolol, labetalol, dan
oleh hipoglikemia akibat insulin. metoprolol. Semuanya diabsorpsi dengan baik (>
LAIN-LAIN. p-bloker menghambat tremor yang di- 90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnya
timbulkan oleh epinefrin atau obat adrenergik lain- rendah (tidak lebih dari 50%) karena mengalami
nya (melalui reseptor p2). Tetapi, propranolol tidak metabolisme lintas pertama yang ekstensil di hati.
selalu efektif terhadap tremor esensial atau tremor Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangat
pada penyakit Parkinson. Hal ini mungkin karena ekstensil sehingga obat utuh yang diekskresi mela-
efek antitremor propranolol merupakan efek periler, lui ginjal sangat sedikit (< 10%), Kelompok ini mem-
jadi hanya dapat mengurangi tremor yang diper- punyai waktu paruh eliminasi yang pendek, yakni
hebat oleh peningkatan aktivitas sistem simpatis, berkisar antara 2-6 jam, kecuali labetalol dapat
misalnya dengan adanya stres emosional. mencapai 8 jam.

Tabel 6-2. SIFAT-SIFAT FARMAKOKTNETIK BERBAGAI p-BLOKER

Larut dalam Bioavaila- Metabolisme Eliminasl Ekskresi l1/2 lkatan


p-blokcr bilitas
air/lemak linta3 pcrtama melalui obat utuh eliminasi protein
oral di hati ginjaUhati dalam urin (iam) plasma
(%i (Yol' (lo)

1. Propranolol lemak 25-30 ya hati <1 2-6 93


2. Alprenolol lemak 10 ya hati <1 2-3 76-85
3. Oksprenolol lmak dan ait 25-50 ya hati <2 292
4. Labetalol lomak dan ai] 25 ya hati <5 5-8 50
5. Meloprolol lemak dan ait 40-50 ya hati 5-1 0 3-6 8-12

6. Timobl lmak dan air 50-75 s6dang hati dan ginjal 15-20 4-5 60
7. Bisoprolol
8.
lemak dan air 90 100/o hali dan ginjal 50 11 30

9.
Asebutolol air dan lemak 30-50 ya ginjal dan hati 30-50 3-12*. 20-30.
Pindolol air dan lemak 95-100 lidak ginjal dan hati 35-55 3-4 40-50

10. Sotabl air 90-100 tiJak ginjal 90-100 10-15 <1


11. Nadolol air 30 tidak ginjal 75- t 00 n-24 20-30
12. Atenolol air 40-60 tidak ginjal 85-100 6-8 <5

*'
o/o
dosisyang dibrikan
% dosis yang bioavailabel
*r I U2 asebulolol 3-4 iam, metabolit aktilnya 8-12 jam
87
Penghambat Adrenergik

(2) B-bloker yang mudah larut dalam air, yakni ini bervariasi antar individu berdasarkan kapasitas
sotalol, nadolol dan atenolol. Sotalol diabsorpsi metabolisme masing-masing penderita. Peningkat-
dengan baik dari saluran cerna, dan tidak men- an dosis di atas batas kejenuhan menghasilkan pe-
galami metabolisme lintas pertama yang berarti ningkatan kadar plasma yang nonlinear yaitu makin
sehingga diperoleh bioavailabilitas yang tinggi. tinggi dengan makin besarnya doqis' Untuk okspre-
Nadolol dan atenolol kurang baik absorpsinya dari nolol, proses metabolisme presistemik tampaknya
saluran cerna sehingga bioavailabilitasnya rendah. tidak mengalami kejenuhan pada dosis terapi, se-
Ke-3 obat ini praktis tidak mengalami metabolisme hingga peningkatan dosisnya akan memberikan pe-
sehingga hampir seluruhnya diekskresi utuh melalui ningkatan kadar plasma yang linear.
ginjal. Ke-3 obal ini mempunyai waktu paruh yang Waktu paruh obat yang eliminasinya terutama
panjang (> 6 jam). melalui ginjal, yakni atenolol, nadolol, dan sotalol,
diperpanjang pada gagal ginjal. Demikian juga wak'
(3) p-bloker yang kelarutannya terletak di antara iu paruh obat yang eliminasinya terutama melalui
golongan (1) dan (2), yaknitimolol, bisoprolol, ase-
hati diperpanjang pada penyakit hati, Penyakit hati
butolol dan pindolol. Ke-4 obat ini diabsorpsi den- juga mengurangi kapasitas metabolisme hati dari
gan baik dari saluran cerna, tetapi mengalami
obat-obat tersebut sehing ga menin gkatkan bioavai-
metabolisme lintas pertama yang berbeda derajat-
labilitasnya pada pemberian oral. Pada gagal ginjal
nya : ekstensif untuk asebutolol, sedang untuk timo-
berat tanpa dialisis yang teratur, harus diperhatikan
lol, hanya 10% untuk bisoprolol, dan tidak dialami
oleh pindolol. Eliminasinya melalui ginjal dan hati kemungkinan kumulasi dari metabolit yang aktif.
sama banyak atau hampir sama banyak, kecuali Hanya propranolol. alprenolol dan asebutolol yang
untuk timolol hanya 15-20% melalui ginjal' Waktu mempunyai metabolit aktif. Metabolit aktil dari pro-
paruh eliminasinya lermasuk pendek untuk pindolol pranolol adalah 4-hidroksipropranolol' yang mem-
dan timolol, tetapi termasuk panjang untuk bisopro- punyai aktivitas sebagai p-bloker'
lol dan asebutolol. Sebagian besar aktivitas asebu- Meskipun kebanyakan p-bloker mempunyai
tolol ditimbulkan oleh metabolit aktifnya, diasetolol, waktu paruh eliminasi yang relatif pendek, elek anti-
yang kemudian diekskresi dalam urin. hipertensinya berlangsung lebih lama daripada
Distribusinya ke dalam SSP sejajar dengan yang dapat diperkirakan dari waktu paruhnya, se-
kelarutannya dalam lemak. Alprenolol dan propra- hingga dapal diberikan dengan dosis sekali atau
nolol yang paling tinggi kelarutannya dalam lemak dua kali sehari.
paling mudah masuk ke dalam otak, sedangkan Esmolol adalah p-bloker kardioselektif den-
atenolol dan nadolol yang paling sukar larut dalam gan masa kerja yang sangat singkat. Obat ini' yang
lemak paling sukar pula untuk menembus sawar tidak mempunyai ISA maupun MSA, diberikan lV
darah otak. untuk keadaan-keadaan yang memerlukan p-bloker
Oleh karena terdapat perbedaan individual kerja singkat, misalnya untuk takikardi supraven-
dalam kapasitas metabolisme hati, maka p-bloker trikular, atau untuk penderita sakit berat yang bila
yang mengalami eliminasi presistemik di hati timbul elek samping bradikardi, gagal jantung atau
(Golongan 1) memperlihalkan kadar plasma yang hipotensi, obat perlu segera dihentikan. Esmolol
sangat bervariasi setelah pemberian dosis oral berupa ester yang dihidrolisis dengan cepat oleh
yang sama pada penderita. Misalnya propranolol esterase yang terdapat dalam eritrosit. Waktu pa-
dan metoprolol menimbulkan variasi kadar plasma ruhnya sekitar 8 menit, efek puncak hambatan
sampai 20 kali lipat. Sebaliknya, p-blokeryang larut reseptor p dicapai dalam 6-1 0 menit setelah pem-
dalam air (Golongan 3) dan juga pindolol, karena berian dosis loading, dan eleknya hilang dalam 20
tidak mengalami metabolisme presistemik maka menit setelah inlus dihentikan.
kadar plasma yang dicapai menunjukkan variasi
yang tidak begitu besar. Misalnya atenolol, variasi
SEDIAAN
kadar plasmanya hanya 2'4 kali lipat pada penderita
yang berbeda.
Bentuk sediaan berbagai p-bloker tersebut di
Proses metabolisme presistemik untuk bebe-
atas yang tersedia di lndonesia adalah sebagai
rapa obat seperti propranolol dan alprenolol menga'
berikul :
lami kejenuhan pada dosis terapi. Batas keienuhan
88
Farmakologi dan Terapi

1. Propranolol tablet 10 dan 40 mg; kapsul gangguan konduksi AV. Karena itu
B-bloker dikon-
lepas lambat 160 mg traindikasikan pada blok AV derajat 2 dan 3, dan
2. Alprenolol tablet 50 mg dengan perhatian khusus pada pemberian bersama
3. Oksprenolol obat yang dapat mengganggu lungsi SA atau kon-
tablet 40 dan 80 mg; tablet
duksi AV, misalnya verapamil, digitalis, atau ber_
lepas lambat 80 mg
bagai obat antiaritmia.
4. tlabetalol tablet 100, 200 dan 300 mg;
injeksi lV 5 mg/mt BRONKOSPASME. p-bloker meningkatkan resis_
tensijalan napas dan dapat menimbulkan serangan
5. Metaprolol tablet 50 dan 100 mg; tablet
asma pada penderita dengan riwayat asma, bron_
lepas lambat 100 mg
kitis kronik ataupun alergi berat. p-bloker yang kar-
*Timolol
6. lablet 5, 't0 dan 20 mg; tetes dioselektif atau yang mempunyai ISA memang
mata0,25% dan 0,5% kurang menimbulkan bronkospasme, tetapi tetap
7. Bisoprolol tablet 5 mg dapat menimbulkannya pada penderita yang peka,
walaupun bronkospasme yang ditimbulkannya mu_
8. Asebutolol kapsul 200 mg dan tablet
dah diatasi dengan Fz-agonis. Meskipun demikian,
400 mE
semua p-bloker secara umum tidak boleh diberikan
9. Pindolol tablet 5 mg dan 10 mg pada penderita dengan penyakit obstruksi jalan
10. *Sotalol tablet 80, 160 dan 240 mg napas bila ada obat lain yang efektif. Bila p- bloker
benar-benar diperlukan, harus dipilih yang kardio_
11, Nadolol tablet 40 dan 80 mg
selektif dan harus diberikan bersama p2_agonis.
12. Atenolol tablet 50 dan 100 mg. Penggunaan kronik propranolol dapat mengurangi
'Tidak dipasarkan di lndonesia. manlaat epinelrin dalam mengatasi reaksi anafilak_
sis pada penderita yang bersangkutan.
EFEK SAMPING DAN PERHATIAN cANGGUAN StRKULASt pERtFER. p_btoker
dapat menyebabkan ekstremitas dingin, mencetus_
Kebanyakan efek samping p-bloker adalah
kan atau memperberat gejala penyakit Raynaud,
akibat hambatan reseptor B; elek samping yang
dan menyebabkan kambuhnya klaudikasio intermi-
tidak berhubungan dengan reseptor p jarangie4adi.
ten. Pada beberapa penderita, gangguan vaskular
GAGAL JANTUNG. p-bloker dapat menyebabkan ini dapat sedemikian hebat sampai menimbulkan
atau mencetuskan gagal jantung pada penderita sianosis dan gangren. Hal ini mungkin akibat ham_
dengan gangguan lungsi miokard, misalnya gagal batan vasodilatasi melalui reseptor pe di otot rangka
jantung yang masih terkompensasi, inlark miokard menyebabkan vasokonstriksi melalui reseptor cr
akut, atau kardiomegali. p-bloker mungkin berman- tidak terimbangi, di samping adanya pengurangan
laat bila gangguan fungsi miokard disertai dengan curah jantung. Belum diketahui apakah B-bloker
hipertensi berat, aritmia atau sinus takikardi. Bahwa yang kardioselektif, yang mempunyai lSA, atau
gagaljantung jarang terjadi meskipun curah jantung yang bersifat q,-bloker lebih kecil kemungkinannya
menurun, menunjukkan adanya penurunan tekan- menimbulkan kambuhnya klaudikasio, Meskipun
an yang mengurangi beban kerja jantung. demikian, semua p-bloker secara umum dikontrain_
_darah
Risiko gagal jantung dapat dikurangi bila terlebih dikasikan pada penyakit vaskular perifer.
dahulu diberikan diuretik, tetapi biasanya dianjur-
kan untuk diberikan juga digitalis. p-bioker tidak GEJALA PUTUS OBAT. penggunaan kronik p_

menghambat efek inotropik digitalis, tetapi kedua bloker menimbulkan supersensitivitas terhadap p-
obat ini mendepresi konduksi AV. Belum diketahui agonis karena diperkirakan terjadi peningkatan jurn_
apakah B-bloker dengan ISA atau dengan silat a- lah reseptor B sebagai mekanisme adaptasi. Oleh
bloker lebih aman untuk penderita-pendlrita ini. karena itu, bila B-bloker dihentikan secara men_
dadak, akan terjadi elek p-agonis yang berlebihan
BRADIARITMIA. Bradikardi merupakan respons (fenomen rebound). Bila ini terjadi, obat harus
yang normal terhadap p-bloker, dan obat dihenti- segera diberikan kembali.
kan hanya pada penderita dengan keluhan. Tetapi Pada penyakit jantung koroner (angina pek_
p-bloker dapat menimbulkan disosiasiAV dan .
toris), gejala putus p- bloker berupa serangan angi-
henti
jantung pada penderita yang sudah mengalami na yang dapal berakibat inlark miokard, aritmia
Penghambat Adrenergik

ventrikuler, dan bahkan kematian. Pada penderita berikan obat pada malam hari' Dahulu diperkirakan
hipertensi, penghentian mendadak p-bloker dapat bahwa elek sentral ini lebih banyak ditimbulkan oleh
menimbulkan peningkatan tekanan darah yang ber-
p-bloker lipolilik yang masuk SSP dengan mudah
imisalnya propranolol, metoprolol)
dan kurang di-
lebihan. Peningkatan sensitivitas ini terlihat selama
iirbulkun oleh p-bloker hidolilik yang sukar masuk
berhaii-hari seielah obat dihentikan mendadak dan
dapat bertahan selama minimal 1 minggu' SSP (misalnya atenolol, nadolol), tetapi hubungan
Unluk mencegah terjadinya gejala putus obat' ini ternyata tidak ielas.
penghentian p- bloker harus dilakukan secara ber- LAIN-LAlN. Beta-bloker dapat menyebabkan gang-
tahap dalam waktu 10-14 hari pada penderita hiper- guan saluran cerna (nausea, muntah, diare ataul
tensi, sedangkan pada penderita angina diperlukan lonstipasi) tetapi jarang' Gangguan lungsi seksual
waktu beberapa minggu sambit membatasi exer- (penurunan libido dan impotensi), alopesia, miopati
cise selama Periode taPering ini' Jan artropati juga dapat terjadi. Beaksi alergi be-
Gejala putus obat terutama terjadi dengan p- rupa rash, demam dan purpura iarang terjadi' tetapi
bloker yang kerjanya singkat, misalnya propranolol' biia terjadi obat harus dihentikan. Diskrasia darah
lnsidens dan intensitas geiala lersebut lebih rendah berupa leukopenia, trombositopenia dan agranulo'
dengan p-bloker yang kerianya paniang, misalnya sitosis telah dilaporkan meskipun sangat jarang'
atenolol. Geiala putus obat ini lebih ringan pada DOSIS BERLEBIH. Manilestasi keracunan p-blo-
penderita yang mendapat p-bloker dengan lSA, dan ker bergantung pada sifat-sifat larmakologik B-
bahkan lidak leriadi pada penderita yang mendapat bloker yang bersangkutan, terutama sifat kardiose-
pindolol. lektivitis, ISA dan MSAnya. Hipotensi, bradikardi'
konduksi AV yang memanjang, dan kompleks QBS
HIPOGLIKEMIA. Hipoglikemia menimbulkan akti'
yang melebar merupakan manifestasi yang sering
vasi simpatoadrenal yang akan meningkatkan gula
ierjaOi. Kejang danlatau depresi dapat iugaleriadi'
darah melalui glikogenolisis dan akan menimbulkan
Hipoglikemia iarang, dan bronkospasme tidak ter-
takikardi sebagai tanda penting pada hipoglikemia' paru. Pengobatan simto-
p-bloker menghambat glikogenolisis dan menghi- laOi Uila tidaX ada penyakit
matik dan suportif. Bradikardi diobati mula-mula
iangt<an takikardi yang menandai hipoglikemia' Aki-
dengan atropin, tapi pacu jantung seringkali diperlu-
batnya, pemberian p'bloker dapat memperberat
Xan. UntuX mengobati hipotensinya mungkin diper-
dan memperpanjang periode hipoglikemia akibat
lukan isoproterenol atau suatu ot-agonis' Glukagon
insulin atau hipoglikemik oral pada penderita diabe-
mempunyai efek inotropik dan kronotropik positil
tes dan dapat menimbulkan hipoglikemia pada pen-
yang tidak bergantung pada reseptor p, dan obat ini
derita diabetes yang labil, penderita yang dalam p-
periode pemulihan dari anestesi, yang dalam diali-
ielah ditunlukkan berguna pada keracunan
bloker.
sis, dan kadang'kadang sewaktu kegiatan lisikyang
lama. Oleh karena glikogenolisis diperantarai adre- INTERAKSI OBAT. lnteraksi farmakokinetik' Ga-
noseptor 0e maka penggunaan p-bloker yang kar' ram aluminium, kolestiramin, dan kolestipol dapat
dioselektil akan menyebabkan elek hipoglikemia mengurangi absorpsi p-bloker. Fenitoin, rilampin'
yang lebih ringan dibandingkan B-bloker yang non- fenobarbital, dan merokok menginduksi enzim-
selektil. p-bloker ternyata jarang mengganggu enzim biotranslormasi di hepar sehingga memper-
penglepasan insulin dari sel p pankreas melalui cepat metabolisme p-bloker yang eliminasinya me'
reseptor pe. lalui metabolisme hati, misalnya propranolol' Sime'
tidin dapat meningkatkan bioavailabilitas B-bloker
EFEK METABOLIK. B'bloker nonselektif tanpa ISA yang mengalami metabolisme lintas pertama di hati
menurunkan kadar kolesterol HDL dan meningkat- metatui hambatan enzim metabolisme di hati"Hidra-
kan kadar trigliserida dalam serum. p-bloker selektif lazin memberlkan efek yang sama melalui pengu-
atau dengan ISA lidakikecil pengaruhnya terhadap rangan aliran darah hepar. Sebaliknya, p-bloker
lipid darah. dapat mengganggu klirens lidokain'

EFEK SENTRAL. Efek samping p-bloker pada SSP lnteraksi tarmakodinamik. p-bloker dan antagonis
berupa rasa lelah, gangguan tidur (insomnia, mimpi kalsium tertentu, misalnya verapamil atau diltiazim'
buruk), dan depresi. Mimpi buruk dan insomnia mempunyai elek aditil dalam menghambat konduk-
seringkali dapat dihindarkan dengan tidak mem- si jantung. Elek antihipertensi p-bloker dan obat
90
Farmakologi dan Terapi

antihipertensi lainnya juga aditif. Tetapi, efek antihi_ mempunyai MSA juga efektif untuk pengobatan arit_
pertensi p-bloker dapat dikurangi oleh indometasin
mia, angina dan hipertensi. Tetapi bila pedderita
dan obat-obat antiinflamasi nonsteroid lainnya (lihat mendapat propranolol dalam dosis sangat tinggi
Bab22).. (lebih dari 1 g sehari), yang kadang-kadang dip6i-
lukan untuk aritmia yang resisten, mungkinlicapai
PENGGUNAAN KLINIK kadar plasma yang dapat menimbulkan MSA; dalam
hal ini MSA mungkin saja ikut berperan dalam meng_
ANGINA PEKTORIS. p-bloker bermanfaat untuk hasilkan efek antiaritmla.
penderita angina pektoris untuk meningkatkan keta- Propranolol tidak boleh diberikan untuk peng_
hanan dalam melakukan kegiatan fisik. Semua obat obatan darurat aritmia ventrikuler, kecuali bila arit_
golongan ini, dengan maupun tanpa MSA, ISA atau mia ini disebabkan oleh terlalu banyak katekolamin
kardioselektivitas, efektif untuk angina pektoris ini. beredar daiam darah, seperti pada feokromositoma
Hal ini menunjukkan bahwa manlaatnya berdasar- atau infus obal adrenergik, Aritmia ventrikel sering_
kan elek penghambatan reseptor gr di jantung se- kali merupakan komplikasi penyakit jantung yang
hingga p-bloker dengan ISA kurang eieXtif jntuk berat. Pemberian propranolol lV pada penderita
angina stabil yang berat. Uraian yang lebih terinci demikian mungkin dapat menghilangkan aritmia_
untuk indikasi ini dapat dilihat pada Bab 23. nya, letapi dengan mengurangi aktivitas simpatis
yang diperlukan untuk mempertahankan hidup,
ARITMIA. Aktivitas antiaritmik p-bloker berdasar_ dapat timbul kolaps kardiovaskular yang fatal.
i_
kan penghambatan efek katekolamin pada reseptor bloker juga berguna untuk pengobatan aritmia pada
9r di jantung. B-bloker menghambat percepatan penderita dengan prolaps katup mitral.
konduksi dan pemendekan periode refrakter nodus lndikasi dan dosis p-bloker sebagai antiaritmia
AV oleh katekolamin. Efek ini mendasari pengguna_ dapat dilihat pada Bab 21.
an p-bloker pada takiaritmia supraventrit<ulei untuk
memperlambat respons ventrikel dan bahkan untuk HIPERTENSI. p-bloker adalah obat antihipertensi
menghilangkan aritmia supraventrikuler yang me- yang efektif. Pemberian secara kronik pada pende_
merlukan reentry ke dalam nodus AV. p-biokei juga rita hipertensi menurunkan tekanan darah secara
menghambat percepatan automatisitas dari sel-sel perlahan-lahan. Pada umumnya p-bloker dikombi_
automatik. Elek ini berguna untuk mendepresi fokus nasi dengan diuretik. p-bloker terutama berguna
ektopik pada aritmia ventrikuler. bila diberikan dalam kombinasi dengan vasodilator
Sotalol, di samping eleknya sebagai p_bloker, karena p-bloker dapat memblok relleks takikardi
pada dosis yang lebih besar memperpanjang lama dan peningkatan curah jantung akibat vasodilator.
potensial aksi sehingga memperpanjang periode Ada 2 mekanisme antihipertensi p_blokeryang
diterima pada saat ini. pertama, berdasarkan penu_
relrakter jaringan konduksi jantung maupun olot
runan curah jantung akibat hambatan reseptor pr di
jantung (ventrikel dan atrium). Karena itu, sotalol
jantung. Pemberian B-bloker mula-mula menimbul-
digolongkan dalam obat antiaritmia Kelas 3 (menye_
kan penurunan curah jantung dan relleks pening_
rupai amiodaron), berbeda dengan
B_bloker lainnya katan resistensi perifer. Lambat laun terjadi vasodi_
yang merupakan obat antiaritmia Kelas 2.
latasi perifer sebagai mekanisme adaptasi pembu_
MSA dari p-bloker pada mulanya diperkirakan luh darah terhadap penurunan curah jantung yang
mendasari efek antiaritmiknya; ternyata MSA ini ti- berlangsung secara kronik.
dak berguna untuk pengobatan aritmia maupun un_
Mekanisme antihipertensi yang kedua berda-
tuk pengobatan angina dan hipertensi. Hal ini terlinat
sarkan hambatan sekresi renin. penglepasan renin
dari : (1) d-propranolol yang mempunyai MSA sama
dari ginjal distimulasi oleh B1-agonis, dan elek ini.
kuat.dengan isomer lnya tetapi dengan efek peng- dihambat oleh p-bloker. p-bloker juga mengurangi
hambatan reseptor p yang sangat lemah, tidak mem_ sebagian penglepasan renin yang distimulasi oleh
punyai elek antiaritmia, antiangina maupun antihi-
deplesi Na+. Penderita hipertensidengan aktivitas
perlensi; (2) kadar plasma propranolol yang efektit
renin plasma (plasma renin activity - pRA) yang
sebagai antiaritmia maupun antiangina pa-a pen_ tinggi responsif terhadap B-bloker dosis rendah.
derita kira-kira 100 kalilebih rendah daripada kadar Pada penderita demikian, mekanisme antihiperten-
yang diperlukan untuk menimbulkan MSA pada otot
si p-bloker terutama berdasarkan elek antirenin_
jantung manusia in vitro; dan (3) p. bloker yang
tidak nya. Kebanyakan penderita hipertensi dengan pRA
Penghambat Adrenergik

yang rendah juga responsil terhadap p-bloker tetapi lebihan pada saat infark miokard baru terjadi mau-
memerlukan dosis p-bloker yang lebih besar. Pada pun akan terjadi. Dengan demikian p-bloker mengu-
penderita demikian, efek antirenin hanya kecil saja rangi kerja jantung sehingga mengurangi kebutuh-
perannya dalam menimbulkan efek antihipertensi an Oz miokard dan mencegah terjadinya iskemia
p-blokei. miokard, serta mencegah terjadinya aritmia.
Penggunaan p-bloker sebagai antihipertensi Berdasarkan hasil berbagai penelitian terse-
beserta dosisnya dapat dilihat dalam Bab 22. but diatas, p-blokeryang telah terbuktielektil diberi-
kan pada semua kasus pasca inlark kecuali pada
INFARK MIOKARD. Beberapa p-bloker telah ter- penderita dengan risiko rendah atau bila p-bloker
bukti efektil untuk pencegahan sekunder setelah merupakan kontraindikasi. p-bloker diberikan sela-
inlark miokard, artinya untuk mengurangi insidens ma1-2 tahun bila dapat ditoleransi oleh penderita,
infark ulang dan kematian pada penderita yang kemudian dilakukan revaluasi. Terapi diteruskan
selamat dari serangan akut infark miokard, Untuk pada penderita dengan angina, hipertensi atau risi-
maksud ini, p- bloker diberikan secara oral setelah ko tinggi. Terapi ini harus disertai dengan berhenti
fase akut lewat dan keadaan penderita telah stabil merokok. Bila terapi ini hendak dihentikan, harus
(antara 5-28 hari setelah serangan) dan diteruskan secara bertahap.
selama 1-2 tahun. Hasil gabungan belasan peneliti-
an menunjukkan bahwa pemberian p-bloker jangka KARDIOMIOPATI OBSTRUKTIF HIPERTROFIK.
lama dapat mengurangi insidens infark ulang dan Pada kelainan jantung ini, peningkatan kontraksi
kematian sekitar 20-30%. p-bloker yang telah ter- miokard meningkatkan obstruksi aliran darah keluar
bukti bermanfaat adalah timolol (1 0 mg, 2 x sehari), dari ventrikel kiri, sehingga dapat menimbulkan se-
propranolol (60-80 mg, 3 x sehari) dan metoprolol rangan angina. Hal ini terutama teriadi pada waktu
(100 mg, 2 x sehari). Alprenolol menunjukkan ke- melakukan kegiatan lisik, yakni pada waktu kontrak'
cenderungan yang sama, sedangkan oksprenolol si iantung meningkat akibat peningkatan aktivitas
tampaknya kurang bermanfaat. Manlaat ini teru- simpatis, p-bloker tidak banyak pengaruhnya pada
tama dialami oleh penderita dengan risiko tinggi, waktu istirahat, tetapi dapat memperbaiki aliran
yakni penderita yang bukan baru sekali ini kena darah padawaktu melakukan kegiatan lisik, dengan
serangan infark dan penderita dengan komplikasi mencegah peningkatan kontraktilitas jantung.
(gangguan lungsi jantung, aritmia, angina, hiperten- Pengobatan jangka panjang dilaporkan berman'
si, kadar SGOT 4 x normal atau lebih). Sedangkan laat.
untuk penderita dengan risiko rendah, yakni pende- p-bloker sering digunakan pada aneurisma
rita muda tanpa komplikasi, manfaat pemberian p- aortik disekting akut berdasarkan eleknya mengu-
bloker kecil sekali. rangi kekuatan kontraksi miokard dan kecepatan
p-bloker juga oiberikan dalam lase akut inlark kontraksi tersebut.
miokard dengan maksud untuk mengurangi kemati-
FEOKROMOSITOMA. B-bloker kadang-kadang
an dini dan mengurangi luas infark. Untuk maksud
berguna untuk rnengatasi takikardi dan aritmia pada
ini, p-bloker diberikan secepatnya setelah terjadi
penderita tumor ini, tetapi obat ini hanya boleh dibe-
serangan inlark (dalam waktu beberapa jam), mula-
rikan bersama a-bloker, yakni obat yang lebih pen-
mula lV kemudian disambung oral. Hasilnya, pem-
ting untuk penyakit ini. Bila diberikan sendiri, p'blo-
berian atenolol selama 7 hari (mula- mula 5-10 mg
ker dapat menimbulkan peningkatan tekanan darah
lV, lalu 100 mg sehari oral) mengurangi kematian
yang sangat tinggi akibat hambatan vasodilatasi di
dini dengan 14%. Pemberian metoprolol selama 15
otot rangka. p-bloker juga mengurangi kardiomio-
hari (mula-mula 15 mg lV lalu 100 mg 2 x seharioral)
pati akibat katekolamin pada penyakit ini.
mengurangi kematian dengan 13%; padakelompok
risiko tinggi, metoprolol menguranginya dengan TIROTOKSIKOSIS. p-bloker yang nonselektif digu-
30%. Luas infark yang diukur secara tidak langsung nakan untuk mengurangi tanda dan gejala pening-
berdasarkan kadar enzim-enzim iantung tampak- katan aktivitas simpatis berupa takikardi, palpitasi
nya diperkecil oleh metoprolol. dan tremor pada hipertiroidisme selama belum
Mekanisme p-bloker untuk indikasi ini diduga mendapat pengobatan yang lebih spesilik, alau se-
berdasarkan kerjanya menghambat reseptor pt di belum dilakukan tiroidektomi. Obat ini memberikan
jantung sehingga melindungi iantung terhadap pe- perbaikan yang cepat dan nyata pada krisis tiroid'
rangsangan simpatis yang meningkat secara ber- Hipertiroidisme mempercepat metabolisme obat,
92
Farmakologi dan Terapi

maka untuk obat-obat yang eliminasinya terutama karena itu, B-bloker tidak bermanfaat untuk ansietas
melalui metabolisme seperti propranoloi, diperlukan kronik maupun ansietas yang gejala-gejala soma_
interval dosis yang lebih pendek, Oleh karena itu, tiknya tidak jelas; untuk jenis-jenis ansietas ini yang
penggunaan sotalol atau nadolol akan lebih praktis gejala-gejala psikisnya lebih dominan, benzodia_
karena metabolismenya minimal dan waktu paruh_ zepin lebih efektif. Untuk indikasi ini,
nya lebih panjang, Tetapi propranolol mempunyai B_bloker harus
diberikan dalam dosis efektil yang sekecil mungkin.
efek.tambahan yang menguntungkan, yakni meng_
Propranolol juga berguna untuk pengob;tan
hambat konversi tiroksin menjadi triiodotironin yang
tremor esensial (melalui reseptor p2).
lebih aktif di perifer, dan efek ini tidak melalui resep_
tor p. Penggunaan B-bloker pada penderita dengan
pembesaran jantung harus hati-hati karena dapat
menyebabkan gagal jantung kongestif. 3. PENGHAMBAT SARAF
MlcREN. Propranolol dan p-bloker tanpa ISA lain- ADRENERGIK
nya (timolol, metoprolol, atenolol, nadolol) berman_
faat untuk mencegah serangan migren, tetapi tidak
bermanfaat untuk mengatasi serangan. Mekanisme Penghambat saraf adrenergik menghambat
kerjanya tidakdiketahui. p-bloker dengan ISA aktivitas saral adrenergik berdasarkan gangguan
kurang atau tidak elektil untuk profilaksis migren, sintesis, atau penyimpanan dan penglepasan neu_
mungkin karena obat-obat ini mendilatasi pem_ rotransmitor di ujung saral adrenergik.
buluh darah serebral. Dosis B-bloker untuk protitat<- Dalam kelompok initermasuk guanetidin, gua-
sis migren sama dengan dosisnya untuk hipertensi nadrel, reserpin, dan metirosin.
(lihat Bab 22). Bita tidak ada manfaar daiam 4_6
minggu, terapi dengan p-bloker ini harus dihentikan
secara bertahap. 3.1. GUANETIDIN DAN GUANADREL
GLAUKOMA. Timolol topikal elektif untuk pengo-
batan glaukoma sudut terbuka. p-bloker mengura_ GUANETIDIN
ngi tekanan intraokuler, mungkin dengan mengr_
rangi produksi cairan bola mata (aqueous humor) Guanetidin adalah prototipe penghambat
oleh badan siliaris. Timolol tersedia sebagai obat saraf adrenergik. Guanetidin dan guanadrel
tetes mata dengan kadar 0,25% dan 0,5%. Dosis memiliki gugus guanidin yang bersilat basa relatif
awal 1 tetes larutan 0,25o/o 2xsehari. Lamanya efek kuat. Struktur kimia guanetidin dan guanadrel dapat
lebih dari 7 jam. Absorpsi sistemik dapat terjidi dan dilihat pada Gambar 6-2.
menimbulkan perlambatan denyut jantung. Oleh
karena itu sediaan ini harus digunakan denjan hati_
hati pada penderita asma, blok jantung atau gagal 'N--cH*cHz-NH-c/(-NH
jantung. (
\NH.
Timolol sebanding dengan pilokarpin dalam
mengurangi tekanan intraokular, tetapi timolol lebih
\J
disukai penderita karena tidak menimbulkan miosis GUANETIDIN
maupun spasme akomodasi sehingga tidak meng_
ganggu penglihatan.

ANSIETAS. p-bloker nonselektif sama efektifnya


dengan benzodiazepin untuk ansietas dengan
gejala-gejala somatik yang jelas. Efek ansiolitii p-
bloker ini berdasarkan kerjanya di perifer mengu_
CX"]-cHz-NH-c<il.
rangi gejala-gejala seperti takikardi, palpitasi dan
GUANADREL
tremor sewahu menghadapi situasi yang menim-
bulkan stres, misalnya bicara di depan umum. Efek
periler ini terlihat dari kenyataan bahwa p_bloker
hidrolilik yang sukar masuk otak juga etet<iit. Oten Gambar 6-2. Struktur kimia guanetidin dan guanadrel
93
Penghambat Adrenergik

TEMPAT DAN CARA KERJA' Elek utama guane- FARMAKODINAMIK. Oleh karena guanetidin me-
tidin adalah penghambatan respons terhadap sti- nyebabkan pengosongan NE, maka obat ini menye-
mulasi saral adrenergik dan obat adrenergik yang babkan hambatan reseptor cr maupun p. Guanetidin
bekeria tidak langsung. Tempat hambatan ini ada- tidak mempengaruhi kadar katekolamin dalam me-
lah prasinaps. Mula-mula guanetidin, yang mem- dula adrenal maupun penglepasannya. Kadar kate-
punyai aktivitas anestetik lokal, pada dosis terapi kolamin dalam SSP juga tidak dipengaruhi karena
akan menstabilkan membran ujung saraf adrener' penetrasi obat polar ini ke dalam SSP buruk.
gik (tanpa mengganggu konduksi akson) sehingga Pemberian lV yang cepat menyebabkan
ujung saraf ini tidak responsil terhadap stimulasi respons trifasik terhadap tekanan darah. Tekanan
saral adrenergik. Hambatan ini dapat total dan ter- darah yang turun dengan cepat pada permulaan
jadi dengan cepat. Kemudian, pada pemberian kro- disebabkan oleh penurunan resistensi perifer akibat
nik, guanetidin akan menyebabkan deplesi NE dari hambatan awal terhadap stimulasi simpatis. Pada
ujung saral adrenergik, yang terjadi dengan lambat lase kedua terjadi kenaikan tekanan darah selama
dan bertahan berhari-hari setelah obat dihentikan. beberapa jam, akibat penglepasan NE endogen.
Deplesi NE ini menyebabkan ujung saral adrenergik Dengan dosis yang biasa digunakan pada manusia,
tidak responsil terhadap stimulasi saral adrenergik lase kedua ini berlangsung singkat dan relatil tidak
maupun terhadap obat adrenergik yang kerianya berarti. Pada lase ketiga teriadi penurunan progresil
melalui penglepasan NE endogen. tekanan darah sistemik maupun pulmonal yang ber-
Kerja guanetidin berhubungan dengan ambil- langsung selama beberapa hari, akibat hambatan
an guanetidin oleh dan akumulasinya dalam ujung
simpatis terhadap sistem kardiovaskuler, yang me-
saral adrenergik. Guanetidin diambil ke dalam
nyebabkan vasodilatasi, venodilatasi, dan penurun-
ujung saral adrenergik dengan mekanisme ambil-
an-1 untuk NE. Karena itu, ambilan guanetidin ke an curah jantung. Tekanan darah berbaring hanya
dalam saraf, dan dengan demikian elek guanetidin' sedikit berkurang, tetapi tekanan darah berdiri dan
dapat dihambat oleh amin simpatomimetik (misal' sewaktu exercise banyak berkurang, sesuai den-
nya eledrin, lenilpropanolamin, amletamin)' kokain' gan aktivitas simpatisnya (semakin tinggi aktivitas
klorpromazin, dan antidepresi trisiklik' Di dalam simpatis, semakin besar hambatannya).
ujung saral adrenergik, guanetidin ditransport aktil Pada pengobatan kronik, curah jantung kem-
ke dalam vesikel dan menggeser keluar NE dari bali kearah atau ke normal, akibat terjadinya retensi
vesikel tersebut. Stimulasi saraf menyebabkan air dan garam, Denyut jantung berkurang selama
penglepasan guanetidin dari ujung saral sebagai pengobatan. Relleks kardiovaskular terganggu' se-
transmitor palsu. Karena itu guanetidin dalam saral hingga sering dijumpai hipotensi ortostatik maupun
juga dapat dilepaskan oleh reserpin, amfetamin dan
hipotensi sewaktu melakukan kegiatan lisik.
tiramin. Guanetidin meningkatkan motilitas saluran
NE yang digeser keluar dari vesikel akan dile-
cerna dan dapat menyebabkan diare yang cukup
paskan dari ujung saraf adrenergik, tetapi sebagian
berat. Hal ini dihubungkan dengan dominasi sistem
telah terlebih dulu dirusak oleh MAO intraneural.
parasimpatis akibat hambatan sistem simpatis.
Pada pemberian lV, NE utuh yang dilepaskan pada
permulaan cukup banyak sehingga menimbulkan Tetapi hal ini tidak dapat menjelaskan mengapa
elek simpatomimetik, termasuk hipertensi, stimulasi obat penghambat simpatis lainnya lebih jarang me-
jantung dan lain- lain. Hal ini lidak teriadi pada nyebabkan diare dibandingkan dengan guanetidin.
pemberian oral, karena dalam keadaan ini NE dile'
FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral guaneti-
pas perlahan-lahan dari vesikel sehingga keburu
din rendah dan bervariasi, antara 3-50%' Obat ini
dirusak di dalam ujung saraf oleh MAO.
dengan cepat diangkut ke tempat kerjanya dalarn
Pengosongan NE dari ujung saral adrenergik
saraf, dari sini dieliminasi dengan waktu paruh 5
akibat pemberian kronik guanetidin menimbulkan
supersensitivitas sel efeklor yang mencapai mak-
hari. Sekitar 50% mengalami metabolisme, dan
sisanya diekskresi utuh dalam urin. Karena waktu
simal dalam 10-14 hari dan yang lebih besar ter-
paruhnya yang panjang, guanetidin dapat diberikan
hadap NE daripada terhadap epinefrin. Guanetidin
juga dapat menimbulkan peningkatan akut sensiti' sekali sehari, dan keadaan steady state dicapai
vitas sel efektor terhadap katekolamin akibat kom- dalam waktu minimal 2 minggu.
petisi antara guanetidin dengan katekolamin untuk Guanetidin tersedia dalam bentuk tablet 10
mekanisme ambilan-1 pada ujung saral adrenergik. mg dan 25 mg.
94
Farmakologi dan Terapi

EFEK SAMPING. Elek samping guanetidin bersifat lebih lambat dan kurang lengkap dibandingkan de_
kumulatil dan masih bertahan berhari-hari setelah ngan dijaringan lain.
pengobatan dihentikan. yang paling penting adalah
Reserpin terikat dengan kuat pada membran
hipotensi ortostatik, yang paling menonjol pada vesikel dalam ujung saraf adrenergik perifer mau_
waktu penderita baru bangun tidur, dan dapat diper_ pun sentral. lkatan ini menyebabkan hambatan me_
berat oleh alkohol, hawa panas atau latihan lisik. kanisme transport aktif NE dan amin lain dari sito_
Hipotensi dapat disertai gejala-gejala iskemia sere- plasma ke dalam vesikel adrenergik. Hambatan ini
bral dan iskemia miokard. Tekanan darah waktu tidak berdasarkan kompetisi pada sistem transport
berdiri dan berbaring perlu diperlimbangkan dalam maupun pergeseran dalam vesikel karena jumlah
menyesuaikan dosis guanetidin. perasaan lemah molekul reserpin terlalu kecil untuk itu. Selain itu,
yang terjadi hanya sebagian disebabkan oleh hipo- hambatan ini bersifat irreversibel sehingga kem_
tensi postural. balinya kadar NE di ujung saral tergantung dari
Betensi air dan garam dapat menyebabkan sintesis dan transport vesikel baru dari badan saraf,
udem dan kegagalan terapi bila diuretik tidak diberi_ dan ini memerlukan waktu berhari-hari sampai ber_
kan
.bersama. Gagal
jantung dapat terjadi pada minggu-minggu setelah obat dihentikan.
penderita dengan cadangan atau kapasitas jantung
Hambatan ambilan NE dari sitoplasma me-
yang terbatas, akibat berkurangnya aktivitas sim-
nyebabkan NE yang diambil kembali dari celah
palis pada jantung serta adanya akumulasi cairan.
sinaps terpapar pada dan dirusak oleh MAO yang
Krisis hipertensi dapat terjadi akibat sensiti_
terdapat dalam sitoplasma. Demikian juga dengan
sasi oleh guanetidin terhadap simpatomimetik ber_
NE yang mengalami difusi pasif keluar dari vesikel
elek langsung yang terdapat dalam obat pilek.
ke sitoplasma akan dirusak oleh MAO intraneural.
Diare yang terjadi dapat diatasi dengan antiko_
linergik, tingtura opii atau preparat kaolin-pektin. Selain meningkatkan pengrusakan NE, reserpin
juga menghambat sintesis NE melalui pengham_
Guanetidin tidak menyebabkan impotensi tetapi
hambatan ejakulasi sering terjadi. batan ambilan dopamin oleh vesikel, yang juga me_
nyebabkan dopamin ini dirusak oleh MAO. Deplesi
lNDlKASl. Penggunaan utama satu-satunya katekolamin menyebabkan gangguan fungsi adre_
adalah sebagai antihipertensi (lihat uraian pada Bab nergik (gangguan berat mulai terjadi pada kadar di
22). bawah 30% dari kadar normal), dan ini menyebab-
kan peningkatan relleks simpatis. peningkatan akti_
GUANADREL vitas simpatis meningkatkan penglepasan NE dan
epinefrin. Hal ini, disertai dengan hambatan dalam
Guanadrel dan guanetidin bekerja dengan penyimpanan kembali katekolamin tersebut ke
cara yang sama. Perbedaan utama antara kedua- dalam vesikel, mempercepat deplesi katekolamin.
nya adalah dalam sifat-sifat farmakokinetiknya. Bio_ Karena kerja reserpin irreversibel, mdka kem_
availabilitas oral guanadrel tinggi (95%), dan waktu balinya kadar katekolamin jaringan berlangsung
paruh eliminasinya hanya 10 jam. Karena itu, obat lambat. Akibatnya, dosis berulang menimbulkan
ini harus diberikan dua kali sehari, dan mencapai efek kumulatif meskipun diberikan dengan interval
steady sfale dengan cepat. Guanadrel tersedia 1 minggu atau lebih.
dalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg. Berbeda dengan guanetidin, reserpin dosis
Efektivitas dan efek samping guanadrel mirip biasa tidak menimbulkan elek simpatomimetik se_
dengan guanetidin, kecuali insidens diare lebih ren-
belum terjadi hambatan karena sebagian besar ka-
dah dengan guanadrel. lnteraksi obat pada pem-
tekolamin yang dilepaskan telah dirusak oleh MAO
berian guanadrel juga sama dengan guanetidin.
intraneural.
Pemberian kronik reserpin menimbulkan su-
3.2. RESERPIN persensitivitas terhadap katekolamin akibat pengo_
songan kronik katekolamin di berbagai jaringan.
Reserpin adalah alkaloid terpenting dari Rau_
wolfia serpentina. FARMAKODTNAMIK. Curah jantung dan resistensi
perifer berkurang pada terapi jangka panjang de_
MEKANISME KERJA. Reserpin rnengosongkan ngan reserpin, Penurunan tekanan darah berlang_
katekolamin dan S-HT di berbagai organ term;suk sung dengan lambat. Karena reserpin mengosong-
medula adrenal dan otak. Deplesidi medula adrenal kan berbagai amin dalam otak maupun dalam saraf
Penghambat Adrenergik 95

adrenergik perifer, mungkin efek antihipertensinya 3.3. METIROSIN


merupakan hasil kerja sentral maupun perifernya.
Hipotensi postural dapat terjadi tetapi biasanya Metirosin adalah l-cr-metiltirosin; struktur
tidak menimbulkan gejala. Frekuensi jantung dan kimianya sebagai berikut :

sekresi renin berkurang. Terjadi retensi garam dan


air, yang sering menimbulkan pseudotolerance.

FARMAKOKINETIK. Reserpin dimetabolisme


seluruhnya, tidak ada bentuk utuh yang diekskresi CHo
dalam urin. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 0,1
mg dan 0,25 mg. r.O*x.--J-coon
TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING. Kebanyakan NHa
efek samping reserpin akibat efeknya pada SSP.
Yang paling sering adalah sedasi dan tidak mampu
berkonsentrasi atau melakukan tugas yang kom-
pleks, Kadang-kadang terjadi depresi psikotik sam-
pai akhirnya bunuh diri. Depresi biasanya muncul Metirosin merupakan penghambat enzim ti-
dengan sangat perlahan dalam waktu bprminggu- rosin hidroksilase yang mengkatalisis konversi tiro-
minggu sampai berbulan-bulan sehingga mungkin sin menjadi DOPA, dan yang merupakan enzim
tidak dihubungkan dengan pemberian reserpin. penentu dalam biosintesis NE dan Epi. Pada dosis
Reserpin harus dihentikan begitu muncul gejala 'l - 4 g sehari, obat ini mengurangi biosintesis NE
depresi, dan obat ini tidak boleh diberikan pada dan Epi sebanyak 35- 80% pada penderita feokro-
penderila dengan riwayat depresi. Depresi jarang mositoma. Elek maksimal terjadi setelah berhari-
sekali lerjadi pada dosis 0,25 mg sehari atau hari; efek ini dapal dilihat dengan mengukur kadar
kurang. katekolamin dan metabolitnya dalam urin.
Elek samping lain adalah hidung tersumbat Penggunaan terapinya sangat terbatas, yakni
dan eksaserbasi ulkus peptikum, yang terakhir ini sebagai adjuvan dari lenoksibenzamin atau a-blo-
jarang terjadi pada dosis rendah. ker lainnya pada pengobatan leokromosiloma
PENGGUNAAN TERAPI. Satu-satunya pengguna-
maligna. Metirosin dapat menimbulkan kristaluri,
yang dapat dicegah dengan banyak minum (volume
an terapi reserpin adalah untuk pengobatan hiper-
urin harus lebih dari 2liter sehari). Elek samping lain
tensi. Fleserpin dosis rendah dalam kombinasi de-
ngan diuretik merupakan antihipertensi yang elektif, berupa sedasi, gejala ekstrapiramidal, diare, an-
ditoleransi dengan baik, dengan harga yang sangat sietas, dan gangguan psikis. Karena itu dosis harus
murah. Uraian lebih lanjut dapat dilihat dalam Bab dititrasi untuk mendapatkan elek terapi yang op-
22. limal dengan elek samping yang minimal.
Farmakologi dan ferapi

7. PELUMPUH OTOT
l. Darmansjah dan A. Setiawati

'I . Penghambat transmisi neuromuskuler 1.5. lntoksikasi


1.1. Sejarah dan kimia 1.6. Sediaan dan posologi
1.2. Farmakodinamik 1.7. lndikasi
1.3. Farmakokinetik
1.4. lnteraksi dengan obat lain 2. Pen ghambal excitati on-contraction coupl ing
2.1. Dantrolen

Berdasarkan tempat hambatannya, pelumpuh siswa di berbagai laboratorium Fisiologi dan Farma-
otot dibagi atas 2 golongan besar, yakni : kologi, dapat disimpulkan bahwa tempat kerja
kurare ialah pada sambungan saraf-otot, bukan di
(1) Penghambat transmisi neuromuskuler, dan
(2) Penghambat excitation-contraction coupting sentral, bukan pada serabut saraf, dan bukan pula
pada otot rangka sendiri.
d-Tubokurarin adalah zat aktif yang diisolasi
dari kurare. Sedangkan dimetil-d-tubokurarin atau
1. PENGHAMBAT TRANSMISI
lebih dikenal sebagai metokurin disintesis kemu-
NEUROMUSKULER dian; aktivitasnya 2-3 kali d-tubokurarin. Alkaloid
kurare yang paling poten didapat dari Strychnos
Obat dalam golongan ini menghambat trans- toxifera disebut toksiferin. Dari zat tersebut dikem-
misi neuromuskuler sehingga menimbulkan kelum- bangkan alkuronium yang saat ini digunakan
puhan pada otot rangka. Menurut mekanisme kerja- dalam klinik. Dari bijitanaman genus Erythrina dida-
nya, obat ini dapat dibagi dalam dua golongan, pat eritroid in yang dikemban gkan menjadi dihidro-
yaitu: (1 ) obat penghambat kompetitif yang men-
B-eritroidin.
stabilkan membran, misalnya d-tubokurarin; dan (2) Galamin adalah zat sintetik. Eksplorasi hu-
obat penghambat secara depolarisasi persisten bungan struktur-aktivitas menghasilkan senyawa
misalnya suksinilkolin. Kedua golongan ini akan metonium yaitu seri polimetilen bis-trimetil amo-
dibahas bersama.
nium. Senyawa yang paling poten sebagai pelum-
puh otot dari seri ini adalah dekametonium (C10)
1.1. SEJARAH DAN KIMIA sedangkan heksametonium (C6) ternyata sangat
elektif sebagai penghambat ganglion,
Kurare ialah nama generik dari bermacam- Suksinilkolin baru diketahui memperlihatkan
macam racun panah yang digunakan oleh orang' efek pelumpuh otot 40 tahun setelah diselidiki per-
lndian di Amerika Selatan untuk berburu. Racun tama kali. Hal itu terjadi karena penelitian awal
panah ini telah dibawa ke benua Eropa dan di sana menggunakan hewan yang dilumpqhkan dengan
diselidiki kimianya, asalnya dan tempat kerjanya. kurare.
Kurare berasal dari beberapa tumbuhan, yaitu Sfry- Pankuronium 5 kali lebih kuat daripada d-
chnos dan Chondrodendron, terutama C. tomen-
' tubokurarin, dengan elek kardiovaskuler dan
tosum. Ternyata bahan aktifnya terdiri dari bebe- . penglepasan histamin yang lebih rendah. Vekuro-
rapa alkaloid, diantaranya d-tubokurarin (d-Tc). nium sama atau sedikit lebih kuat dari pankuro-
Pada tahun 1857 Claude Bernard mengada- nium, dengan efek kardiovaskuler yang lebih ren-
kan percobaan-percobaan untuk mengetahui tem- dah lagi. Atrakurium merupakan pelumpuh otot
pat kerja kurare. Dari eksperimen klasik pada kodok sintetik dengan masa kerja sedang. Potensinya 3-4
yang sampai sekarang masih dilakukan oleh maha- kali lebih rendah daripada pankuroniurn. Fazadi-
Pelumpuh Otot 97

nium berbeda dengan pelumpuh otot lainnya kare- menduduki reseptor nikotinik otot (Nv) Sehingga
na dimetabolisme secara ekstensil dalam hati. menghalangi interaksinya dengan ACh. Akibatnya
Pelumpuh otot golongan 1 ialah senyawa- EPP menurun, dan EPP yang menurun sampai
senyawa dgngan molekul besar yaitu d-tubokurarin, kurang dari 70% tidak mencapai Er sehingga tidak
metokurin, toksilerin, p-eritroidin, galamin, alkuro- menghasilkan MAP dan kontraksi otot tidak terjadi.
nium, pankuronium, vekuronium, atrakurium dan Tetapi stimulasi listrik langsung pada ototnya dapat
fazadinium. Sedangkan golongan 2 adalah suk- menimbulkan kontraksi. lmpuls dalam akson tidak
sinilkolin dan dekametonium yang bentuk molekul- terganggu (Gambar 7-1).
nya ramping. Berbeda dengan penghambat kompetitil, C10
dan suksinilkolin menghambat dengan cara menim-
bulkan depolarisasi persisten pada lempeng akhir
1.2. FARMAKODINAM!K saraf (EPP persisten di atas Er) karena obat-obat ini
bekerja sebagai agonis ACh tetapi tidak segera
OTOT RANGKA dipecah seperti halnya dengan ACh. Jadi, ham-
batan ini menyerupai efek ACh dalam dosis besar
ACh yang dilepaskan dari ujung saraf motorik sekali atau seperti pemberian antikolinesterase.
akan berinteraksi dengan reseptor nikotinik otot Pada mulanya EPP menghasilkan beberapa MAP
(Nm) di lempeng akhir saraf (endplate) pada mem- yang menyebabkan terjadinya lasikulasi otot selin-
bran sel otot rangka dan menyebabkan depolarisasi tas. Kemudian membran otot mengalami akomo-
lokal (endplate potensial,EPP) yang bila melewati dasi terhadap rangsangan yang persisten dari EPP
ambang rangsang (Er) akan menghasilkan poten- sehingga tidak lagi membentuk MAP, keadaan ini
sialaksiotot (rnusc/e action potential, MAP). Selan- disebut blok fase l. Kejadian ini disusul dengan
jutnya, MAP akan menimbulkan kontraksi otot. repolarisasi EPP walaupun obat masih terikat pada
d-Tubokurarin dan penghambat kompetitif reseptor Nu. Keadaan desensitisasi reseptor ter-
lainnya mempunyai cara kerja yang sama, yaitu hadap obat ini disebut blok fase ll (Gambar 7-2).

Er -50

+d-Tc

Gambar 7-1. EPP dalam keadaan normal dan setelah pemberlan d-Tc

Er - ambang rangsang MAP


Em - potensial istirahat
q}'-
Dalam keadaan normal, EPP mencapai h'dan menimbulkan MAP yang
menutup EPP itu sendiri. Setelah pemberian d-Tc, EPP tidak mencapai
Er sehingga dapat dilihat dalam rekaman.
98
Farmakologi dan Terapi

+35

Er -so
0

W
Em -90
/
MV akomodasi desensitisasi
membran otot reseptor
= blok fase I = blok lase ll
Gambar 7-2. EPP setelah pemberian suksinilkolin

TAbCI 7-1' BEBERAPA PERBEDAAN ANTARA PENGHAMBAT KoMPETITIF DAN PENGHAMBAT


SECARA
DEPOLARISASI PERSISTEN

Obat gol" 1 Obat gol. 2


(penghambat kompetitil) (penghambat secara depolarisasl
perslsten)

1. EPP Tidak mencapai ambang Persisten di atas ambang rangsang


rangsang
2. Efekmula-mula terhadap Tidak ada Kontraksi(f asikulasi) selintas
otot
3. + antikolinesterase Antagonisme Tidak ada antagonisme, dapat t blok
4. Stimulasi listrik pada Antagonisme t blok
lempeng akhir saraf

Sifat relaksasi otot rangka. Kurare menyebabkan patan dan lama kerjanya flabelT-2). Dengan sifat-
kelumpuhan dengan urutan tertentu. pertama ialah nya ini, derajat relaksasi otot rangka dapat diubah
otot rangka yang kecil dan bergerak cepat seperti dalam 112 - 1 menit setelah pengubahan kecepatan
otot ekstrinsik mata, jari kaki dan tangan. Kemudian infus. Setelah penghentian infus, elek relaksasi
disusul oleh otot yang lebih besar seperti otot- otot hilang dalam 5 menit.
tangan, tungkai, leher dan badan. Selanjutnya otot
interkostal dan yang terakhir lumpuh adalah dialrag-
ma. Kematian dapat dihindarkan dengan memberi_ TabelT-2. MULA KERJA DAN MASA KERJA SUKSI-
kan napas buatan sampai otot-otot pernapasan ber- NILKOLIN DAN OBAT PELUMPUH OTOT
lungsi kembali (masa kerja d-Tc kira-kira l12 jam). LAIN
Penyembuhan terjadi dengan urutan terbalik, den-
gan demikian dialragma yang pertama sekali sem_ Mula kerja Masa kerja
buh dan otot-otot kecil yang paling akhir.
Suksinilkolin mempunyai perbedaan penting Suksinilkolin lV 1 menit 4 menit
dengan obat pelumpuh otot yang lain dalam kece_ Pelumpuh otot lain lV 3 menit 20-40 menit
Pelumpuh Otot 99

SUSUNAN SARAF PUSAT. Semua pelumpuh otot, KARDIOVASKULER. d-Tubokurarin tidak menim-
kecuali p-eritroidin, adalah senyawa amonium kua- bulkan elek langsung terhadap jantung maupun
ternsr maka tidak menimbulkan efek sentral karena pembuluh darah. Hipotensi timbul karena vasodi-
tidak dapal menembus sawar darah-otak. p-eritroi- latasi perifer akibat penglepasan histamin dan
din yang merupakan amin tersier adalah satu-satu- penghambatan ganglion, dan ini terjadi pada pem-
nya pelumpuh otot yang dapal menyebabkan berian lV yang cepat dengan dosis besar. Kehilang-
depresi SSP. an tonus otot rangka mempengaruhi alir balik vena,
Smith, seorang ahli anestesia melakukan per- dan ini dapat memperburuk kolaps kardiovaskuler.
cobaan yang mengesankan: menyuntik dirinya den- Sebaliknya pankuronium bila disuntikkan dengan
gan d-tubokurarin sebanyak 2 112 kali dosis yang cepat dapat menaikkan lekanan darah, mungkin
diperlukan untuk menghambat otot-otot respirasi. akibat stimulasi ganglia. Atrakurium dan vekuro-
Pernapasan buatan telah dipersiapkan dengan nium hanya sedikit mempengaruhi tekanan darah
sempurna. Pada eksperimen ini, Smith mencatat dan denyut jantung,
semua yang dialaminya, yaitu bahwa kesadaran,
ingatan, sensorium, rasa sakit dan EEG tidak ter- LAIN-LAIN. Berkurangnya tonus dan motilitas gas-
ganggu. trointestinal terutama akibat penghambatan gang-
lion. Obat penghambat secara depolarisasi persis-
GANGLION OTONOM. Seperti nikotin, suksinilko- ten dapat melepaskan K* dengan cepat dari dalam
lin atau C10 mempunyaielek bilasik terhadap gang- sel. Hal ini dapat menyebabkan memanjangnya
lion otonom: perangsangan diikuti dengan peng- apnea pada penderita dengan gangguan elektrolit.
hambatan. Perangsangan ganglion parasimpatis Obat-obat inijuga harus dihindarkan pada penderita
(menimbulkan bradikardi) dan ganglion simpatis dengan luka bakar atau trauma jaringan lunak yang
(menimbulkan peningkatan lekanan darah) lebih luas; mereka ini seringkali membutuhkan dosis obat
sering terjadi pada pemberian suksinilkolin. Pada penghambat kompetitif yang lebih tinggi. Sebalik-
dosis yang tinggi sekali, dapat terjadi pengham- nya, neonatus mungkin lebih sensitif terhadap
batan ganglion. penghambat kompetitif dan lebih resisten terhadap
Hanya d-Tc yang memperlihatkan efek peng- penghambat depolarisasi persisten.
hambatan ganglion (takikardi dan penurunan tekan-
an darah) yang cukup besar. Tetapi dosis d-Tcyang
diperlukan untuk menghambat ganglion, termasuk 1.3. FARMAKOKINETIK
medula adrenal, jauh lebih besar daripada untuk
menghambat hubungan saraf-otot, sehingga dalam Semua pelumpuh otot tidak diserap dengan
pemakaian terapi, penghambatan ganglion tidak baik melalui usus kecuali p-eritroidin, yang merupa-
merupakan masalah. Galamin pada dosis terapi kan amin tersier. d-Tubokurarin yang merupakair
memblok N. vagus di jantung pada reseptor mus- bahan aktif dalam racun panah tidak menyebabkan
karinik (menimbulkan takikardi). Pankuronium, keracunan jika daging hewan yang mati terpanah itu
alkuronium dan metokurin kurang memperlihatkan dimakan oleh orang lndian. Namun tubokurarin di-
penghambalan ganglion pada dosis klinis yang serap dengan baik melalui penyuntikan lM.
lazim. Atrakurium dan vekuronium lebih selektif lagi. Pada manusia, 213 dari dosis d{ubokurarin
diekskresi utuh dalam urin. Walaupun efek paralisis
PENGLEPASAN HISTAMIN. d-Tubokurarin dapat
menimbulkan hi stami ne w heal pada penyu ntikan in -
mulai menghilang dalam waktu 20 menit setelah
suntikan lV, beberapa gejala masih terlihat sampai
tradermal; selain ilu ditemukan juga elek histamin
2-4 jam atau lebih. Distribusi, eliminasi dan masa
lain seprti spasme bronkus, hipotensi serta hiper-
kerja metokurin sama dengan tubokurarin. Panku-
sekresi bronkus dan kelenjar ludah. Gejala-gejala
ini dapat dicegah dengan pemberian antihistamin,
ronium sebagian mengalami hidroksilasi di hati,
tetapijuga mempunyai masa kerja yang sama. Atra-
sedangkan atropin tidak dapat mencegahnya.
kurium dikonversi oleh esterase plasma dan secara
Suksinilkolin, metokurin, dan atrakurium juga
spontan menjadi metabolit yang kurang aktlf ; hal ini
mempunyai potensi untuk melepaskan histamin,
menyebabkan masa kerjanya setengah dari masa
tetapi lebih kecil dibanding d-Tc. Dekametonium,
galamin, pankuronium, alkuronium dan vekuronium kerja pankuronium (sekitar 30 menit). Vekuronium
sebagian mengalami metabolisme, masa kerjanya
kurang melepaskan histamin, baik pada penyun-
juga setengah masa kerja pankuronium, dan tidak
tikan intradermal maupun injeksi sistemik.
100 Farmakologi dan Tenpi

memperlihatkan kumulasi pada pemberian ber- ANTIKOLINESTERASE. Neosrigmin, piridostigmin


ulang. Galamin dan C10 hampir seluruhnya dieks- dan edrolonium dapat mengantagonisasi hambatan
kresi utuh melalui ginjal. kompetitif pada sambungan saraf-otot melalui pre-
Suksinilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh servasi ACh endogen maupun elek langsungnya.
pseudokolinesterase yang banyak terdapat dalam Oleh karena itu, obat-obat tersebut dapat diguna-
hepar dan plasma, sehingga m6a kerjanya sangat kan sebagai antagonis pada keracunan obat-obat
pendek. Di antara penderita dengan apne yang pelumpuh otot kompetitil. Neostigmin atau edrofo-
berkepanjangan setelah pemberian suksinilkolin, nium juga digunakan untuk mempercepat pulihnya
sebagian mempunyai kolinesterase plasma yang penderita dari elek pelumpuh otot kompetitif seha-
atipik atau defisiensi enzim tersebut akibat kelainan bis operasi. Atropin diberikan bersama untuk men-
genetik, penyakit hati atau gangguan gizi; tetapi cegah perangsangan reseptor muskarinik. Telah
pada beberapa orang, aktivitas esterase plasma disebutkan bahwa antikolinesterase bekerja siner-
normal. gistik dengan obat-obat pelumpuh otot secara
depolarisasi persisten sehingga akan meningkat-
kan hambatan neuromuskuler.
1.4. INTERAKSI DENGAN OBAT LAIN
LAIN-LAIN. Obat-obat lain yang juga berinteraksi
ANESTETIK UMUM. Eler, halotan, metoksifluran, dengan pelumpuh otot golongan 1 atau golongan 2
isolluran, enfluran, siklopropan dan fluroksen mem- adalah trimetafan, analgesik opiat, prokain, lido-
perlihatkan efek stabilisasi membran pascasinaps, kain, kuinidin, lenitoin, propranolol, kortikosteroid,
maka bekerja sinergistik dengan obat-obat peng- glikosida jantung, klorokuin, katekolamin, diuretik,
hambal kompetitil. Oleh karena itu, pada pengguna- garam Mg*', dan lenelzin.
an bersama anestetik umum tersebut diatas, dosis
pelumpuh otot kompetitil harus dikurangi. Terutama
pada penggunaan bersama eler, dosis pelumpuh 1.5. tNTOKStKAS|
otot kompetitrt 1 rc - 1P kali dosis biasanya.
Elek toksik yang ditimbutkan oteh obat golong-
ANTIBIOTIK. Golongan aminoglikosida (strepto- an ini disebabkan dosis berlebih atau sinergisme
misin, gentamisin dan lain-lain) menyebabkan ham- dengan berbagai macam obat. Yang paling sering
batan neuromuskuler melalui hambatan penglepas- dialami ialah apne yang lerlalu lama, kolaps kar-
an ACh dari ujung saraf motorik (karena berkompe- diovaskular dan akibat penglepasan histamin.
tisidengan ion Ca) dan juga melalui sedikit stabili- Paralisis pernapasan harus diatasi dengan
sasi membran pascasinaps. Hambatan ini dapat napas buatan tekanan positif dengan Oz dan pema-
diantagonisasi oleh ion Ca. Golongan tetrasiklin sangan pipa endotrakeal sampai napas kembali
juga menghambat transmisi neuromuskuler, mung- normal. Bila digunakan obat penghambat kompe-
kin karena membentuk kelat (chetate) dengan ion titil, pulihnya napas dapat dipercepat dengan pem-
Ca. Hambatan inijuga dapat diantagonisasi dengan berian neostigmin metilsulfat (0,5-2 mg lV) atau
ion Ca. Golongan peptida (polimiksin B, kolistin), edrolonium (10 mg lV, dapat diulangi bila perlu),
linkomisin dan klindamisin memblok transmisi bersama atropin untuk menghambat perangsangan
neuromuskuler melalui mekanisme yang belum di- muskarinik. Neostigmin atau edrofonium hanya
ketahui. Oleh karena itu, pada penderita yang mengantagonisasi kelemahan otot, sedangkan
sedang diobati dengan salah satu antibiotik tersebut hipotensi atau bronkospasme dapat diperburuk.
di atas, pemberian pelumpuh otot harus disertai Kolaps kardiovaskuler dapat diatasi dengan pem-
pertimbangan tentang (1) besarnya dosis dan (2) berian obat simpatomimetik dan merebahkan pen-
penggunaan garam kalsium bila pernapasan spon- derita dengan kepala lebih rendah untuk membantu
tan tidak segera kembali. kembalinya darah ke jantung dari otot yang lumpuh.
KALSIUM ANTAGONIS. Gotongan obat ini juga Efek dari histamin yang dilepaskan dapat dicegah
meningkatkan blok neuromuskuler oleh pengham- dengan pemberian antihislamin sebelumnya.
bat kompetitil maupun depolarisasi persisten. Pemberian halotan bersamasuksinilkolin
Mekanismenya tidak jelas apakah akibat hambatan dapat menimbulkan hipertermia maligna, suatu
penglepasan ACh dari ujung saraf motorik alau kelainan genetik dengan insidens antara 1 : 15.000
melalui stabilisasi membran pascasinaps. dan 1 :50.000, berupakekakuan otolyang luasdan
Pelumpuh Otot 101

peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan
berakibat fatal. Pengobatan berupa pendinginan 10 mg/ml, Dosis awal lV 0,4-0,5 mg/kg. Dosis pe-
yang cepat, inhalasi'100 % Oz,pengendalian asido- nunjang seperlima dosis awal.
sis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- Alkuronium klorida tersedia sebagai larutan
trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku- 5 mg/ml. Dosis awal lV 0,2-0,3 mg/kg,
lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-
dan produksi panas. bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe-
lumpuh otot kompetitil yang lemah. Obat ini diberi-
kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan
1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter-
sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek-
Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosis
selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)
kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang mempunyai masa kerja 20-30 menit.
berpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- Fazadinium bromid digunakan di Eropa se-
gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- bagai penghambat "kompetitil yang kerjanya cepat.
sitasi kardiovaskuler. Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hati
d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut- pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal.
an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena
menimbulkan hipotensi, penggunaannya makin
berkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat ini
diberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada 1.7. INDIKASI
orang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi-
kan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum
lertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialah
digunakan dosis yang lebih rendah. sebagai adjuvan dalam anestesia untuk menda-
patkan relaksasi otot rangka terutama pada dinding
Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2
mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d- abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudah
tubokurarin. Dosis cukup,@tengah dosis. dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-
Galamin trietyodida tersedia sebagai larutan kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter-
20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, dan sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas
bila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den- dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi.
gan dosis 0,5-1,0 mg/kg. Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper-
SukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk singkat.
steril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun- Belaksasi otot juga berguna pada waktu repo-
tikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml. sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe-
Untuk prosedur bedah yang singkat pada orang lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakan
dewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis untuk mempermudah intubasi pipa endotrakeal
optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro- dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos-
sedur"yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengan
inlus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0 anestesia umum.
mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat Pelumpuh otot juga digunakan untuk men-
diatur dengan kecepatan inlus. cegah trauma pada terapi syok dengan listrik
Dekametonium (Cl0) tersedia sebagai larut- (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karena
an steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lV
tegapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yang
dengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah
dapat menyebabkan dislokasi atau fraktur. Untuk
setelah 10-30 menit.
ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa
Pankuronium bromida tersedia sebagai
larutan 1-2 mg/ml. Dosis lVawal biasanya0,04-0,10 kerjanya yang singkat.
mg/kg. Untuk tujuan diagnostik, kurare dapat digu-
Vekuronium bromida tersedia dalam vial nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibat
berisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kompresi akar saraf yang tertulup oleh rasa nyeri
kg, Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mS/kS. akibat spasme otot pada liksasi.
Pelumpuh Otot 101

peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan
berakibat latal. Pengobatan berupa pendinginan 10 mg/ml. Dosis awal lV 0,4-0,5 mS/kg. Dosis pe-
yang cepat, inhalasi 100 % Oz, pengendalian asido- nunjang seperlima dosis awal.
sis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- Alkuronium klorida lersedia sebagai larutan
trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku- 5 mg/ml, Dosis awal lV 0,2-0,3 mS/kg.
lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-
bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe-
dan produksi panas.
lumpuh otol kompetitif yang lemah. Obat ini diberi-
kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan
1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter-
sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek.
Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosis
selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)
kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang mempunyai masa kerja 20-30 menit.
berpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- Fazadinium bromid digunakan di Eropa se-
gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- bagai penghambat.kompetitif yang kerjanya cepat.
sitasi kardiovaskuler. Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hati
d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut- pada penderita dengan gangguan lungsi ginjal.
an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena
menimbulkan hipotensi, penggunaannya makin
berkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat ini
diberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada 1.7. INDIKASI
orang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi'
kan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum
Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialah
tertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus
sebagai adiuvan dalam anestesia untuk menda-
digunakan dosis yang lebih rendah. patkan relaksasi otot rangka terutama pada dinding
Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2
abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudah
mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d-
dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-
tubokurarin. Dosis cukup.$btengah dosis.
kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter-
Gala m in trietyod_ida tersed ia sebagai larutan
sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas
20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, dan
bila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den-
dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi'
Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper-
gan dosis 0,5-1,0 mg/kg.
singkat.
sukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk
Relaksasi otot juga berguna pada waktu repo-
steril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun-
tikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml, sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe'
Untuk prosedur bedah yang singkat pada orang lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakan
dewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis untuk mempermudah intubasi pipa endotrakeal
optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro- dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos'
sedur.yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengan
infus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0 anestesia umum,
mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat Pelumpuh otot juga digunakan untuk men'
diatur dengan kecepatan infus. cegah trauma pada terapi syok dengan listrik
Dekametonium (C10) tersedia sebagai larut- (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karena
an steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lV terapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yang
dengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah dapat menyebabkan dislokasi atau lraktur. Untuk
setelah 10-30 menit. ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa
Pankuronium bromida tersedia sebagai kerjanya yang singkat.
larutan 1-2 mg/ml. Dosis lV awal biasanya 0,04-0,10
Untuk tuiuan diagnostik, kurare dapat digu-
mg/kg.
Vekuronium bromida tersedia dalam vial nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibat
berisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kompresi akar saraf yang tertutup oleh rasa nyerl
kg. Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mg/kg. akibat spasme otot pada liksasi.
102
Farmakologi dan Terapi

2. PENGHAMBAT EXCITATION-CON- dan diare. Yang paling berat ialah reaksi hipersen-
TRACTION CO'JPLING sitivitas berupa kerusakan hati yang dapat berakibat
fatal. Flisiko terjadinya reaksi ini paling tinggi pada
wanita di atas 35 tahun, dan paling sering setelah
2.1. DANTROLEN 3-12 bulan pengobatan. Kebanyakan kasus rever-
sibel bila obat dihentikan. Obat ini dikontraindikasi-
kan pada penyakit hati yang aktif.
FARMAKODINAMlK

Dantrolen menyebabkan kelumpuhan otot


rangka dengan cara menghambat penglepasan INDIKASIDAN POSOLOGI
ion Ca dari retikulum sarkoplasmik. Kekuatan
kontraksi otot menurun paling banyakTS-gO%. Dantrolen digunakan untuk mengurangi
Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempenga_ spasme otot akibat kerusakan medula spinalis dan
ruhi saraf, otot jantung, maupun otot polos, dan juga otak, atau lesi sentral lainnya, misalnya sklerosis
tidak mempunyai kerja GABA- ergik. multipel, palsi serebral, dan mungkin stroke, yang
disertai rasa nyeri. Manfaat berkurangnya kekaku-
an otot harus ditimbang terhadap kemungkinan ber-
FARMAKOKINETIK DAN SEDTAAN kurangnya kekuatan otot. Penderita dengan kekuat-
an otot yang borderline, akan merasa lelah atau
Absorpsi oral lebih dari 70o/o, kadar puncak lemah.
dicapai setelah 1-4 jam. Metabolit utamanya, 5_ Dantrolen tidak diindikasikan untuk fibrositis,
hidroksidantrolen, aktif tetapi lebih lemah dibanding spondilitis reumatik, bursitis, artritis, atau spasme
dantrolen sendiri. Waktu paruh dantrolen 6-9 jam, otot akut setempat.
sedangkan waktu paruh S-hidroksidantrolen 15,5 Pada orang dewasa, obat ini diberikan den-
jam. Kadarnya meningkat dengan peningkatan gan dosis awal 25 mg 1-2 kali sehari. Dosis dapat
dosis sampai 200 mg sehari, tetapi tidak dengan ditingkatkan menjadi 25 mg 3-4 kali sehari, kemu-
dosis 400 mg sehari (karena terbatasnya kapasitas
dian 50-100 mg 4 kali sehari. Setiap dosis harus
absorpsi atau ikatan protein). Tidak ada hubungan
diperlahankan selama 4-7 hari untuk melihat res-
antara kadar obat dalam darah dengan perbaikan
ponsnya. Biasanya respons yang memuaskan
klinik; dosis oral melebihi 100 mg sehari seringkali
sudah dicapai dengan dosis 100-200 mg sehari.
tidak meningkatkan elek obat.
Pada anak, digunakan dosis yang sama, dimulai
Dantrolen tersedia dalam bentuk kapsul 25,50
dan 100 mg, dan bubuk steril 20 mg untuk dilarutkan
dengan 0,5 mg/kg 1-2 katisehari (maksimum, 100
menjadi 70 ml larutan lVyang mengandung 0,32 mg mg 4 kali seharj atau 3 mg/kg 4 kali sehari).
dantrolen/ml. Dantrolen lV diberikan sewaktu operasi bila
diperkirakan adanya hipertermia maligna, dan
juga untuk profilaksis pada penderita dengan riwa-
INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING
yat penyakit ini. Dantrolen lV juga digunakan untuk
Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita pengobatan sindrom neuroleptik maligna, haat
dengan kelemahan otot, karena dapat memper- stroke, dan kekakuan otot akibat keracunan kokain,
buruk keadaan tersebut. karbon monoksida, dan zat-zat lain; dan untuk me-
Efek samping yang paling sering terjadi be- ngurangi nyeri akibat exercise pada distroli otot
rupa kelemahan otot, mengantuk, pusing, malaise Duchenne.
103
Obat ganglian

8. OBAT GANGLION
l. DarmansJah dan Sulistia Gan

3, Obat penghambat ganglion (heksametonium)


1. Pendahuluan 3.1, Farmakodinamik
3.2. Farmakokinetik
2. Obat yang merangsang ganglion (nikotin) 3.3. Elek samPing
2.1. Farmakodinamik 3.4. Sediaan, dan Posologi
2.2. Farmakokinetik
3.5. lndikasi
2.3. lntoksikasi

penurunan konduktan K*. Depolarisasi mengaktil-


1. PENDAHULUAN
kan saluran K+, sedangkan agonis muskarinik dan
peptida menekan konduktan saluran ini. IPSP' juga
Transmisi di ganglion lebih rumit dibandingkan tidak sensitil terhadap heksametonium tetapi se-
dengan transmisi di sambungan saraf-efektor. Den- ringkali dapat diblok oleh atropin. Terdapat bukti-
gan pencatatan elektroda intrasel didapatkan se' bukti yang menyokong peranan katekolamin dalam
kurang-kurangnya 4 perubahan potensial pada pe- terjadinya IPSP. Atas dasar fakta yang ditemukan
rangsangan ganglion (Gambar 8-1). Aksi potensial diduga bahwa ACh yang dilepaskan saral pregang-
yang primer terjadi sehubungan dengan depolari- lion berinteraksi dengan suatu neuron perantara
sasi membran pascasinaps oleh asetilkolin. Resep- yang melepaskan katekolamin. IPSP ini dapat di-
tornya dikenal sebagai reseptor nikotinik, dan re- blok oleh antagonis adrenoseptor maupun atropin'
septor ini sensitif terhadap penghambatan oleh hek- sehingga diduga ACh yang dilepas berinteraksi
sametonium. Aktivasi melalui jalur (pathway) iniler- dengan interneuron yang melepaskan katekolamin
lihat sebagai potensial perangsangan pasca- yang selanjutnya menyebabkan hiperpolarisasi sel
sinaps awal (EPSP). Depolarisasi initerjadi cepat' ganglion. Jalur transmisi sekunder ini hanya memo-
terutama disebabkan oleh arus Na' ke dalam sel Iutasi latur transmisi yang pertama yaitu dengan
akibat transmisi kolinergik. EPSP tersebut menim- meningkatkan atau menekan sinyal yang ada.
bulkan aksi potensial pada saraf pascaganglion bila Penghambatan jalur pertama jelas menghambat
dicapai amplitudo tertentu. Pada mamalia perlu di- lransmisi ganglion, sedang penghambatan jalur
rangsang banyak sinaps untuk menghasilkan trans- sekunder tidak selalu menyebabkan hambatan
misiyang elektil di ganglion. transmisi. Diduga ialur transmisi kedua ini berperan
Jalur transmisi sekunder tidak sensitil terha- bila transmisi primer gagal'
dap penghambatan dengan heksametonium' Po- Zat yang menstimulasi kolinoseptor di gang-
tensialaksiyang terjaditerdiri dari (1) EPSP lambat lion otonom dapat dibagi 2 golongan. Golongan
(stow EPSP) (2) EPSP akhir yang juga lambat, dan
pertama terdiri dari nikotin dan lobelin. Elek perang-
(3) suatu IPSP (nhibltoty postsynaptlc poten'
sangannya terjadi cepat, diblok oleh heksameto-
tlbt). EPSP lambat ditimbulkan oleh agonis mus-
nium dan mirip EPSP awal, Golongan kedua ada-
karinik dan diblok oleh atropin' EPSP lambat ini
lah muskarin, nietakolin dan sebagian antikolineste-
memperlihatkan masa laten panjang dan berlang-
rase. Elek perangsangannya tirnbul lambat, diblok
sung 30- 60 sekon, berbeda dengan EPSP akhir
yang berlangsung beberapa menit. Yang terakhir ini oleh atropin, dan mirip EPSP lambat (lihat Bab 3).
Zat penghambat ganglion juga ada 2 golong-
diinisiasi oleh peptida yang ditemukan di ganglion
tertentu. Kedua EPSP lambat ini disebabkan oleh an yaitu yang merangsang lalu menghambat,
a

104
Farmakologi dan Terapi

Sl kromaf in/interneuron

-t-'.
(2)

/
anlagonis alta adrsnergik

Adrenoseptor-d

Syaraf preganglion Saraf pascaganglion


R.nikotinik ganglia

peptida

R. muskaginik
ll. Obat ganglionik )
menstramuat
L Obat gangtionik
mrangsang
- Nikotin
- menghambat It:"* I lV. Obat antimuskarinik
. TMA lll. Obat muskarinik

Gambar 8-1. Transmisi ganglion dan tempat


kerja obat
(l) jalur transmisi primor
(2), (3), (4) jatur transmisi sf(under
I, ll, lll, lV: tempat krja obat di gangtion

dan yang langsung menghambat. Nikotin merupa_ berubah warna menjadi coklat dan berbau rhirip
kan prototip golongan pertama, sedang heksame- tembakau setelah bersentuhan dengan udara.
tonium dan trimetafan termasuk golongan kedua. Kadarnya dalam tembakau antara 1 -2o/0.
Obat porangsang ganglion tidak dibahas dalam
buku ini karena tidak ada kepentingan klinisnya.
Pada bab ini akan dibahas nikotin sebagai prototip
penghambat ganglion golongan satu, kemudian 2.1. FARMAKODINAMIK
heksametonium, mekamilamin dan trimetafan se-
bagai penghambat golongan kedua.
GANGLION. Perubahan dalam tubuh setelah pem_
berian nikotin sangat rumit dan sering tidak dapat
diramalkan. Hal ini disebabkan kerja nikotin yang
2. OBAT YANG MERANGSANG sangat luas terhadap ganglion simpatis maupun
parasimpatis dan efek bilasiknya terhadap gang_
GANGLIoN
lion, Takikardi misalnyd dapat terjadi kareni pe-
rangsangan ganglion simpatis atau penghambatan
Nikotin penting bukan karena kegunaannya dalam ganglion parasimpatis, hal yang sebaliknya men_
terapi tetapi karena terdapat dalam tembakau, ber_
dasariterjadinya bradikardi. Selain itu nikotin dapat
sitat toksik dan menimbulkan ketergantungan
merangsang medula adrenal dengan akibat pengle-
psikis. Nikotin pertama kati diisotasi Aai XicotAna
pasan katekolamin yang menimbulkan takikardi dan
tabacum oleh Posselt dan Reiman di tahun 1g2g,
kenaikan tekanan darah. Elekyang terlihat merupa_
kemudian Orfila melakukan penelitian farmakologik
kan suatu resultante dari berbagai mekanisme ter-
di tahun 1&43. Langley dan Dickinson di tahun 1g89
sebut, ditambah lagi dengan keadaan tonus jaring_
mendemonstrasikan bahwa tempat kerjanya di
an sewaktu obat diberikan dan relleks-refleks kom_
ganglion.
pensasi tubuh.
KlMlA. Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk Perangsangan ganglion terjadi dengan dosis
cairan, tidak beruvarna, suatu basa yang mudah kecil dan disebabkan oleh depolarisasi;dengan do-
sis yang lebih besar terjadi penghambatan glnglion
menguap (volatile baso) dengan pKa - g,S. Zat ini
karena elek depolarisasi persisten. Elef bitasik ini
105
Obat ganglion

terlihatpada medula adrenal yang secara em- bat absorpsi di kulit. Absorpsl di lambung sedikit
iuga
-UriotogiX
merupakan suatu ganglion simpatis' karena siiat nifotin sebagai basa kuat. Absorpsi
intestinal cukup untuk menyebabkan keracunan per
OTOT RANGKA. Perubahan yang terlihat pada otot oral. Nikotin terutama mengalami metabolisme di
rangka dapat disamakan dengan apa yang terjadi hati, juga di paru dan ginjal. Nikotin yang diinhalasi,
padl ganglion karena terdapat juga 2 fase' Tetapi dimetabolisme dalam jumlah yang berarti dl paru-
efek nikotin terhadap ganglion jauh lebih jelas dan paru. Metabolit utamanyaialah kotinin dan nikotin'
spesifik. Selain itu fase perangsangan kurang.jelas i'-N-ok"id. Masa paruh setelah pemberian oral
karena ditutupi oleh efek paralisis yang timbul atau parenteral kira-kira 2 iam. Kecepatan ekskrasi
cepat. melaiui urin tergantung dari pH urin: berkurang pada
SUSUNAN SARAF PUSAT. Nikotin adalah suatu pH alkali dan meningkat pada pH asam',Nikotin
perangsang SSP yang kuat yang akan menimbul- diekskresi melalui air susu. Kadarnya dalam air
kan femor serta konvulsi pada dosis besar' Belum susu pada perokok berat dapat mencapai 0,5 mgfl'
dapat dipastikan tempat mana di SSP yang mene-
rima impuls perangsangan ini, mungkin di korteks
serebri, substansia retikularis atau hipokampus' 2.3.INTOKSIKASI
Efek sentral ini dapat dihambat dengan berbagai
jenis obat misalnya atropin, kurare, obat antikon- INTOKSIKASI AKUT. Dilaporkan terjadi dengan
vulsi, hipnotik dan adrenolitik. Perangsangan medu- insektisida yang mengandung nikotin' Juga akibat
la oblongata mengakibatkan stimulasi respirasi penggunaan larutan tembakau sebagai enema
yang pada dosis toksik disusul dengan depresi' Hal untuk mengeluarkan cacing, yang mungkin diang-
ini, OiiamOan denganpenghambatan otot respirasi, gap tidak berbahaYa'
merupakan sebab kematian pada keracunan Dosis latal pada manusia diperkirakan sekitar
nikotin. 60 mg. Satu batang rokok putih mengandung 15-20
mg niXotin. Tiga hingga 4 batang rokok dalam air
SISTEM KARDIOVASKULAR' Elek pada sistem su?ah merupakan dosis latal bila diminum sekali'
ini merupakan resultante dari perangsangan gang- gus. Absorpsi nikotin dalam tembakau per oral ter-
lion dan medula adrenal. Setelah pemberian nikotin jadi lambat, karena teriadi penundaan pengosong-
biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga terlihat an lambung. Selain itu, muntah yang berdasarkan
takikardi dan vasokonstriksi. Merokok untuk
jangka
elek sentrai oleh fraksi yang diabsorpsi, mengeluar-
waktu lama dapat menimbulkan hipertensi' Seba' kan tembakau yang tersisa di lambung'
liknya pada beberapa orang tertentu dapat terjadi Gejala keracunan dapat timbul cepat sekali
hipotensi; hal ini terlihat pada mereka yang me- dan kematian mungkin terjadi dalam beberapa
ngalami hiPotensi bila merokok. menit. Karena itu nikotin merupakan racun yang
SALURAN CERNA. Berlainan dengan efek terha- amat berbahaya dan menyamai sianida dalam ke-
dap sistem kardiovaskular, nikotin menyebabkan cepatan kerjanya. Pertama-tama timbul mual dan
perangsangan parasimpatis pada usus' Tonus usus saiivasi disertai dengan kolik usus, muntah dan
dan peristalsis meninggi, kadang-kadang menye- diare. Selaniutnya timbul keringat dingin, sakit
kepala, pusing, pendengaran dan penglihatan ter-
babkan muntah. Efek larmakodinamik ini agaknya
ganggu,' sertt otot-otot meniadi lemah' Frekuensi
mendasari kebiasaan merokok sebelum ke kamar
iapii meninggi dan tekanan darah naik; nadi pada
kecil pada individu tertentu.
peimulaan lambat dan akhirnya menJadi cepat'
'Pupil
KELENJAR EKSOKRIN. Salivasi yang timbul menunlukkan miosis yang kemudian berubah
waktu merokok sebagian diakibatkan oleh iritasi menjadi midriasis' Sebelum kematian yang dapat
asap rokok, namun nikotin sendiri menyebabkan terlaOi Oatam beberapa menit, tekanan darah
tlrun
perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus dan pernapasan menjadi dangkal akibat depresi
disusul penghambatannYa. sentral dan kelumpuhan otot respirasi'
Tidak ada obat spesilik untuk keracunan niko'
tin, karena itu tindakan mengatasinya bersilat sim-
2.2. FARMAKOKINETIK
tomatik. Bila diduga racun masih tertinggal dilam-
bung, bilas lambung penting sekalidilakukan' Untuk
Nikotin dapat diserap dari semua lempat ter'
ini iapat dipakai larutan kalium permanganat 1 :
masuk kulit. Keracunan berat dilaporkan terjadi aki-
106
Farmakologi dan TerBpi

19.0_00 untuk mengoksidasi nikotin, sedangkan


zat 3.1. FARMAKODINAMIK
alkali tidak dianjurkan karena akan menirigkatkan
absorpsi nikotin. Bila pernapasan buatan dapat dila_
Kerja C6 dan obat-obat lain dalam golongan
kukan, ada kemungkinan ekskresi melalui ginjal
ini pada alat tubuh hampir semuanya Oapat
dapat' mengakhiri keracunan. Tidak dibenarkan dite_
rangkan dengan penghambatan pada gangiion sim-
menggunakan obat perangsang sentral untuk
patis dan parasimpatis. Hasil penghambatannya
mengatasi depresi napas.
bergantung pada tonus otonom lemula; tonus
INTOKSIKASI KRONIK. Keadaan ini biasanya ter- yang dominan akan dihambat lebih jelas (Tabel
jadi pada perokok berat. Dalam asap rokok, 8-1). Heksametonium adalah prototip golongan ini.
nifotin
tidak diserap dengan sempurna sehingga sebagian Apa yang dikatakan mengenai hekiameionium
kecil saja mencapai aliran darah. Sllain nikotin, umumnya berlaku juga pada obat yang langsung
masih terdapat kira-kira 500 jenis zat kimia yang menghambat ganglion lainnya, termasuk trimeta-
berefek buruk yang dihasilkan pada pembakaran fan yang saat ini paling sering digunakan di klinik.
tembakau, diantaranya : piridin, asam_asam yang
Tabel 8-1. DOM|NAS| TONUS OTONOM DAN EFEK
Ty9"h menguap, bahan-bahan ter dan fenol, CO, PENGHAMBAT GANGLION DI BERBAGAI
HCN, dan sebagainya. Bahan-bahan ini tentu me_
ALAT.
nambah sitat toksik dari asap rokok. perangsangan
terhadap saluran napas menyebabkan plnderita
Tyd"! terserang penyakit saluran napas seperti
taringitis, dan sindrom pernapasan perokok (smo_
Tempat Dominasi Efek penghambat
tonus otonom ganglion
ker's rcspiratory syndrome)
Frekuensi karsinoma bronkus jelas lebih be_ simpatis vasodilatasi,
sar pada pecandu rokok dibanding bukan perokok peningkatan aliran
dengan perbandingan 1.t : 1. Asap rokok merang- darah dan hipotensi
sang kelenjar air liur dan mengurangi rasa lapar.
simpatis dilatasi,pengumpulan
Terhadap jantung, merokok Oipat menyebabkan
darah di vena, penu-
ekstrasistol dan takikardi atrium paroksismal runan alir balik vena,
pada beberapa penderita; lrekuensi serangan penurunan curah
nyeri
jantung dapat meningkat pada perokok. jantung
Fenyakit
Buerger mempunyai hubungan yang amat jelas
jantung parasimpatis
dengan merokok. Vasokonstriksi perifJr terutama di takikardi
sehat
daerah kulit menyebabkan perasaan dingin dan ini
mungkin disebabkan oleh efek terhadap ganglion
parasimpatis midriasis
simpatis. Perangsangan sentral oteh nit<otin Oeiupa
tremor dan insomnia. Hal yang terakhir ini mungkin otot siliar parasimpatis sikloplegia
terlihat pada mereka yang merokok banyak sekali
pada malam hari. saluran cerna parasimpatis pergerakanber-
kurang, konstipasi

kandung kemih parasimpatis retensi urin


3. OBAT PENGHAMBAT GANGLTON
kelenjar liur parasimpatis xerostomia
Dalam golongan ini termasuk : heksameto- kelenjar simpatis anhidrosis
nium (C6), pentolinium (CS), tetraetilamonium keringat
(TEA), klorisondamin, mekamilamin dan trimetafan.
Berbeda dengan penghambatan oleh nikotin dan
metakolin, elek penghambatan obat-obat lersebut
tidak didahului oleh suatu perangsangan. Hambat_ SISTEM KARDIoVASKULAR. Arteridan vena di-
an ini terjadi secara kompetitif dengan menduduki dominasi oleh tonus simpatis, sehingga heksame-
reseptor asetilkolin. penglepasan asetilkolin dari tonium menghambat lebih nyata ganglion simpatis
ujung serat prasinaps tidak diganggu. dan menyebabkan vasodilatasi serta pengurangan
alir balik vena. Tekanan darah dalam sikip berdiri
Obat ganglion 107

dapat menurun dan menimbulkan hipotensi ortos- 3.2. FARMAKOKINETIK


tatik. Dalam sikap berbaring, tekanan darah tidak
begitu banyak dipengaruhi. Absorpsi oral dari obat golongan ini sangai
Perubahan denyut jantung setelah pemberian tidak teratur karena senyawa-senyawa tersebut ter-
penghambat ganglion tergantung tonus semula. golong dalam amonium kuaterner yang sukar mele-
Umumnya, lerjadi takikardi ringan karena jantung wati membran sel. Selain itu hambatan pengosong-
didominasi tonus parasimpatis. Tetapi bradikardia an lambung dapat memperlambat absorpsi diseling
dapat terjadi bila sebelumnya denyut jantung linggi. dengan episode penyerapan dalam jumlah besar
Pada pengobatan hipertensi dengan C6 umumnya akibat beberapa dosis obat sekaligus masuk usus
terjadi takikardi ringan yang timbul sebagai elek halus dari lambung. Oleh karena itu dosis sukar
kompensasi, sehubungan vasodilatasi yang terjadi. sekali ditetapkan. Pengecualian untuk ini ialah me-
Curah jantung biasanya berkurang sebagai akibat kamilamin yang diserap secara lengkap oleh usus,
terhambatnya alir balik vena, tetapi pada gagal jan- terutama karena sebagian obat ini diekskresi dalam
tung, curah jantung dapat bertambah akibat berku- lumen usus melalui empedu dan diserap kembali.
rangnya tahanan periler. Selain itu alir balik vena Selain itu mekamilamin bukan suatu amonium kuar-
yang sedikit, dapat mengurangi beban pada jantung tener sehingga dapat melewati sawar darah otak
kanan. dan sawar, uri. Walaupun absorpsi mekamilamin
Tahanan periler sistemik lotal menurun, peru- lebih baik, tetap ada bahaya penurunan aktivitas
bahan aliran darah dan tahanan periler berbeda usus dengan akibat paralisis usus. Kadar tinggi
pada masing-masing pembuluh darah. Temperatur mekamilamin terkumulasi di hati dan ginjal dan
kulit meningkat terutama di anggota badan, Penu- masa kerjanya relatil lama,
runan sirkulasi ke otak hanya terjadi bila tekanan Sebagian besar obat gangliolitik diekskresi
darah turun di bawah 60 mmHg. Aliran darah ke otol oleh ginjal dalam bentuk asal sehingga akumulasi
rangka tidak berubah. Aliran darah ke alat dalam dapat timbul pada gagal ginjal.
dan ginjal menurun disertai peningkatan tahanan
vaskular ginjal dan penurunan laju liltrasi glomeru-
lus. Vasodilatasi oleh trimetalan sebagian diduga 3.3. EFEK SAMPING
berdasarkan elek langsung terhadap pembuluh
darah. Karena efek larmakodinamiknya yang luas,
maka obat ganglionik menimbulkan elek samping
SALURAN CERNA DAN SALURAN KEMIH. Se- yang sangat mengganggu. Reaksi yang paling
kresi lambung jelas berkurang sesudah pengobatan
mengganggu dan mungkin berbahaya ialah hipo-
dengan C6; begitu juga sekresi pankreas serla air
tensi ortostatik, sembelit dengan kemungkinan ileus
liur. Tonus dan peristalsis lambung, usus kecil serta paralitik dan retensi urin. Hipotensi orlostatik pada
kolon dihambat sehingga keinginan untuk defekasi
pengobatan hipertensi berat dapat mencetuskan
tidak ada. lni merupakan elek samping yang sangat gagal jantung kiri yang latal. Efek inijuga berbahaya
mengganggu pada pengobatan dengan obat golo- pada penderita insulisiensi koroner dan ginjal, Hipo-
ngan ini. Penghambatan ganglion vagal juga me-
tensi ortostatik demikian beratnya sehingga hampir
ngurangi tonus kandung kemih dan menambah ka-
tidak memungkinkan pemberian penghambat gang-
pasitasnya sehingga teriadi retensi urin dan kesu-
lion pada penderita yang berobat jalan.
karan berkemih.
Elek samping lain yang lebih ringan ialah mid-
EFEK LAIN. Pupil umumnya akan mengalami mid- riasis dan kesukaran akomodasi, mulut kering, im-
riasis karena tonus parasimpatis yang lebih domi- potensi, sukar berkemih, obstipasi diseling dengan
nan dalam pengaturan lebar pupil. Pada pengobat- diare, mual, anoreksia dan sinkop. Gejala-gejala ini
an dengan heksametonium, hasilnya ialah suatu biasanya berkurang bila pengobalan diteruskan,
midriasis yang moderat. Kelenjar keringat diham- atau diberi obat adrenergik atau kolinergik, tergan-
bat, dan pada dosis yang lebih besar, terlihat juga lung dari elek otonom mana yang dihambat. Hal ini
elek kurarilorm terhadap sambungan saraf-otot. Tri- mungkin karena penghambatan terjadi di ganglion
metalan dapat menyebabkan penglepasan hista- sehingga sel elektor masih dapat dirangsang. Bia-
min sehingga harus digunakan dengan hati-hati sanya elek obat adrenergik atau kolinergik justru
pada pasien alergi. menjadi sangat jelas karena penghambatan gang-
lion merupakan sualu denervasi. Jadi epinelrin da-
a

108 Farmakolqi dan Terapi

pat mengatasi efek hipotensi dari C6 dengan lebih aman. Satu-satunya indikasi penghambat
mudah, dan karbakol dapat menghilangkan gejala ganglion dalam hipertensi ialah pada acute dis-
obstipasi. sectlng aorta aneurlsm. Pada gangguan ini peng-
hambat ganglion tidak saja menurunkan tekanan
darah tetapi juga menghambat refleks simpatis dan
3.4. SEDIAAN, DAN POSOLOGI dengan demikian mengurangi peningkatan tekanan
di tempat lesi. Dalam situasi tersebut trimetafan
Mekamilamin klorida hanya lerdapat dalam ben- diberikan 0,3-3 mg/menit sambil dipantau tekanan
tuk tablet 2,5 mg dan 10 mg. Dosis permulaan darah penderita.
adalah dua kali 2,5 mg sehari, yang sesudah 48 jam lndikasi lain ialah untuk mengontrol tekanan
ditambah sampai tercapai efek yang diingini. darah dalam rangka mengurangi perdarahan se-
waktu pembedahan sebagai pengganti atau dalam
Trimetafan kamsilat tersedia sebagai suntikan 50
kombinasi dengan natrium nitroprusid, karena be-
mg/ml dengan masa kerjanya kira-kira 10 menit.
berapa pasien resisten terhadap obat yang disebut
Obat ini "diberikan dengan cara tetes intravena
belakangan.
sebagai larutan 0,1% dalam 5% dekstrose.
Trimetafan dapat digunakan untuk mengatasi
hiperrefleksi otonom sehubungan dengan keru-
sakan medula spinalis bagian atas yang disertai
aktivitas simpatis berlebihan. Hiperrelleksi otonom
3.5. tNDtKASt umumnya lerjadi akibat distensi kandung kemih se-
hubungan dengan kateterisasi dan irigasi kandung
Kegunaan penghambat ganglion sebagai obat kemih, sistoskopi atau reseksi prostat lransuretral.
antihipertensi termasuk krisis hipertensi sudah Karena inhibisi refleks secara sentral tidak ada,
usang dan telah digantikan oleh obat-obat yang refleks spinal menjadi dominan.
109
Anastetik Umum

III. OBAT SUSUNAN SARAF PUSAT


Obat yang bekerja pada susunan saral pusat hambat tungsi bagian SSP tertentu dan merang-
(SSP) memperlihatkan elekyang sangat luas' Obat sang bagian SSP yang lain' Alkohol adalah peng-
tersebut mungkin merangsang atau menghambat hambat SSP tetapi dapat memperlihatkan elek pe-
aktivitas SSP secara spesilik atau secara umum' rangsangan, Sebaliknya perangsangan SSP dosis
Beberapa kelompok obal memperlihatkan selek- besar selalu disertai depresi pasca perangsangan'
tivitas yang jelas misalnya analgesik antipiretik Dalam seksi ini akan dibicarakan obat yang
yang khusus mempengaruhi pusat pengatur suhu elek utamanya terhadap SSP yaitu anestetik umum'
dan pusat nyeri tanpa pengaruh jelas teriadap hipnotik sedatif, psikofarmaka, antikonvulsi' pe-
pusai lain. Sebaliknya anestetik umum dan hipnotik lemas otot yang bekeria sentral, analgesik anti-
sedatil merupakan penghambat SSP yang bersilat piretik, analgesik narkotik dan perangsang SSP'
umum sehingga takar lajak yang berat selalu diser- Obat yang mempengaruhi SSP yang dalam
tai koma. Pembagian obat dalam kelompok yang penggolongan termasuk kelompok lain misalnya
merangsang dan kelompokyang menghambat SSP amleiamin dan antihistamin tidak dibicarakan
tidak tepat, karena psikolarmaka misalnya meng- dalam seksi ini.

9. ANESTETIK UMUM

Tony Handoko S.K.

1. Pendahuluan 2. Obat anestetik umum


1.1. Delinisi dan sejarah anestesia 2.1. Anestetik gas
1.2. Teori anestesia umum 2.2. Anestetik Yang menguap
1.3. Stadium anestesia umum 2.3, Anestetik Parenteral
1.4. Elek samping obat anestetik umum
1 .5. Farmakokinetik anestelik inhalasi
3. Pemilihan sediaan
1.6. Cara pemberian obat anestetik
1 .7. Medikasi Preanestetik

Sejak dahulu sudah dikenal tindakan anes-


1. PENDAHULUAN
tesia yang digunakan untuk mempermudah tindak-
an operasi. Anestesia yang dilakukan dahulu oleh
1.1. DEFINISI DAN SEJARAH ANESTESIA orang Mesir menggunakan narkotik, orang Cina
menggunakan Canabis indica, dan pemukulan
lslilah anestesia dikemukakan pertama kali Xepaia dengan tongkat kayu untuk menghilangkan
oleh O.W. Holmes yang artinya tidak ada rasa sakit' kesadaran.
Anestesia dibagi menjadi dua kelompok yaitu : (1) Pada lahun 'l 776 ditemukan anestetik gas
pertama, yaitu NeO; anestetik gas ini kurang efektil
anestesia lokal, yaitu hilang rasa sakit tanpa disertai
hilang kesadaran; (2) anestesia umum, yaitu hilang sehingga diusahakan mencari zat lain. Mulai tahun
rasa sakit disertai hilang kesadaran. 1795 eter digunakan untuk anestesia inhalasi
110
Farmakologi dan Terapi

kemudian ditemukan zat anestetik lain seperti kita tetik tersebut. Anestesia terjadi karena molekul
kenal sekarang. yang inert dari zat anestetik akan menempati ruang
dalam sel yang tidak mengandung air, dan peng_
isian ini akan menimbulkan gangguan permeubilitas
1.2. TEORI ANESTESIA UMUM membran terhadap molekul dan ion yang penting
untuk fungsi sel. Pendapat lain mengatakan bahwa
zat anestetik dengan air di dalam SSp dapat mem_
Sampai sekarang mekanisme terjadinya bentuk mikro-kristal (ctathrates) sehingga meng_
anestesia belum jelas meskipun dalam bidang ganggu fungsi sel otak.
lisiologi SSP dan susunan saraf perifer terdapai
Teori yang sekarang banyak penganutnya
kemajuan hebat, maka timbul berbagai teori ber_
ialah teori neurofisiologi.
dasarkan sifat obat anestetik, misalnya penurunan
transmisi sinaps, penurunan konsumsi oksigen dan
penurunan aktivitas listrik SSp. Beberapa teori di
bawah ini telah dikemukakan 1.3. STADIUM ANESTESIA UMUM
Teori Koloid. Teori ini mengatakan bahwa dengan
pemberian zat anestetik terjadi penggumpalan sel Semua zat anestetik umum menghambat SSp
koloid yang menimbulkan anestesia yang bersifat secara bertahap, mula-mula lungsi yang kompleks
reversibel diikuti dengan proses pemulihan. Chris_ akan dihambat dan paling akhir dihambat ialah
tiansen (1 965) membuktikan bahwa pemberian eter medula oblongata di mana terletak pusatvasomotor
dan halotan akan menimbulkan penghambatan dan pusat pernapasan yang vital. Guedel (1g20)
gerakan dan aliran protoplasma dalam ameba. membagi anestesia umum dengan eter dalam 4
stadia sedangkan stadium lll dibagi lagi dalam 4
Teori Lipid. Teori ini mengatakan bahwa ada hu_ tingkat.
bungan antara kelarutan zat anestetik dalam lemak
dan timbulnya anestesia. Makin larut anestetik STADIUM I (ANALGESTA). Stadium anatgesia di_
dalam lemak, makin kuat sifat anestetiknya. Teori mulai dari saat pemberian zat anestetik sampai
ini hanya cocok untuk beberapa zat anest;tik yang hilangnya kesadaran. pada stadium ini penderita
larut dalam lemak. masih dapat mengikuti perintah, dan rasa sakit
hilang (analgesia). pada stadium ini dapat di_
Teori Adsorpsi dan Tegangan permukaan. Teori lakukan tindakan pembedahan ringan seperti men_
ini menghubungkan potensi zat anestetik dengan cabut gigi, biopsi kelenjar dan sebagainya.
kemampuan menurunkan tegangan permukaan.
Pengumpulan zat anestetik pada permukaan sel STADIUM ll (DELIR|UM/EKSITAS|). Stadium il
menyebabkan proses metabolisme dan transmisi dimulai dari hilangnya kesadaran sampai permula_
neural terganggu sehingga timbul anestesia.
an stadium pembedahan. pada stadium ini terlihat
Teori Biokimia. Teori ini menyatakan bahwa pem- jelas adanya eksitasi dan gerakan yang tidak
berian zat anestetik in vitro menghambat pengam_ menurut kehendak, penderita tertawa, berteriak,
bilan oksigen di otak dengan cara menghambat menangis, menyanyi, pernapasan tidak teratur,
sistem losforilasi oksidatif. Akan tetapi hal ini mung- kadang-kadang apnea dan hiperpnea, tonus otot
kin hanya menyertai anestesia, bukan penyebab rangka meninggi, inkontinesia urin dan alvi, muntah,
anestesia. midriasis, hipertensi, takikardi; hal ini terutama ter_
jadi karena adanya hambatan pada pusat ham_
Teori Neurofisiologi. Teori ini menyatakan bahwa batan. Pada stadium ini dapat terjadi kematian,
pemberian zat anestetik akan menurunkan trans- karena itu stadium ini harus cepat dilewati.
misi sinaps di ganglion cervicalis superior dan
menghambat lormasio retikularis asenden untuk STADIUM lll (PEMBEDAHAN). Stadium ilt dimutai
berfungsi mempertahankan kesadaran. dengan teraturnya pernapasan sampai pernapasan
spontan hilang. Tanda yang harus dikenal ialah :
Teori fisika. Beberapa penyelidik menyatakan (1) pernapasan yang tidak teratur pada stadium ll
ldanya hubungan potensi anestetik dengan ak- menghilang; pernapasan menjadi spontan dan
tivitas termodinamik dan ukuran molekul zit an"s- teratur oleh karena tidak ada pengaruh psikis, se_
Anestetik Umum 111

dangkan pengontrolan kehendak hilang; (2) refleks derajat kekuatan: (1) kuat, yang terjadi sewaktu
kelopak mata dan konyungtiva hilang, bila kelopak pemotongan kulit, manipulasi peritoneum, kornea,
mata atas diangkat dengan perlahan dan dilepas- mukosa uretra terutama bila ada peradangan; (2)
kan tidak akan menutup lagi, kelopak mata tidak sedang, yang terjadi sewaktu manipulasi fasia, otot
berkedip bila bulu mata disentuh; (3) kepala dapat dan jaringan lemak; dan (3) ringan, yang terjadi
digerakkan ke kanan dan ke kiri dengan bebas. Bila sewaktu pemotongan dan menjahit usus, serta me-
lengan diangkat lalu dilepaskan akan jatuh bebas motong otak.
tanpa tahanan; dan (4) gerakan bola mata yang
tidak menurut kehendak merupakan tanda spesifik
untuk permulaan stadium lll. 1.4. EFEK SAMPING OBAT ANESTETIK
Stadium lll dibagi menjadi 4 tingkat ber- UMUM
dasarkan tanda-tanda berikut ini :
ANESTETIK INHALASI, Delirium bisa timbul se-
- Tingkat 1 : pernapasan teratur, spontan, terjadi lama induksi dan pemulihan anestesia inhalasi
gerakan bola mata yang tidak menurut kehendak, walaupun telah diberikan medikasi preanestetik.
miosis, pernapasan dada dan perut seimbang, Muntah yang dapat menyebabkan aspirasi bisa ter-
belum tercapai relaksasi otot lurik yang sempurna. jadi sewaktu induksi atau sesudah operasi.
Enlluran dan halotan menyebabkan depresi
- Tingkat 2 : pernapasan teratur tetapi kurang da-
miokard yang dose related, sedangkan isolluran
lam dibandingkan tingkat 1, bola mata tidak ber-
dan NzO tidak. Enlluran, isolluran dan N2O dapat
gerak, pupil mulai melebar relaksasi otot sedang,
menyebabkan takikardi, sedangkan halotan tidak.
refleks laring hilang sehingga dapat dikerjakan in-
Aritmia supraventrikular biasanya dapat diatasi ke-
tubasi.
cuali bila curah jantung dan tekanan arteri menurun.
- Tingkat 3 : pernapasan perut lebih nyata daripada Aritmia ventrikel jarang terjadi, kecuali bila timbul
pernapasan dada karena otot interkostal mulai hipoksia atau hiperkapnia. Halotan menimbulkan
mengalami paralisis, relaksasi otot lurik sempurna, sensitisasi jantung terhadap katekolamin, sehingga
pupil lebih lebar tetapi belum maksimal. penggunaan adrenalin, noradrenalin atau isopro-
terenol bersama halotan akan menyebabkan arit-
- Tingkat 4 : pernapasan perut sempurna karena mia ventrikel. Halotan berbahaya diberikan pada
kelumpuhan otot interkostal sempurna, tekanan penderita dengan rasa khawatir berlebihan, karena
darah mulai menurun, pupil sangat lebar dan relleks pada penderita tersebut ditemukan kadar kate-
cahaya hilang, kolamin yang tinggi.
Bila stadium lll lingkat 4 sudah tercapai, harus Depresi pernapasan dapat timbul pada semua
hati-hati jangan sampai penderita masuk dalam stadium anestesia dengan anestetik inhalasi. Oleh
stadium lV; untuk mengenal keadaan ini, harus karena itu perlu diperhatikan keadaan pernapasan
diperhatikan silat dan dalamnya pernapasan, lebar penderita selama pemberian anestetik inhalasi.
pupil dibandingkan dengan keadaan normal, dan Gangguan fungsi hati ringan sering timbul
mulai menurunnya tekanan darah. pada penggunaan anestetik inhalasi, tetapi jarang
terjadi gangguan yang serius.
STADIUM lV (PARALIS|S MEDULA OBLONGA- Dapat terjadi oliguria reversibel karena me-
TA). Stadium lV ini dimulai dengan melemahnya nurunnya aliran darah ginjal dan liltrasi glomerulus,
pernapasan perut dibanding stadium lll tingkat 4,
dan ini dapat dicegah dengan pemberian cairan
tekanan darah tak dapat diukur karena kolaps pem- yang cukup dan menghindari anestesia yang da.
buluh darah, berhentinya denyutjantung dan dapat lam. Metoksilluran secara langsung dapat menim-
disusul kematian. Pada stadium ini kelumpuhan bulkan kerusakan lubuli ginjal dan gagal ginjal,
pernapasan tidak dapat diatasi dengan pernapasan
sehingga dikontraindikasikan pada penderita de-
buatan. ngan gangguan lungsi ginjal dan yang mendapat
Dalamnya anestesia ditentukan oleh ahli obat nefrotoksik seperti streptomisin, tetrasiklin dan
anestesia berdasarkan jenis rangsangan rasa lain-lain. Nelrotoksik akibat metoksilluran tergan-
-yang
sakit, derajat kesadaran, relaksasi otot dan se- tung dari dosis dan F dibebaskan, sehingga
bagainya. Perangsangan rasa sakit dibagi atas 3 pemberian jangka lama metoksilluran dianjurkan
Anestetik Umum 113

anestetik gas dalam darah; (2) kecepatan aliran an tekanan parsial dalam darah arteri diikuti dengan
darah melalui paru; dan (3) tekanan parsial anes- penurunan tekanan parsial dalam jaringan.
tetik gas dalam arteri dan vena.

Kelarutan anestetik gas dalam darah. Kelarutan


ini dinyatakan sebagai blood : gas partition coeffi-
1.6. CARA PEMBERTAN ANESTETIK
clent ( l,), yaitu perbandingan konsentrasi anestetik
gas dalam darah dengan konsenlrasinya dalam gas CARA PEMBERIAN ANESTETIK INHALASI
yang diinspirasi setelah dicapai keseimbangan. Zat
yang sangat mudah larut misalnya dietileter dan Open drop method. Cara ini dapat digunakan
metoksilluran, mempunyai nilai l, 12,1 ;sedangkan untuk anestetik yang menguap, peralatan sangat
etilen yang sukar larut mempunyai nilai 1, 0,14. sederhana dan tidak mahal. Zat anestetik ditetes-
Nilai l, untuk siklopropan 0,42; NzO 0,47 dan kan pada kapas yang diletakkan di depan hidung
kloroform 9,4. Lamanya dicapai keseimbangan an- penderita sehingga kadar zat anestetik yang dihisap
tara tekanan parsial di alveoli dan darah tergantung tidak diketahui dan pemakaiannya boros karena zat
dari kelarutan dalam darah ini, Bila kelarutannya anestetik menguap ke udara terbuka.
tinggi, atau zat anestetik mudah larut dalam darah Semiopen drop method. Cara ini hampir sama
maka dibutuhkan waktu lebih lama, sebab untuk dengan open drop, hanya untuk mengurangi ter-
obat ini darah merupakan reservoar; dengan demi- buangnya zat anestetik digunakan masker. Karbon-
kian induksi berjalan lebih lambat. Pada pengguna- dioksida yang dikeluarkan sering terhisap kembali
an eter, tekanan parsial dalam darah hanya 5% dari sehingga dapat terjadi hipoksia; untuk menghindari
tekanan parsial pada keseimbangan dengan sekali hal ini dialirkan oksigen melalui pipa yang ditempat-
isap, sedang halotan 25%, siklopropan atau NzO kan di bawah masker.
65% dan etilen 85%.
Semiclosed method. Udara yang dihisap diberikan
Kecepatan aliran darah di paru. Kecepatan pe- bersama oksigen murni yang dapat ditentukan
mindahan anestetik gas dari udara inspirasi ke kadarnya, kemudian dilewatkan pada vaporizer
darah tergantung dari kontak udara inspirasi de- sehingga kadar zat anestetik dapat ditentukan.
ngan aliran darah. Berlambah cepat aliran darah Sesudah dihisap penderita, udara napas yang dF
paru bertambah cepat pemindahan dari udara in- keluarkan akan dibuang ke udara luar. Keuntungan
spirasi ke darah. cara ini ialah dalamnya aneslesia dapat diatur de-
ngan memberikan kadar tertentu dari zat anestetik,
Tekanan parsial anestetik gas dalam arteri dan dan hipoksia dapat dihindari dengan pemberian 02.
vena. Kecepatan difusi ke darah berbanding lang-
sung dengan perbedaan tekanan parsial anestetik Closed method. Cara ini hampir sama seperti cara
gas di alveoli dan di dalam darah. Karena tekanan semiclosed, hanya udara ekspirasi dialirkan melalui
parsial anestetik gas dalam aliran darah paru ber- NaOH yang dapat mengikat COe, sehingga udara
tambah dengan pasasi berulang kali ke paru, maka yang mengandung anestetik dapat digunakan lagi.
pemindahan anestetik gas berlangsung lambat Cara ini lebih hemat, aman dan lebih mudah, tetapi
sampai tercapai keseimbangan. harga alatnya cukup mahal.

PEMINDAHAN ANESTETIK GAS DARI ALIRAN CARA PEMBERIAN lV ATAU lM. Obatyang biasa
DARAH KE SELURUH JARINGAN TUBUH. digunakan secara lV ialah tiopental, sedangkan
Tekanan parsial dalam jaringan juga meningkat ketamin dapat digunakan secara lV atau lM,
secara bertahap sampai tercapai tekanan parsial
yang sama dengan tekanan parsial dalam arteri, ini
tergantung dari beberapa hal yaitu : kelarutan zat 1.7. MEDIKASI PREANESTETIK
anestetik dalam jaringan, aliran darah dalam jaring-
an, tekanan parsial zat anestetik dalam darah Tujuan medikasi preanestetik ialah untuk me-
arteri dan jaringan. Jaringan yang mempunyai aliran ngurangi kecemasan, memperlancar induksi, me-
darah cepat, keseimbangan lebih cepat tercapai. ngurangi keadaan gawat anestesia, mengurangi
Pengeluaran zat anestetik dimulai dengan penurun- timbulnya hipersalivasi, bradikardi dan muntah
a

114 Farmakologi dan Terapi

sesudah atau selama anestesia. Obat ini sebaiknya berian berulang suksinilkolin lV; keadaan ini hanya
diberikan secara oral sebelum anestesia, kecuali dapat diatasi dengan pemberian atropin lV.
pada keadaan gawat misalnya pencegahan timbul- Skopolamin juga baik untuk menghambat
nya bradikardi, diberikan atropin lV. Pemberian hipersekresi kelenjar ludah dan bronkus, tetapi
morfiri yang cukup dapat mengurangi penggunaan kurang elektil mencegah refleks bradikardi selama
halotan 9o/o dan lluroksen 20%. anestesia terutama pada anak. Efek sedasi sko-
Golongan obat medikasi preanestetik ada S polamin lebih nyata dari atropin, tetapi kadang-
yaitu analgesik narkotik, sedatif barbiturat dan non- kadang timbul kegelisahan dan bingung sehingga
barbiturat, antikolinergik dan penenang. skopolamin jarang digunakan untuk medikasi pre-
anestetik.
Analgesik narkotik. Morfin dengan dosis 8-10 mg
diberikan secara lM untuk mengurangi kecemasan Obat penenang (Tranquillizer). Derivat lenotiazin
dan ketegangan penderita lerhadap operasi, me- digunakan karena mempunyai efek sedasi, antiarit-
ngurangi rasa sakit, menghindari takipnea pada mia, antihistamin dan antiemetik. Golongan obat ini
pemberian trikloretilen dan agar anestesia berjalan biasanya dikombinasikan dengan barbiturat atau
dengan lenang dan dalam. Kerugian pemberian analgesik narkotik. Obat yang sering digunakan
morfin ialah perpanjangan waktu pemulihan, me- ialah prometazin, triflupromazin, hidroksizin dan
nimbulkan spasme serta kolik biliaris dan ureter. droperidol.
Kadang-kadang terjadi konslipasi, retensi urin,
hipotensi dan depresi napas" Depresi napas ini GOLONGAN BENZODIAZEPtN. Obat ini diguna-
dapat meninggikan kadar CO2 lang menyebabkan kan secard ekstensil pada medikasi preanestetik,
vasodilatasi pembuluh darah otak dan meninggikan dan pada dosis biasa tidak berpotensiasi dengan
tekanan intrakranial. Derivat morfin lain yang dapat opiat dalam mendepresi pernapasan.
digunakan untuk medikasi preanestetik ialah Lorazepam dapat diberikan oral atau paren-
meperidin 50-100 mg lM, anileridin, alfaprodin, ok- teral dan menimbulkan amnesia pada penderita.
simorfon dan lentanil. Obat ini menimbulkan sedasi yang memanjang.
Dosis yang diberikan 0,05 mg/kg BB lM (maksimum
Barbiturat Golongan barbiturat biasanya diguna- 4 mg) diberikan paling sedikit 2 jam sebelum
kan untuk menimbulkan sedasi. Pentobarbital dan prosedur operasi,
sekobarbital digunakan secara oral atau lM dengan
Midazolam (0,07 mg/kg BB lM) menimbutkan
dosis 100-200 mg pada orang dewasa dan 1 mg/kg amnesia dengan elek samping yang sedikit. Fungsi
BB pada anak dan bayi. Keuntungan mengguna- mental kembali normal dalam 4 jam, sehingga obat
kan barbiturat ialah lidak memperpanjang masa initerpilih untuk penderita berobat jalan atau selama
pemulihan dan kurang menimbulkan reaksi yang
anestesia lokal. Lorazepam dan midazolam kurang
tidak diinginkan. Golongan barbiturat jarang menim- menimbulkan elek kumulatif dibandingkan dia-
bulkan mual atau muntah, dan hanya sedikit meng- zepam.
hambat pernapasan dan sirkulasi.

Sedatif non barbiturat. Etinamat, glutetimid dan


kloralhidrat sudah jarang digunakan. Sediaan ini 2. OBAT ANESTETIK UMUM
digunakan bila penderita alergi terhadap barbiturat.
Obat anestetik umum dibagi menurut bentuk
Antikolinergik. Penggunaan eter secar a open drop lisiknya menjadi 3 golongan, yaitu (1) anestetik gas;
manimbulkan hipersekresi kelenjar ludah dan (2) anestetik menguap; dan (3) anestetik yang
bronkus sehingga dapat mengganggu pernapasan diberikan secara lV. Berdasarkan cara pemberian-
pada waktu pemberian zat anestetik. Atropin 0,4- nya dibedakan antara cara inhalasi dan lV. Anes-
0,6 mg lM mulai bekerja setelah 10-1 S menit, men- tetik inhalasi berbentuk gas atau cairan yang mudah
cegah hipersekresi kelenjar ludah dan bronkus menguap berbeda-beda dalam hal polensi, ke-
selama 90 menit. Dosis ini tidak cukup untuk men- amanan dan kemampuan untuk menimbulkan anal-
cegah perubahan kardiovaskular karena perang- gesia dan relaksasi otot rangka. Keuntungan pem-
sangan parasimpatis, seperti hipotensi dan bradi- berian anestetik lV ialah cepat dicapai induksi dan
kardi akibat manipulasi sinus karotikus atau pem- pemulihan, tidak meledak, sedikit komplikasi pasca
Anestetik Umum 115

anestetik jarang terjadi; sayangnya efek analgesik belum diselidiki secara mendalam, dikatakan induk-
dan relaksasi otot rangka sangat lemah. si dengan pentotal dan inhalasi NeO menyebabkan
berkurangnya respons pernapasan terhadap COz.
Dengan campuran NeO : Oe (65 : 35) waktu pe-
mulihan cepat tercapai dan tidak terjadi elek yang
2.1. ANESTETIK GAS tidak diinginkan. Pada anestesia yang lama N2O
dapat menyebabkan mual, muntah dan lambat
Pada umumnya anestetik gas berpotensi ren- sadar. Gejala sisa hanya terjadi bila ada hipoksia
dah, sehingga hanya digunakan untuk induksi dan atau alkalosis karena hipervenlilasi.
operasi ringan. Anestetik gas tidak mudah larut Unluk mendapatkan elek analgesik diguna-
dalam darah sehingga tekanan parsial dalam darah kan NeO: Oz(20:80); unluk induksi digunakan N2O
cepat meninggi. Batas keamanan antara efek anes- : Oz (80 : 20) dan untuk penunjang N : Oz (70:
tesia dan elek letal cukup lebar. 30); sedangkan untuk partus digunakan berganti-
gantiN2O 100% dan Oz100ok.
Nitrogen monoksida (NzO = Gas Gelak). nitrogen Status. Sebagai anestetik tunggal NeO di-gunakan
monoksida merupakan gas yang lidak berwarna, secara intermiten untuk mendapatkan analgesi
tidak berbau, tidak berasa dan lebih berat daripada pada persalinan dan pencabutan gigi. HzO diguna-
udara. Biasanya NzO disimpan dalam bentuk cairan kan secara luas sebagai anestetik umum, dalam
bertekanan tinggi dalam tabung baja; tekanan pe- kombinasi dengan zat lain.
nguapan pada suhu kamar + 50 atmosfir. Anestetik
ini selalu digunakan dalam campuran dengan oksi- SIKLOPROPAN. Siklopropan merupakan anestetik
gen. Nitrogen monoksida sukar larut dalam darah, gas yang kuat, berbau spesifik, tidak berwarna,
diekskresi dalam bentuk utuh melalui paru-paru dan lebih berat daripada udara dan disimpan dalam
sebagian kecil melalui kulit. Gas ini tidak mudah bentuk cairan bertekanan tinggi. Gas ini mudah
terbakar, tetapi bila dikombinasi dengan zat anes- terbakar dan meledak karena itu hanya digunakan
tetik yang mudah terbakar akan memudahkan ter- dengan close method.
jadinya ledakan misalnya campuran eter dan NzO.
Siklopropan relatif tidak larut dalam darah
Potensi anestetik N2O kurang kuat letapi sta- sehingga menginduksi dengan cepat (2-3 menit).
dium induksi dilewati dengan cepat, karena kelarut- Stadium lll tingkat 1 dapat dicapai dengan kadar
annya yang buruk dalam darah. Dengan perban- 7-10% volume; tingkat 2 dicapai dengan kadar 10-
dingan NeO : Oe (85 : 15) stadium induksi akan 2O% volumei tingkat 3 dicapai dengan kadar 20-
cepal dilewati, tetapi pemberiannya tidak boleh ter- 35% volume; tingkat 4 dicapai dengan kadar
lalu lama karena mudah lerjadi hipoksia. Untuk 35-50% volume. Sedangkan pemberian dengan
mempertahankan anestesia biasanya digunakan kadar 1% volume dapat menimbulkan analgesia
70% NzO (30% Oz), bila digunakan 65% NzO tanpa tanpa hilangnya kesadaran. Untuk mencegah deli-
medikasi preanestetik penderita tidak dapat men- rium yang kadang-kadang timbul, diberikan pentotal
capai stadium ll. Relaksasi otot kurang baik lV sebelum inhalasi sikloproPan.
sehingga untuk mendapatkan relaksasi yang cukup Siklopropan menyebabkan relaksasi otot
sering ditambahkan obat pelumpuh otot. cukup baik dan sedikit sekali mengiritasi saluran
Nitrogen monoksida mempunyai efek anal- napas. Namun depresi pernapasan ringan dapat
gesik yang baik, dengan inhalasi 20% NeO dalam terjadi pada anestesia dengan siklopropan.
oksigen efeknya seperti elek 15 mg morlin. Kadar Siklopropan tidak menghambat kontraktilitas
optimum untuk mendapatkan efek analgesik mak- otot jantung; curah jantung dan tekanan arteri tetap
simum + 35%. Gas ini sering digunakan pada partus atau sedikit meningkat sehingga siklopropan me-
yaitu diberikan 100% NzO pada waktu kontraksi rupakan anestetik terpilih pada penderita syok' Si-
uterus sehingga rasa sakit hilang tanpa mengura- klopropan dapat menimbulkan aritmia jantung yaitu
ngi kekuatan kontraksi, dan 100% Oz pada waktu librilasi atrium, bradikardi sinus, ekstrasistol atrium,
relaksasi untuk mencegah terjadinya hipoksia. ritme atrioventrikular, ekstrasistol ventrikel dan
Kadar NzO 80% hanya sedikit mendepresi ritme bigemini. Pemberian atropin lV dapat menirn'
kontraktilitas otot jantung sehlngga peredaran bulkan ekstrasistol ventrikel, karena efek katekola'
darah tidak terganggu. Elek terhadap pernapasan min menjadi lebih dominan.
a

116 Farmakologi dan Terapi

Aliran darah kulit ditinggikan oleh siklopropan Eter pada kadar tinggi dan sedang menim-
sehingga mudah terjadi perdarahan waktu operasi. bulkan relaksasi otot karena efek sentral dan ham-
Siklopropan tak menimbulkan hambatan terhadap batan neuromuskular yang berbeda dengan ham-
sambungan saraf otot. Setelah waktu pemullhan batan oleh kurare, sebab tidak dapat dilawan oleh
seringi timbul mual, muntah dan delirium. neostigmin. Zat ini meningkatkan hambatan neuro-
Absorpsi dan ekskresi siklopropan melalui muskular oleh antibiotik seperti neomisin, strep-
paru. Hanya 0,5 % dimetabolisme dalam badan dan tomisin, polimiksin dan kanamisin.
diekskresi dalam bentuk COz dan air. Eter menyebabkan iritasi saluran napas dan
Siklopropan dapat digunakan pada setiap merangsang sekresi kelenjar bronkus. Pada induksi
macam operasi. Untuk mendapatkan efek anal- dan waktu pemulihan, eter menimbulkan salivasi,
gesik digunakan 1 -2% siklopropan dengan oksigen. tetapi pada stadium yang lebih dalam, salivasi akan
Untuk mencapai induksi siklopropan digunakan 25- dihambat dan terjadi depresi napas.
50% dengan oksigen sedangkan untuk dosis Eter menekan kontraktilitas otot jantung, tetapi
penunjang digunakan 1O-20% dengan oksigen. in vivo efek ini dilawan oleh meningginya aktivitas
simpatis sehingga curah jantung tidak berubah atau
meninggi sedikit. Eter tidak menyebabkan sen-
2.2. ANESTETIK YANG MENGUAP sitisasi jantung terhadap katekolamin. Pada anes-
tesia ringan, seperti halnyq anestetik lain, eler me-
Anestetik yang menguap (volatile anesthetic) nyebabkan dilatasi pembuluh darah kulit sehingga
mempunyai 3 sifat dasar yang sama yaitu : berben- timbul kemerahan lerutama di daerah muka, pada
tuk cairan pada suhu kamar, mempunyai sifat anes- anestesia yang lebih dalam kulit menjadi lembek,
tetik kuat pada kadar rendah dan relatif mudah larut pucat, dingin dan basah. Terhadap pembuluh darah
dalam lemak, darah dan jaringan. Kelarutan yang ginjal, eter menyebabkan vasokonstriksi sehingga
baik dalam darah dan jaringan memperlambal ter- terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus dan pro-
jadinya keseimbangan dan terlewatinya induksi, duksi urin secara reversibel. Sedangkan pada pem-
untuk mengatasi hal ini diberikan kadar lebih tinggi buluh darah otak, eter menyebabkan vasodilatasi.
dari kadar yang dibutuhkan. Bila stadium yang di- Eter menyebabkan mual dan muntah terutama
inginkan sudah tercapai kadar disesuaikan untuk pada waktu pemulihan, tetapi dapat pula terjadi
mempertahankan stadium tersebut. Untuk memper- pada waklu induksi. lni disebabkan oleh efek sentral
cepat induksidapat diberikan zat anesletik lain yang eter atau akibat iritasi lambung oleh eter yang ter-
kerjanya cepat kemudian baru diberikan anestetik telan. Aktivitas saluran cerna dihambat selama dan
yang menguap. sesudah anestesia.
Umumnya anestetik yang menguap dibagi Eter diabsorpsi dan diekskresi melalui paru;
menjadi dua golongan yaitu, golongan eter misal- sebagian kecil diekskresi juga melalui urin, air susu,
nya eter (dietileter), dan golongan hidrokarbon keringat dan difusi melalui kulit utuh.
halogen misalnya halotan, meloksifluran, etil- Eter dapat digunakan dengan berbagai
klorida, trikloretilen dan fluroksen. metoda anestesia. Pada penggunaan secara open
drop uap eter akan turun ke bawah karena + 6-10
ETER (DIETILETER). Eter merupakan cairan tidak kali lebih berat daripada udara. Penggunaan secara
berwarna, mudah menguap, berbau, mengiritasi sa- semi closed method dalam kombinasi dengan ok-
luran napas, mudah terbakar dan mudah mele- sigen atau NzO tidak dianjurkan pada operasi de-
dak. Di udara terbuka eter teroksidasi menjadi ngan tindakan kauterisasi. Sebab tetap ada bahaya
peroksida dan bereaksi dengan alkohol membentuk timbulnya ledakan, dan bila api mencapai paru
asetaldehid sehingga eter yang sudah terbuka be- penderita akan mati karena jaringan terbakar.atau
berapa hari sebaiknya tidak digunakan lagi, paru-parunya pecah.
Eter merupakan anestetik yang sangat kuat Jumlah eter yang dibutuhkan tergantung dari
(kadar minimal untuk anestetik = 1,9% volume) berat badan dan kondisi penderita, kebutuhan
sehingga penderita dapat memasuki setiap tingkat dalamnya anestesia dan teknik yang digunakan.
anestesia. Sifat analgesiknya kuat sekali; dengan Untuk induksi, digunakan 1O-20% volume uap eter
kadar dalam darah arteri 10-15 mg % sudah terjadi dalam oksigen atau campuran oksigen dan NeO.
analgesia tetapi penderita masih sadar. Untuk dosis penunjang stadium lll, membutuhkan
5-15% volume uap eter.
Anestetik Umum 117

Status. Eter ini sudah jarang dipergunakan di ne- penyakit ginjal. Ekskresi F - meningkat pada urin
gara maju tetapi di lndonesia masih dipakai secara basa.
luas. Anestetik ini cukup aman, hanya berbau yang Pada anestesia yang dalam dan keadaan
kurang menyenangkan. hipokapnia, enlluran dapat menyebabkan kejang
tonik-klonik pada otot muka dan ekstremitas. Hal ini
ENFLURAN. Enfluran ialah anestetik eter ber- dapat dihentikan tanpa gejala sisa dengan : (1)
halogen yang tidak mudah terbakar. Enfluran cepat mengganti obat anestetik; (2) melakukan anestesia
melewati stadium induksi tanpa atau sedikit me- yang tidak terlalu dalam; dan (3) menurunkan ven-
nyebabkan eksitasi. Kecepatan induksi terhambat tilasi semenit untuk mengurangi hipokapnia. Kejang
bila penderita menahan napas atau batuk. Sekresi pada anak timbul dengan kadar enfluran lebih dari
kelenjar saliva dan bronkus hanya sedikit mening- 4 % volume dan oksigenisasi yang kurang. Enlluran
kat sehingga tidak perlu menggunakan medikasi jangan digunakan pada anak dengan demam
preanestetik yaitu atropin. Kadar yang tinggi me- berumur kurang 3 tahun.
nyebabkan depresi kardiovaskular dan perang-
sangan SSP; untuk menghindari hal ini enlluran Posologi. Untuk induksi, enfluran 2-4,5% dikom-
diberikan dengan kadar rendah bersama NzO. binasi dengan Oe atau campuran NzO - Oz, sedang-
Enlluran menyebabkan relaksasi otot lurik lebih baik kan untuk mempertahankan anestesia diperlukan
daripada halotan, sehingga dosis obat pelumpuh 0,5-3 % volume.
otot non-depolarisasi harus diturunkan.
ISOFLURAN (FORANE). lsolluran ialah etgr ber-
Enfluran kadar rendah tidak banyak mempe-
halogen yang tidak mudah terbakar. Secara kimiawi
ngaruhi sistem kardiovaskular, meskipun dapat
isofluran mirip enfluran, tetapi secara larmqkologis
menurunkan tekanan darah dan meningkatkan
banyak berbeda. lsofluran berbau tajam sehingga
lrekuensi nadi. Enlluran menyebabkan sensitisasi
jantung terhadap katekolamin yang lebih lemah membatasi kadar obat dalam udara yang dihisap
penderita karena penderita menahan napas dan
dibandingkan dengan halotan. Namun pada bebe-
rapa kasus elek ini tidak terlihat.
batuk. Setelah pemberian medikasi preanestetik,
Pemberian enlluran 1% bersama NzO dan Oz
stadium induksi dapat dilalui dengan lancar dan
dengan pengawasan terhadap ventilasi, akan sedikit eksitasi bila diberikan bersama NzO - Oe.
menurunkan tekanan introkular dan berguna untuk Yang umum digunakan untuk melewati stadium in-
operasi mata, duksi ialah obat anestetik lV.
lsolluran merelaksasi otot sehingga baik untuk
Kadar enlluran kurang dari 3o/o tidak dapai
mencegah elek obat oksitosik. Kadar 0,25-1 ,25 o/o melakukan intubasi. Obat pelumpuh otot non-
bersifat analgesik. Kadar ini tidak menyebabkan depolarisasi dan isofluran saling menguatkan
perdarahan berat pasca persalinan. Pemulihan ter- (potensiasi) sehingga dosis isofluran perlu di-
jadi amat cepat, sehingga perlu diberikan analgetik kurangi sepertiganya. Tendensi timbulnya aritmia
amat kecil, sebab isolluran tidak menyebabkan sen-
untuk mencegah nyeri pascabedah.
sitisasi jantung terhadap katekolamin. Peningkatan
Efek samping. Enfluran bisa menyebabkan efek lrekuensi nadi dan takikardi dapat dihilangkan den-
samping sesudah pemulihan berupa menggigil gan pemberian propranolol 0,2-2 mg, atau dosis
karena hipotermi, gelisah, delirium, mual atau mun- kecil narkotik (8-10 mg morlin, atau 0,1 mg fentanil),
tah. Enlluran dapat menyebabkan depresi napas sesudah hipoksia atau hiperiermia diatasi terlebih
dengan kecepatan ventilasi tetap atau meningkat; dulu. Penurunan volume semenit dapat diatasi de-
tidal volume dan minute volume menurun. Enfluran ngan mengatur dosis. Ventilasi mungkin perlu diatur
bisa menyebabkan kelainan ringan lungsi hati. untuk mendapatkan normokapnia atau hipokapnia.
Sebagian besar enfluran diekskresi dalam lsofluran sedikit mengalami biotranslormasi men-
bentuk utuh dan hanya sedikit (2-5 %o) yang dimeta- jadi asam trilluoroasetat dan F .
bolisasi menjadi F -. lmplikasi klinik biotransformasi Belum pernah dilaporkan adanya gangguan
- lungsi ginjal dan hati sesudah penggunaan iso-
enlluran menjadi F perlu dipelajari lebih lanjut.
-
Pada orang normal, kadar F yang terbentuk ber- lluran. Pada anestesiayang dalam dengan isofluran
ada di bawah batas toksik, tetapi dapat meningkat tidak terjadi perangsangan SSP seperti pada pem-
sampai batas toksik bila penderita juga mendapat berian enfluran. lsofluran meningkatkan aliran
isoniazid. Enfluran membahayakan penderita darah otak pada kadar lebih dari 1,1 MAC (Minimal
a

Farmakologi dan Terapi

Alveolar Concentration, kadar alveoli minimal) dan menyebabkan vasodilatasi pembuluh otot rangka
mungkin meningkatkan tekanan intrakranial. Hiper- dan darah otak sehingga aliran darah ke otak dan
ventilasi bisa menurunkan aliran darah dan tekanan otot bertambah.
intrakranial, sebab hipokapnia yang timbul tidak Halotan menyebabkan bradikardi, karena ak-
menginduksi kejang selama anestesia dengan tivitas vagal yang meningkat. Halotan menimbulkan
isofluran. Keamanan isofluran pada wanita hamil, sensilisasi jantung terhadap katekolamin sehingga
atau waktu partus, belum terbukti. pada kadar anal- dapat terjadi aritmia jantung bila diberikan kate-
gesik 0,3-0,7 % isofluran tidak mendepresi frekuen- kolamin sewaktu inhalasi halotan. Suntikan lokal
si dan kekuatan kontraksi olot uterus pasca- epinefrin hanya boleh diberikan dengan syarat : (1 )
persalinan. Penggunaan obat ini masih terbatas, ventilasi harus cukup adekuat; (2) kadar epinefrin
sehingga data toksisitas atau reaksi hipersen- yang diberikan tidak lebih dari 't : 100.000; dan (3)
sitivitas belum lengkap ditemukan. penurunan dosis orang dewasa tidak lebih dari 10 ml larutan 1:
kewaspadaan mental terjadi 2-3 jam sesudah anes- 100000 dalam 10 menit, atau 30 ml dalam satu jam.
tesia, tetapi tidak terjadi mual, muntah atau eksitasi Penggunaan halotan berulang kali dapat me-
sesudah operasi. nyebabkan kerusakan hati yang bersitat alergi be-
Posologi. lsofluran 3-g,S% dalam Oz atau kom- rupa nekrosis sel hati yang letaknya sentrolobular.
binasi NO2 - Oz biasanya digunakan untuk induksi, Gejala yang mungkin timbul ialah anoreksia, mual,
sedangkan kadar 0,5-3% cukup memuaskan untuk muntah dan kadang-kadang kemerahan pada kulit.
mempertahankan anestesia. Halotan menghambat tonus miometrium,
mengurangi efektivitas alkaloid ergot dan oksitosin
HALOTAN (FLUOTAN). Halotan merupakan cairan sehingga harus hati-hati diberikan waktu partus.
tidak berwarna, berbau enak, tidak mudah terbakar Halotan berguna sekali pada versi ekstraksi.
dan tidak mudah meledak meskipun dicampur den-
Absorpsi dan ekskresi halotan melalui paru,
gan oksigen. Halotan bereaksi dengan perak, tem_
hanya 20% dimelabolisasi dalam badan dan
baga, baja, magnesium, alurninium, brom, karet dan
diekskresi melalui urin dalam bentuk asam trifluoro-
plastik. Karet larut dalam halotan, sedangkan nikel,
asetat, lrifluoroetanol dan bromida.
titanium, dan polietilen tidak sehingga pemberian
Untuk induksi, halotan diberikan dengan kadar
obat ini harus dengan alat khusus yang disebut
fluotec. 1-4% dalam campuran dengan oksigen atau NzO
sedangkan untuk dosis penunjang 0,5 - 2%. Halotan
Efek analgesik halotan lemah tetapi relaksasi
diberikan dengan alat khusus dan penentuan kadar
otot yang ditimbulkannnya baik. Dengan kadar yang
harus dapat dilakukan dengan tepat.
aman diperlukan waktu 10 menit untuk induksi se-
hingga untuk mempercepatnya digunakan kadar
tinggi (3-4 volume o/o). Kadar minimal untuk anes- Status. Sangat populer dan digunakan secara luas
tesia ialah 0,76% volume. dalam anestesi. Dengan ditemukan enfluran dan
Depresi napas terjadi pada semua konsen- isofluran maka ada pilihan lain sehingga peng-
trasi halotan yang menimbulkan anestesia. Halotan gunaan berulang yang berakibat hepatotoksisitas
dapat mencegah spasme laring dan bronkus, batuk dapat dihindari.
serta menghambat salivasi, sedangkan relaksasi
otot maseter baik, sehingga intubasi mudah di_ METOKSIFLURAN. Metoksifluran merupakan
lakukan. Pernapasan buatan harus dilakukan de- cairan jernih, tidak berwarna, bau manis seperti
ngan hati-hati karena dapat menyebabkan dosis buah, tidak mudah meledak, tidak mudah terbakar
halotan berlebihan. di udara atau dalam oksigen. Pada kadar anestetik,
Halotan secara langsung menghambat otot metoksifluran mudah larut dalam darah.
jantung dan otot polos pembuluh darah serta me- Metoksifluran termasuk anestetik yang kuat;
nurunkan aktivitas saraf simpatis. Makin dalam kadar minimal 0,16 volume % sudah dapat menye-
anestesia, makin jelas turunnya kekuatan kontraksi babkan anestesia dalam tanpa hipoksia. lnduksi
otot jantung, curah jantung, tekanan darah, dan terjadi lambat dan sering disertai delirium sehingga
resistensi perifer. Bila kadar halotan ditingkatkan untuk mempercepat induksi sering diberikan lebih
dengan cepat, maka tekanan darah akan tidak dahulu barbiturat lV. Depresi napas dan relaksasi
terukur dan dapat terjadi henti jantung. Halotan otot lebih nyata oleh metoksifluran daripada oleh
Anestetik Umum

halotan. Sifat analgesik metoksifluran kuat, se- kadar trikloretilen tidak boleh lebih dari 1% dalam
sudah penderita sadar sifat analgesik ini masih ada. campuran 2: 1 dengan NzO dan oksigen.
Trikloretilen menimbulkan sensitisasi jantung
Metoksifluran tidak menyebabkan iritasi dan terhadap katekolamin dan sensitisasi pernapasan
stimulasi. kelenjar bronkus, tidak menyebabkan pada strefch receptor. Sifat lain trikloretilen ialah
spasme laring dan bronkus sehingga dapat diguna- tidak mengiritasi saluran napas.
kan pada penderita asma. Metoksifluran menim-
bulkan sensitisasi jantung terhadap katekolamin FLUROKSEN. Fluroksen merupakan eter ber-
tetapi tidak sekuat klorolorm, siklopropan, halotan halogen, dengan sifat seperti eter mudah terbakar,
atau trikloretilen. Metoksitluran bersifat hepatoksik tetapi tidak mudah meledak. Fluroksen menim-
sehingga sebaiknya tidak diberikan pada penderita bulkan analgesi yang baik, tetapi relaksasi otot sa-
kelainan hati. ngat kurang. Untuk mencapai analgesi diperlukan
Untuk mendapatkan efek analgesik, cukup lluroksen 1,5-2%, untuk induksi 6-12% dan untuk
diberikan 0,5% metoksifluran dalam udara' Untuk dosis penunj ang 3-12%. Bila dikombinasi dengan
induksi diperlukan kadar 1,5-3% dengan campuran NzO dan oksigen, lluroksen cukup diberikan de-
oksigen atau NzO sedikitnya'l : 1 yang kemudian ngankadar 1-20h.
dilanjutkan dengan dosis penunjang 0,5%' Obat ini
dapat diberikan dengan cara c/osed method alau
semiclosed method sedangkan pada bayi dan anak 2.3. ANESTETIK PARENTERAL
juga dapat diberikan dengan caraopen drop.
Pemakaian obat anestetik intravena, dilak-
ETILKLORIDA. Etilklorida ialah cairan tak berwar- sanakan untuk: (1) induksi anestesia; (2) induksi
na sangat mudah menguap, mudah terbakar dan dan pemeliharaan anestesia bedah singkat; (3)
mempunyai titik didih 12-1 30 C. Bila disemprotkan suplementasi hipnosis pada anestesia atau anal-
pada kulit akan segera menguap dan menimbulkan gesia lokal, dan (4) sedasi pada beberapatindakan
pembekuan sehingga rasa sakit hilang. medik.
Anestesia dengan etilklorida cepat terjadi Anestesia inlravena ideal membutuhkan kri-
tetapi cepat pula hilangnya. lnduksi dicapai dalam teria yang sulit dicapai oleh hanya satu macam obat,
0,5-2 menit dengan waktu pemulihan 2-3 menit yaitu : (1) cepat menghasilkan elek hipnosis; (2)
sesudah pemberian anestesia dihentikan. Karena mempunyai efek analgesia; (3) disertai oleh am-
itu etilklorida sudah tidak dianjurkan lagi untuk anes- nesia pascaanestesia; (4) dampak yang tidak baik
tetik umum, tetapi hanya digunakan untuk induksi mudah dihilangkan oleh obat antagonisnya; (5)
dengan memberikan 20-30 tetes pada masker cepat dielimninasi dari tubuh; (6) tidak atau sedikit
selama 30 detik. Etilklorida digunakan juga sebagai mendepresi f ungsi restirasi dan kardiovaskular; dan
anestetik lokal dengan cara menyemprotkannya (7) pengaruh larmakokinetik tidak tergantung pada
pada kulit sampai beku. Kerugiannya, kulit yang disfungsi organ. Untuk mencapai tujuan di atas, kita
beku sukar dipotong dan mudah kena inleksi karena dapat menggunakan kombinasi beberapa obat atau
penurunan resistensi sel dan melambatnya pe- cara anestesia lain. Kebanyakan obat anestetik in-
nyembuhan. travena dipergunakan untuk induksi, tetapi se-
karang sudah banyak dipakai untuk pemeliharaan
TRIKLORETILEN. Trikloretilen ialah cairan jernih anestesia atau dikombinasi dengan NzO atau
tidak berwarna, mudah menguap, berbau khas anestetik inhalasi lain. Kombinasi beberapa obat
seperti klorolorm, tidak mudah terbakar dan tidak murrgkin akan saling berpotensiasi atau efek salah
mudah meledak. satu obat dapat menutupi pengaruh obat yang lain'
lnduksi dan waktu pemulihan terjadi lambat
karena trikloretilen sangat larut dalam darah. Elek BARBITURAT. Seperti anestetik innatasi, OarUi-
analgesik trikloretilen cukup kuat tetapi relaksasi turat menghilangkan kesadaran dengan blokade
otot rangka yang ditimbulkannya kurang baik, maka sistem stimulasi (perangsang) di lormasio reti-
sering digunakan pada operasi ringan dalam kom- kularis. Pada pemberian barbiturat dosis kecil ter-
binasi dengan NzO. Untuk mendapatkan e{ek anal- jadi penghambatan sistem penghambat ekstra
gesik, cukup digunakan 0,25-0,75% trikloretilen lemnikus, tetapi bila dosis ditingkatkan sistem pe-
dalam udara. Sedangkan untuk anestesia umum, rangsang juga dihambat sehingga respons korteks
Farmakologi dan Terapi

menurun. Pada penyuntikan tiopental, mula_mula


keamanan lebar). Ketamin mempunyai sifat anal-
timbul hiperalgesi, diikuti analgesi bila dosis terus gesik, anestetik dan kataleptik dengan kerja
ditingkatkan.
singkat. Sifat analgesiknya sangat kuat untuk sis_
Barbiturat menghambat pusat pernapasan di tem somalik, tetapi lemah untuk sistem viseral.
medula oblongata. Tidat volume menurun dan ke_
Tidak menyebabkan relaksasi otot lurik, bahkan
cepatan napas meninggi sewaktu anestesia. per-
kadang-kadang tonusnya sedikit meninggi.
napasan abdominal akan lebih jelas bila telah terjadi
Ketamin akan meningkatkan tekanan darah,
penurunan kontraksi otot interkostal.
frekuensi nadi dan curah jantung sampai+ 20 %.
Kontraksi otot jantung dihambar oleh barbi-
Ketamin menyebabkan refleks faring dan
turat tetapi tonus vaskular meninggi dan kebutuhan
laring tetap normal atau sedikit meninggi, pada
oksigen badan berkurang; curah janfung sedikit
dosis anestesia merangsang, sedangkan-dengan
menurun. Barbiturat tidak menimbulkan sensitisasi
dosis yang berlebihan akan menekan pernapasan.
jantung terhadap katekolamin.
Ketamin sering menimbulkan halusinasi teiutama
Barbiturat yang digunakan untuk anestesia pada orang dewasa.
ialah yang termasuk barbiturat kerja sangat singkat,
Sebagian besar ketamin mengalami dealkilasi
yaitu ;
dan hidrolisis dalam hati, kemudian diekskresi
Natrium tiopental. Dosis yang dibutuhkan untuk terutama dalam bentuk metabolit dan sedikit dalam
induksi dan mempertahankan anestesia tergantung bentuk utuh.
dari berat badan, keadaan lisik dan p"ny"Iit yung Untuk induksi ketamin diberikan secara lV
diderita. Untuk induksi pada orang dewasa di-
dengan dosis 2 mS/kgBB (1-4,5 mg/kgBB) datam
berikan 2-4 ml larutan 2,50k secaraintermiten setiap waktu 60 detik; stadium operasi dicapai dalam 5_10
3O-60 detik sampai tercapai efek yang diinginkan. menit. Untuk mempertahankan anestesi dapat
Untuk anak digunakan larutan pentotai2 % jengan diberikan dosis ulangan setengah dari semula.
interval 30 detik dengan dosis 1,5 ml untuk berat Ketamin lM untuk Induksi diberikan 10 mg/kgBB
badan 15 kg,3 ml untuk berat badan 30 kg,4 ml (6,5-13 mg/kgBB), stadium operasi terjadi dalam
untuk berat badan 40 kg dan 5 ml untuk berat badan 12-25 menit.
50 kg. Untuk mempertahankan anestesia pada
orang dewasa diberikan pentotal 0,5-2 ml laiutan Status. Ketamin merupakan anestetik yang me_
muaskan bersama dengan diazepam untuk kbndisi
2,5%, sedangkan pada anak 2 ml larulan 2o/o.
Untuk anestesia basal pada anak, biasa digunakan
tertentu. Cara ini sangat berguna untuk lrauma,
pentotal per rektal sebagai suspensi 40% dengan operasi gawat darurat, pembersihan luka bakar,
prosedur radiologik pada anak dan malahan untuk
dosis 30 mS/kgBB.
beberapa operasi jantung tertentu.
Natrium tiamilal. Dosis untuk induksi pada orang
dewasa ialah 2-4 ml larutan 2,5%, diberikan lV DROPERIDOL DAN FENTANIL. Fentanildan dro-
secara intermiten setiap 30_60 detik sampai efek peridol tersedia dalam kombinasi tetap, dan di-
yang diinginkan tercapai; dosis penunjang 0,5_2 gunakan untuk menimbulkan analgesia neuroleptik
ml
larutan 2,5o/oi atau digunakan larutan OlS./. yang dan anestesia neuroleptik. pada anestesia neuro_
diberikan secara terus meneru s (drip). leptik kedua obat ini digunakan bersama NzO. ln-
Natrium metoheksital. Dosis induksi pada orang duksi dengan dosis 1 mg/9-15 kgBB diberikan per_
dewasa ialah 5-12 ml larutan 1 % diberikan secara lahan-lahan secara lV (1 ml tiap 1_2 menit), diikufi
pemberian NzO atau Oz bila sudah timbul kantuk.
lV dengan kecepatan 1 mU5 detik; dosis penunjang
Sebagai dosis penunjang digunakan NeO atau fen-
2-4 ml larutan 1 o/o alau bila akan diberikan .""uru
tanil saja (0,05- 0, j mg tiap 30-60 menit) bila anes_
terus menerus dapat digunakan larulan O,2ok.
tesia kurang dalam. Anestesia neuroleptik dap'at
Status. Merupakan anestetik yang dibutuhkan. mencapai anestesia umum yang memuaskan tetapi
Tiopental digunakan sebagai standar. Anestesi kesadaran cepat kembali bila pemberian NzO
umOm yang didapatkan dengan injeksi lV menim- dihentikan. Droperidol dan lentanil dapat diberikan
bulkan tidur sebelum prosedur operasi. dengan aman pada penderita yang dengan anes_
tesia umum lainnya mengalami hiperpireksia malig-
KETAMIN. Ketamin ialah larutan yang tidak berwar-
na. Pada analgesia neuroleptik tidak digunakan
na, stabil pada suhu kamar dan relatif aman (batas
N2O dan kesadaran penderita tetap baik; ieadaan
Anestetik Umum

analgesia) dan untuk mengatasi konvulsi yang


di-
ini sering digunakan pada tindakan bronkoskopi'
sebabkan obat anestesi lokal'
sitoskopi, kateterisasi jantung dan penggantian
pembalut Pada luka bakar. Farmakokinetik. Diazepam dimetabolisasi menjadi
Droperidol merupakan obat dengan masa metabolit yang aktif' Masa paruhnya bertambah
kerja ldma dan mula kerja lambat (10-15.m.enit) panjang Oengan meningkatnya usia, pada usia 20
sedang lentanil masa kerja pendek tetapi mula kerja ianun ilra-fiia 20 jam, dan kira-kira 90
jam pada
cepat [Z menit), maka sebenarnya dapat dilakukan usia 80 tahun. Bersihan plasma hampir konstan
pemberian cara terpisah yaitu : induksi dimulai den- (20-32 ml/menit), karena itu pemberian diazepam
gan dosis tunggal droperidol (0,15 mg/kgBB) dan jangXa lama tidak memerlukan koreksi dosis'
6-8 menit kemudian fentanil (0,002-0,003 mg/kgBB) Volume distribusi pada steady state 1'1 Ukg'
yang dapat diulangi tiap 6-8 menit' NeO diberikan
Llla-penderita mulai mengantuk dan an-estesia Efek nonterapi. Pemberian diazepam lV untuk
diperiahankan dengan cara seperti di atas' Dengan mendapatkan iedasi' tidur dan amnesia anterograd
cara ini akan didapat amnesia, hipnosis dan anal- tidak menurunkan tekanan arteri atau curah ian'
gesia yang memuaskan. tung: hanya dapat terjadi takikardi. sedang.dan
Curah jantung semenit menurun' resistensi depiesi napas ringan' Pernah dilaporkan teriadinya
pembuluh darah sistemik meningkat pada per' kegagalan sirkulasi dan henti napas pada orang
mulaan dan akan kembali normal bila anestesia
dewasa sehat yang mendapat suntikan 20 mg
juga pernah
diazepam lV secara cepat. Henti napas
diteruskan. Apnea dapat terjadi karena depresi SSP terutama bila dia-
dilaporkan selama anestesia,
dan dapat diatasi dengan mengontrol atau memim- narkotik analgesik se-
zepam diberikan bersama
pin peinapasan. Ventilasi harus dikontrol dengan
'baik bagai medikasi preanestetik. Flebitis dan trombosis
terutama bila menggunakan obat penghambat juga rasa nyeri
serlng terjadi pada penyuntikan lV,
saraf-otot, atau bila dosis lentanil tak melebihi 0,003 pada vena kecil, sedangkan pem-
bila disuntikan
mg/kgBB cukup dengan pernapasan terpimpin'
fioang-xaoang dapat timbul mual, muntah dan berian intra-arteri dapat menimbulkan nekrosis
jaringan sehingga tidak dianjurkan'
menggigil pascabedah, juga dapat timbul geiala
ekstL-piramidal pada takar laiak dengan droperidol' Suntikan diazepam lV sebaiknya tidak dicam-
pur dengan larutan obat lain. Diazepam disuntikkan
Sediaan kombinasi terdapat dalam botol berisi
pada seiang inlus dekat vena sementara inlus tetap
2 dan 5 ml larutan yang mengandung fentanil sitrat sun'
mengalir untuk mencegah rasa terbakar akibat
0,05 mg dan droPeridol 2,5 mg Per ml'
tikan dan mengurangi kemungkinan trombosis'
Status. Neurolep analgesia dan neurolep anestesi Karena diazepam tidak mempunyai efek analgesik'
adalah prosedur yang sederhana dan aman mes- pemberian anestetik lokal akan membantu pro-
kipun induksi berlangsung lambat' Depresi per- sedur anestesia pada beberapa penderita (misal-
napasan besar tetapi dapat diperkirakan' Teknik ini nya sebelum endoskoPi).
beiguna pada orangtua, sakit berat atau penderita 0'1 -
debil.
Posologi. Dosis diazepam untuk induksi ialah
0,5 mg/i'gBB. Pada orang sehat dosis diazepam
0'2
pe- yang diberi-
DIAZEPAM. Obat ini menyebabkan tidur dan mgtXg-BB untuk medikasi preanestetik
nurunan kesadaran yang disertai nistagmus dan Xa-n Uersama narkotik analgesik sudah menyebab-
(poor
bicara lambat, tetapi tidak berelek analgesik' Juga kan tidur. Pada penderita dengan risiko tinggi
tidak menimbulkan potensiasi lerhadap efek peng' ,ls1,1 n"ny" dibutuhkan 0,1-0,2 mg/kgBB' Untuk
tiap
hambat neuromuskular dan efek analgesik obat sed'asi basal, penambahan 2,5 mg diazepam
narkotik. Diazepam digunakan untuk menimbulkan 30 detik diberikan sampai penderita tidur ringan
sedasi basal pada anestesia regional, endoskopi atau terjadi nistagmus, ptosis atau gangguan
dan prosedur dental, juga untuk induksi anestesia bicara. Umumnya dibutuhkan 5-30 mg untuk sedasi
terutama pada penderita dengan penyakit kar- ini.
diovaskular. Dibandingkan dengan ultra short ac'
ting barbiturate, elek anestesi diazepam kurang me'
Status. Diazepam digunakan untuk medikasi
preanestetik dan induksi atau anestetik sendiri'
muaskan karena mula kerjanya lambat dan masa 'lUiOazotam
mulai kerja yang lebih cepat dan potensi
pemulihannya lama. Diazepam juga digunakan
lebih besar dan eliminasi metaboliknya cepat
se-
untuk medikasi preanestetik (sebagai neurolep
a

Farmakologi dan Terapi

hingga lebih disukai untuk induksi dan memper-


vasodilatasi periler daripada penurunan curah jan_
tahankan anestesi.
tung. Tekanan sistemik kembali normal dengan
in_
tubasi trakea.
ETOMIDAT. Etomidat ialah anestetik non barbiturat
Propofol tidak menimbulkan aritmia alau
Iang terutama digunakan untuk induksi anestesia. kemik otot jantung. Sesudah pemberian propofol
is_
Obat ini tidak berefek analgesik tetapi dapat lV
di_ terjadi depresi pernapasan sampai apnea selama
gunakan untuk anestesia dengan teknik
infus terus 30 detik. Hal ini diperkuat dengan premedikasi
menerus bersama lentanil atau secara intermiten. de_
Selama induksi, etomidat mempunyai efek minimal ngan opiat.
terhadap sistem kardiovaskular dan pernapasan. Propofol tidak merusak fungsi hati dan ginjal.
Etomidat tidak menimbulkan penglepasan histamin. Aliran darah ke otak, metabolisme otak dan tekanan
Dosis induksi etomidat menuruniun curah jantung, intrakranial akan menurun. Dilaporkan adanya
isi sekuncup dan tekanan arteri serta meninikatkan kejang atau gerakan involunter selama induksi.
Tak
frekuensi denyut jantung akibat jelas adanya interaksi dengan obat pelemas
komp-ensasi. otot.
Etomidat menurunkan aliran darah otak (i5-50%), Keuntungan propolol karena bekerja lebih cepat
kecepatan metabolisme otak, dan tekanan intrak_ dari tiopental dan konfusi p"r"u op"iusi yang
mini_
ranial; sehingga anestetik ini mungkin berguna mal. Terjadinya enek, muntah dan sakit kepall
mirip
pada bedah saraf. dengan tiopental.

Efek samping. Etomidat menyebabkan rasa Status. Propolol merupakan anestetik yang baru.
nyeri
di tempat suntik yang dapat diaiasi dengan Cepatnya induksi dan recovery dari aneste-si ber_
menyun_
tikkan cepat pada vena besar, atau diberikan guna dalam pasien rawat jalan yang memerlukan
ber-
sama medikasi preanestetik seperti meperidin. prosedur yang cepat dan singkat.
Selama induksi dengan etomidat tanpa medikasi
preanestetik dapat terjadi gerakan otot
spontan
pada 60% penderita. Elek ini dihilangkan j"ng"n
pemberian narkotik, sehingga narkotik
dianjurkan
3. PEMILIHAN SEDIAAN
untuk diberikan sebagai medikasi preanestetik.
Apnea ringan selama .lS_20 detik dapat terjadi Pemilihan anestetik umum didasarkan atas
pada induksi dengan etomidat, terutama pada b.eberapa pertimbangan, yaitu keadaan penderita,
orang tua. Apnea ini memanjang bila etomidat sifat anestetik umum, jenis operasi yang dilakukan
di_
berikan bersama analgesik aiau benzoadiazepin. dan peralatan serta obat yang terseiia. ig",
"n""_
tesia umum berjalan sebaik mungkin, pertimbangan
Posologi. Dosis induksi etomidat ialah 0,3 mg/kg utama ialah memilih anestetik ideal denqan sifat
BB, dan dalam waktu satu menit penderita antara lain : mudah didapat, murah, cepaimelam-
sudah
tidak sadar. paui stadium ll, tidak menimbulkan efek samping
terhadap alat vital seperti hipersekresi saluran
PROPOFOL. propofol secara kimia tak ada napas atau menyebabkan sensitisasi jantung ter_
hu_
bungannya dengan anestetik lV lain. Zat hadap katekolamin, tidak mudah terbakar, s-tabil,
ini berupa
minyak pada suhu kamar dan disediakan sebagai cepat dieliminasi, sifat analgesik cukup baik, relak-
emulsi 1%. sasi otot cukup baik, kesadaran cepat kembali,
tanpa efek yang tidak diingini. Hanya sayangnya
Efek anestetik umum. pemberian intravena pro_ tidak ada satu obat pun yang memenuhi semua sitat
polol (2 mS/kS) menginduksi anestesi di atas.
secara cepat
seperti tiopental. Rasa nyeri kadang_kadang
terjadi
di tempat suntikan, tetapi jarang lis"rt"i i"ngun . . P?du operasi ringan seperti ekstraksi
.insisi gigi ddn
plebitis atau trombosis. Anestesi dapat
abses tidak diperlukan relaksasi ot6t yang
dipertahln_ sempurna, oleh sebab itu cukup dipilih aneitetik
kan.dengan infus propofol yang berkesinambung_
umum yang bersilat analgesik baik seperti NzO dan
an dengan opiat, NzO dan/atau anestetik inhalasi
trikloretilen, juga dapat digunakan neurolef anal-
lain.
gesia. Pada operasi besar seperti laparotomi
diper-
Propofol menurunkan tekanan arteri sistemik lukan anestetik yang menimbulkan relaksasi otot
kira-kira 80% tetapietek initebih disebabkan cukup baik, misalnya eter, atau dikombinasi dengan
kaiena
Anestetik Umum

diazepam. Untuk tindakan kauterisasi sebaiknya Anestetik umum yang hepatotoksik seperti
digunakan halotan yang tidak mudah terbakar, metoksilluran sebaiknya tidak diberikan pada pen-
Penggunaan obat simpatomimetik pada anes- derita hepatitis atau pada penggunaan jangka lama'
tesia dengan anestetik umum seperti siklopropan' Penggunaan anestetik umum sangat tergan-
halotair dan metoksilluran harus berhati-hati karena tung dari sarana setempat, yaitu ada tidaknya te-
ada bahaya librilasi ventrikel. Bahaya ini paling naga anestetik, alat dan obat. Eter dan tiopental
minimal pada penggunaan eter, karena eter tidak ialah anestetik umum yang mudah didapat, sehing-
menyebabkan sensitisasi jantung terhadap kate- ga digunakan untuk berbagai operasi terutama di
kolamin, daerah.
124
Farmakologi dan Terapi

10. HIPNOTIK. SEDATIF DAN ALKOHOL


Metta Sinta Sarl Wirla dan Tony Handoko SK

1. Pendahuluan 3.5. lntoksikasi


3.6. lndikasi
2. Benzodiazepin
3.7. Posologi
2.1. Kimia
2.2. Farmakodinamik 4. Hipnotik sedatil lain
2.3. Farmakokinetik 4.1. Kloral hidrat
2.4. Elek samping 4.2, Etklorvinot
2.5. lndikasi 4.3. Glutetimid
2.6. Posologi 4,4. Metiprilon
2.7. Monograf 4.5. Meprobamat
4.6. Paraldehid
3. Barbiturat
4.7. Etinamat
3.1. Kimia
3.2. Farmakodinamik 5. Pengelolaan lnsomnia
3.3. Farmakokinetik
3.4. Elek samping 6. Alkohol

1. PENDAHULUAN Beberapa obat hipnotik dan sedatif, terutama


golongan benzodiazepin digunakan juga untuk in_
Hipnotik sedatif merupakan golongan obat dikasi lain, yaitu sebagai pelemas otot, antiepilepsi,
depresan susunan saraf pusat (SSp) yang relatil antiansietas (anticemas) dan sebagai penginduksi
tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menye_ anestesia.
babkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga Pada bab ini pembahasan diutamakan me-
yang berat (kecuali benzodiazepin) yaitu ngenai efek hipnotiknya saja. Efek sedatif dan anti_
hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, komi dan ansietas dibahas pada Bab 1.t .
mati, bergantung kepada dosis. pada dosis terapi
obat sedatil menekan aktivitas, menurunkan
respons terhadap merangsangan emosi dan
menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk
dan mempermudah tidur serta mempertahankan 2. BENZODIAZEPIN
tidur yang menyerupai tidur lisiologis.
Efek sedasi juga merupakan efek samping Secara kualitatif benzodiazepin mempunyai
beberapa golongan obat yang tidak termasuk obat efek yang hampir sama, namun secara kuantitatif
golongan depresan SSp. Walaupun obat tersebut spektrum farmakodinamik serta data farmakokine_
memperkuat efek penekanan SSp, secara mandiri tiknya berbeda. Hal ini yang menyebabkan aplikasi
tidak dapat menginduksi anestesi umum. Golongan terapi golongan ini sangat luas. Benzodiazepin ber_
obat tersebut umumnya telah menghasilkan efek efek hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan
terapi yang lebih spesifik pada kadar yang jauh lebih antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda.
kecil dari pada kadar yang dibutuhkan untuk men- Pembahasan bab ini hanya pada benzodia_
depresi SSP secara umum. zepin yang terutama diindikasikan untuk hipnosis.
125
H ip noti k- S ed atil d an Alko hol

nyai prolil larmakologi yang hampir sama , namun


2.1. KIMIA
eiek'utama masing- masing derivat sangat bor-
variasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda'
Rumus benzodiazepin terdiri dari cincin ben- Peningkatan dosis benzodiazepin menyebabkan
zen (cincln A) yang melekat pada cincin aromatik Oepresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hip-
diazepin (cincin B). Namun karena benzodiazepin nosis, dan dari hipnosis ke stupor; Keadaan ini
yang penting secara larmakologis selalu mengan' sering dinyatakan sebagai elek anestesia,tapi obat
Oung gugus substitusi S-aril (cincin C) dan cincin golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan
1,4-benzodiazepin, sehingga rumus bangun kimia eleX inestesi umum yang spesifik, karena kesadar-
golongan ini selalu diidentikkan dengan S-aril-1,4' an penderita biasanya tetap bertahan dan relaksasi
benzodiazePin (Gambar 1 0-1) otoi yang diperlukan untuk pembedahan tidak ter-
Substitusi gugus S-aril dan gugus penglepas capai. Himun pada dosis preanestelik, benzodia-
elektron pada posisi- 7 dapat memperkuat efek' zepin menimbulkan amnesia bagi kejadian yang
berlangsung setelah pemberian obat; jadi hanya
menimbulkan illusi mengenai anestesia yang baru
dialaminya (amnesia anterograd). Bila akan diguna-
kan sebagai anestesi umum untuk pembedahan'
benzodiazepin harus dikombinasikan dengan obat
pendepresi SSP lain' Belum dapat dipastikan' apa-
kah efek antiansietas benzodiazepin identik dengan
efek hipnotik sedatifnya atau merupakan elek lain'
Prolil larmakologi benzodiazepin sangat ber'
variasi pada spesies yang berbeda; misalnya pada
mencit, tikus dan monyet 7- nitrobenzodiazepin
dapat menginduksi peningkatan kewaspadaan se-
Gambar 10-1' Struktur umum benzodiazepin beium timbul depresi SSP, tapi tidak pada spesies
yang lain; Elek relaksasi otot pada kucing dan anti-
Keterangan : konvulsi pada tikus berhubungan lebih erat dengan
A : cincin bsnzen elek sedasi, hipnosis dan antiansietas pada
B : cincin 1,4-diazePin manusia.
C : cincin S-aril Beberapa benzodiazepin menginduksi hipoto-
nia otot tanpa mengganggu gerak otot normal' Obal
ini mengurangi kekakuan deserebrasi pada kucing
2.2 FARMAKODINAMIK dan kekakuan penderita cerebral palsy'
Elek relaksan otot diazepam 10 kali lebih
Elek benzodiazepin hampir semua merupa- selektil dibandingkan meprobamat, namun tingkat
kan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan elek selehilitas ini tidak ielas terlihat pada manusia'
utama : sed'asi, hipnosis, pengurangan terhadap Klonazepam dosis nonsedatif pada manusia sudah
rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan anti' merelaksasi otot, tapi diazepam dan benzodiazepin
konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan lain tidak. Toleransi terjadi terhadap elek relaksasi
kerja golongan ini padaiaringan perifer: vasodilatasi otot maupun elek ataksia obat ini.
koronlr seielah pemberian dosis terapi benzodia- Pada hewan coba, benzodiazepin mengham-
zepin tertentu secara lV, dan blokade neuromus- bat aktivitas bangkitan yang diinduksi oleh pentilen-
Xuiar yang hanya leriadi pada pemberian dosis tetrazol atau pikrotoksin, tapi bangkitan yang'di-
sangat tinggi.
induksi oleh striknin dan elektrosyok maksimal
SUSUNAN SARAF PUSAT'Walaupun benzodia- hanya disupresi pada dosis yang mengganggu ak-
zepin mempengaruhi aktivitas saral pada semua tivitis gerakan otot. Flurazepam, triazolam, klona-
tingkatan, namun beberapa derivat benzodiazepin z"pam, bromazepam dan nitrazepam merupakan
pengaruhnya lebih besar dari derivat yang lain' se- aniikonvulsi yang lebih selektil dibandingkan deri-
dangkan sebagian lagi memiliki elek yang tak lang' vat lain. ndanya toleransi terhadap elek konvulsi
sung. Benzodiazepin bukan suatu depresan umum membatasi penggunaan benzodiazepin untuk me-
ngobati kelainan bangkitan pada manusia'
seperti barbiturat. Semua benzodiazepin mempu'
126
Farmakologi dan Terapi

Walaupun terlihat adanya elek analgetik ben-


Kemungkinan terbukanya kanal klorida sa_
zodiazepin pada hewan coba, pada,"nu-ri" h"ny"
ngat ditingkatkan oleh terikatnya GABA pada
terjadi analgesi selintas setelah pemberian diaze_ resep_
tor kompleks tersebut. Benzodiazepin sendiri tidak
pam lV. Belum pernah dilaporkan adanya
efek anal- dapat membuka kanal klorida dan menghambat
getik derivat benzodiazepin lain. Benzodiazepin
neuron. Sdhingga benzodiazepin merupalkan de-
tidak menimbulkan efek hiperalgesia, hal ini ber_ presan yang realtil aman, sebab depresi
beda dengan barbiturat. neuron
yang memerlukan transmitor bersifat setf timiting.
Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSp. Efek sedasi serta antikonvulsi benzodiazepin
sebagian besar dapat diterangkan lewat potensiasi
{erj3 benzodiazepin terutama merupakan poten_
GABA, yang mengatur metabolisme neuron
siasi inhibisi neuron dengan asam gamma _ amino- dengan
butirat (GABA) sebagai mediator. Fendapat ini berbagai monoamin, (yaitu neuron yang yang
di_ dapat
tunjang oleh hasil elektrofisiologik dan peri laku meningkatkan semangat serta pengliambit rasa
hewan coba yang menunjukkan iOanya pengham_ takut). Namun hipotesis ini masih belum dapat
men-
batan benzodiazepin oleh antaionis dnBn, jelaskan efek benzodiazepin yang tidak
.eJek diperanta_
seperti bikukulin atau penghambat sintesis GABA rakan GABA serta efek depresi neuron etek
/ t<tinif
misalnya tiosemikarbasid. benzodiazepin yang dapat dilawan oleh antagonis
kerjanya dapat lihat seperti pada gambar reseptor adenosin (misalnya teofilin) dalam iadar
10-2. yang sangat rendah.

PERNAPASAN. Benzodiazepin hanya berefek se_


dikit pada pernapasan; dosis hipnotii tidak berefek
GABA pada pernapasan orang normal. Diazepam
dan
midazolam dosis preanestetik mendepresi ringan
ventilasi alveolar dan menyebabkan asidosis
respi_
ratoar, lebih karena perangsangan hipoksia dari
pada karena penurunan rangsangan hiperkapnia.
Kecepatan lrekuensi ekspirasi f,anya menurun
"l-r pada hipoksia. pada penderita obitruksi paru
kronik, dosis benzodiazepin untuk endoskopi
dapat
menurunkan ventilasi alveolar dan po2, serla pe_
ningkatan Pcoe dan menyebabkan narkosis COz.
Bz Diazepam yang diberikan sewaktu anestesi atau
diberikan bersama opioid dapat menyebabkan
Reseptor keadaan Reseptor keadaan aqnea. Gangguan pernapasan yang Uerat pada
semula/dasar teraktivasi in_
toksikasi benzodiazepin hanya terjadi pada pende_
rita yang juga mendapat pendepresi SSp lain ter_
utama alkohol.
Gambar 10-2. Mekanisme kerja benzodiaze_pin
lewat SISTIM KARDTOVASKULAR. Efek benzodiazepin
GABA pada reseptor GABn/benzo_
diazepin/klorida ionofor kompleks pada sistim kardiovaskular umumnya ringan,
ke_
cuali pada intoksikasi berat. pada dosis anestesi
semua benzodiazepin dapat menurunkan tekanan
GABA dan benzodiazepin yang aktil secara darah dan meningkatkan frekuensi denyut jantung.
klinik terikat secara selektil dengan reieptor GABA/
benzodiazepin/chlorida ionofor iompleks. pengikat- SALURAN CERNA. Benzodiazepin diperkirakan
an ini akan memnyebabkan pembukaan i"n"'t
Ct-. dapat menyembuhkan berbagai gangguan saluran
Membran sel saral secara normal tidak permeabel
cerna yang dihubungan dengan adanya ansietas.
terhadap ion klorida, tapi bila kanal Ci- terbuka,
Pada tikus, benzodiazepin mencegah timbulnya
memungkinkan masuknya ion klorida, meningkat_ se-
kan potesial elehrik sepanjang mernbran ,"iJ"n bagian ulkus akibat adanya stres, dan pada
menyebabkan sel sukar tereksitasi. manusia diazepam secara nyata menurunkan se_
kresi cairan lambung waktu malam.
H ipnoti k- Sedatit d an Alkohol 127

2.3. FARMAKOKINETIK tabolisme lebih lambat dari senyawa asalnya, se-


hingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai den-
Silat lisikokimia dan larmakokinetik benzodia- gan waktu paruh eliminasi obat asalnya; misalnya
zepin sangat mempengaruhi penerapan klinisnya. waktu paruh llurazepam adalah 2,0-3,0 jam, tetapi
Semua benzodiazepin dalam bentuk nonionik me- waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkilfluraze-
miliki koelisien distribusi lemak:air yang sangat pam) adalah 50,0 jam atau lebih. Sebaliknya, kece-
tinggi, Namun silat liofiliknya dapat bervariasi lebih patan metabolisme benzodiazepin yang dlinaktif-
dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elek- kan pada reaksi pertama merupakan penentu bagi
tronegativitas berbagai senyawa benzodiazepin. lama kerjanya; misalnya oksazepam, lorazepam,
Semua benzodiazepin diabsorpsi secara temazepam, triazolam dan midazolam. Metabolis-
sempurna, dengan kekecualian klorazepat; senya- me benzodiazepin terjadi dalam tiga tahap yaitu: (1)
wa ini baru diabsorpsi sempurna setelah terlebih desalkilasi; (2) hidroksilasi;dan (3) konyugasi. Jalur
dahulu didekarboksilasi dalam cairan lambung metabolisme beberapa benzodiazepin dapat dilihat
menjadi N-desmetildiazepam (nordazepam). Pada pada Tabel 10-1 sedangkan data farmakokinetik-
beberapa benzodiazepin (misalnya prazepam dan nya dapat dilihat pada Tabel 10-2.
flurazepam) hanya metabolit aktilnya yang sampai Hipnoiik yang ideal haruslah memiliki mula
ke aliran sistemik. Setelah pemberian oral, kadar kerja yang cepat, mampu mempertahankan tidur
plasma puncak berbagai benzodiazepin dicapai sepanjang malam dan tidak meninggalkan elek
dalam waktu 0,5-8,0 jam. Diantara benzodiazepin residu pada keesokan harinya. Diantara benzodia-
yang digunakan sebagai hipnotik, kadar puncak zepin yang digunakan sebagai hipnotik, fluraze-
triazolam tercapai dalam 1 ,0 jam, temazepam lebih pam, triazolam dan temazepam yang paling umum
lambat dan lebih bervariasi. Kadar puncak metabolit digunakan. Quazepam, diazepam, oxazepam dan
aktif flurazepam dicapai dalam 1,0-3,0 jam. lorazepam juga elektif sebagai hipnotik. Bila obat
Sedangkan lorazepam dan midazolam absopsinya diindikasikan untuk menginduksi tidur, triazolam
lewat suntikan lM tidak teratur. yang paling elektil sebab mula kerjanya yang cepat
Benzodiazepin dan metabolit aktifnya terikat dan kemampuan mengurangi tidur yang berkepan-
pada protein plasma. Kekuatan ikatannya berhu- jangan. Bila diinginkan elek hipnotik yang tidak
bungan erat dengan sifat lipofiliknya. Berkisar an- mengganggu keterampilan di siang hari, dipilih tri'
lara 70o/o pada alprezolam dan 99% pada diaze- azolam dan temazepam. Namun penghentian men-
pam. Kadar benzodiazepin pada cairan serebro- dadak kedua obat ini, lerutama triazolam, dilapor-
spinal (CSS) kira-kira sama dengan kadar obat kan menimbulkan rebound insomnia.
bebas dalam darah.
Profil kinetik benzodiazepin secara tetap me-
ngikuti model kinetika dua kompartemen, namun 2.4. EFEK SAMPING
bagi benzodiazepin yang sangat larul dalam lemak,
prolil kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetika Benzodiazepin dengan dosis hipnotik pada
tiga kompartemen. Dengan demikian, sesudah saal mencapai kadar plasma puncaknya dapat me-
pemberian benzodiazepin lV (atau oral bagi benzo- nimbulkan elek samping sebagai berikut : /,ghf
diazepin yang diabsorpsi sangat cepat) ambilan ke headednesg lassitude, lambat bereaksi, inkoordF
dalam otak dan organ dengan perlusi tinggi lainnya nasi motorik, ataksia, gangguan lungsi mental dan
terjadi dengan cepat, diikuti dengan redistribusi ke psikomotor, gangguan koordinator berpikir, bi-
jaringan yang kurang baik perfusinya. Redistribusi ngung, disartria, amnesia anterograd, mulut kering
diazepam dan benzodiazepin yang lipofilik lainnya dan rasa pahit. Kemampuan berpikir sedikit kurang
dipengaruhi oleh sirkulasi enterohepatik. Volume dipengaruhi dibandingkan dengan penampilan
distribusi benzodiazepin adalah besar, dan banyak gerak. Semua elek tersebut sangat mempengaruhi
diant4ranya menaik pada penderita usia lanjut' keterampilan mengemudi dan kemampuan psiko-
Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan dieks- motor lainnya. lnteraksi dengan etanol dapat
kresikan ke dalam ASl. menimbulkan depresi berat. Elek residual terlihat
Benzodiazepin dimetabolisme secara eksten- pada beberapa benzodiazepin dengan dosis hip-
sil oleh beberapa sistem enzim mikrosom hati. Be- notik. Misalnya pemberian llurazepam 30 mg setiap
berapa benzodiazepin dimetabolisme menjadi me- malam selama dua hari, menimbulkan elek residual
tabolit yang aktif. Metabolit aktit umumnya dime- yang menyerupai efek akut alkohol dengan kadar
a

128 Farmakologi dan Terapi

TABEL 1O-1. JALUR METABOLISME BEBERAPA BENZODIAZEPIN

Tahap 1 Tahap 2 Tahap 3


(desalkilasi) (hidroksilasi) (konyugasi)

Klordiazepoksid Desmetilklor
diazepoksid Demoksepam Temazepam

Diazepam I
I I
- I I
Klorazepat Nordiazepam Oksazepam

Prazepam

Flurazepam N-Hidroksietil N-desalkil derivat


flurazepam llurazepam 3 hidroksi

Triazolam alf a-Hidroksi


triazolam

Alprazolam alfa-Hidroksi
alprazolam

Midazolam alfa-Hidroksi
midazolam

Dimodifikasi dari Goodman and Gilman, 1990.

TABEL 1O-2. DATA FARMAKOKINETIK OBAT HIPNOTIK.SEDATIF

Absorpsi: Metabolit aktif Rata-rata Volume Bersihan


tmax terpenting waktu distribusi
0am) dalam darah paruh (am) (Ukg) niUmeniVkg

I. BENZODIAZEPIN
Klordiazepoksid 0,5-4,0 Klordiazepoksid 8-24 0,27-0,33 0,31-0,4it
Desmetilklordia- 24-96
zepoksid
Klorazepat 1,0-2,0 Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27
Diazepam 1,5-2,0 Diazepam 20-50 0,95-2,0 0,32-0,44
Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27
Flurazepam 0,5-2,0 Desalkilf lurazepam 74-160
Halazepam 1,0-3,0 Halazepam
Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27
Prazepam 6,0 Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27
Quazepam 2,O Quazepam 39
Desalkilflurazepam 74-160
Alprazolam 1,0-2,0 Alprazolam 12-15 1,1 0,64-1,34
Lorazepam 2,0 Lorazepam 8-25 1,0-1,3 0,7-1,2
Oksazepam 1,0-4,0 Oksazepam 5-1 5 0,6-2,0 0,9-2,0
Temazepam 2,0-3,0 Temazepam 8-38 1,4-1,5 1,1-1,4
Triazolam 1,3 Triazolam 't,5-5,0 0,8-1,8 6,2-8,8
S edatil d a n Al kohol 129
Hip noti k-

Tabel 1G2. DATA FARMAKOKINETIK OBAT HIPNOTIK-SEDATIF (Sambungan)

Absorpsi: Metabolh aktil Rata-rata Volume Bersihan


tmu terpenting waktu distribusi
(iam) dalam darah paruh fiam) (Ukg) mUmeniVkg

II. BARBITURAT
Amobarbital ,:o Amobarbital 8-42
Aprobarbital Aprobarbital 14-34
Butabarbital Butabarbital 34-42
Pentobarbital 2,0 Pentobarbital 15-48
Sekobarbital 2,0 Sekobarbital 15-40
Fenobarbital 6,0-18,0 Fenobarbital 80-120

III. HIPNOTIK SEDATIF


LAIN
Kloralhidrat Trikloroetanol 4-9,5
Etklorvinol Etklotvinol 10-25
Glutetimid Glutetimid 5-22
Metiprilon Metiprilon 4,0
Meprobamat 2,0-3,0 Meprobamat
Paraldehid 4,0-10,0 Paraldehid
Etinamat Etinamat 2,5
Difenhidramin 2.0-3.0 Difenhidramin 8,4 4,5 6,2
Doksilamin Doksilamin 4-12
Pirilamin Pirilamin

Dimodifiaksi dari AMA Drug Evaluation edisi 8 (1988) - tidak ada data
dan Goodman and Gilman, 1990.

darah 100 mg/dl, kadar yang resmi dianggap me- halusinasi dan sikap hipomaniak, Selain itu pernah
nimbulkan keracunan. Pada keadaan yang sama, terjadi paranoid, depresi dan keinginan bunuh diri.
temazepam dosis 20 mg tidak menimbulkan efek Namun gejala paradoksal tersebut sangat jarang
residual yang berarti. Efek residual ini berhubungan terjadi.
dengan dosis obat. lntensitas dan insidens intoksi- Walaupun penyalahgunaan dan ketergantu-
kasi SSP umumnya meningkat sesuai dengan usia ngan terhadap benzodiazepin jarang terjadi' namun
penderila, larmakokinetik dan farmakodinamik obat elek samping serta eleknya pada pengunaan
Efek samping lain yang relatil umum terjadi secara kronik perlu diperhatikan. Ketergantungan
adalah lemah badan, sakit kepala, pandangan ringan sudah dapat terjadi pada banyak penderita
kabur, vertigo, mual dan muntah, diare, sakit epi- yang menggunakan benzodiazepin dosis terapi
gastrik, sakit sendi, sakit dada dan pada beberapa secara teratur untuk waktu lama. Gejala putus obat
penderita dapat terjadi inkontinensia. Benzodiaze- dapat berupa makin hebatnya kelainan yang semu-
pin dengan elek antikonvulsi kadang-kadang ma' la akan diobati, misalnya insomnia dan ansietas'
lahan meningkatkan frekuensi bangkitan pada disloria, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi bu-
penderita epilepsi. ruk, tremor, anoreksia, lemah badan dan pusing
Benzodiazepin dapat menyebabkan elek psi- kepala. Penghentian pengobatan sebaiknya dilaku-
kologik paradoks. Mimpi buruk sering terjadi den- kan secara bertahap. Pada umumnya selama peng-
gan pemberian nitrazepam dan kadang- kadang obatan dengan benzodiazepin penderita jarang
terjadi dengan llurazepam, terutama pada minggu menaikkan dosis tanpa instruksi dari dokternya.
pertama penggunaan obat. Flurazepam kadang- Namun pada sebagian kecil penderita (dengan ke-
kadang menyebabkan garulousness, ansietas, mu- biasaan penyalahgunaan obat atau alkohol)' peng-
dah tersinggung, takikardia dan berkeringat' hentian benzodiazepin dapat menimbulkan keter-
Pernah dilaporkan adanya gejala euforia, gelisah, gantungan obat.
a

130 Farmakologi dan Tenpi

Pada penderita tersebut, penggunaan benzo- yang berat, dosis terapi dapat mempengaruhi per-
diazepin tidak lebih baik dari barbiturat atau alkohol. napasan pada penderita obstruksi paru-paru kronik.
Penggunaan benzodiazepin dosis tinggi dalam
waktu lama dapat mengakibatkan gejala ketergan- 2.5. INDIKASI
tungah yang lebih parah setelah pemutusan obat
yaitu: agitasi, depresi, panik, paranoid, mialgia, Benzodiazepin digunakan untuk mengobati
kejang otot dan bahkan konvulsi. insomnia, ansietas, kaku otot, medikasi preanestesi
Selain efek sampingnya yang luas, secara dan anestesi.
umum benzodiazepin merupakan obat yang relatil
aman. Bahkan dosis linggi jarang menimbulkan ke- 2.6. POSOLOGT
matian kecuali bila digunakan bersama-sama den-
gan depresan SSP yang lain misalnya alkohol. Nama obat, bentuk sediaan, dan dosis bebe-
Walaupun takar lajak benzodiazepin jarang menye- rapa derivat benzodiazepin dapat dilihat pada Tabel
babkan depresi kardiovaskular serta pernapasan 10-3.

TABEL 10.3, NAMA OBAT, BENTUK SEDIAAN DAN DOSIS HIPNOTIK SEDATIF

Nama obat Bentuk sediaan' Dosis Dewasa (mg)


Sedalif " Hipnotik

BENZODIAzEPIN
Klordiazepoksid K,T,I 15-100, 1-3xd +
Klorazepat K,T 3,75-20, 2-4xd +
Diazepam T,KLL,I,L 5-10, 3-4xd +
Flurazepam K - rs-so
Lorazqpam T,l 2-4
Oksazepam K,T 15-30, 3-4xd +
Temazepam K 15-30
Triazolam T 0,125-0,5

BARBITURAT
Amobarbital K,T,I,P 30-50, 2-3xd 65-200
Aprobarbital E 40, 3xd 40-160
Butabarbital K,T,E 15-30, 3-4xd 50-100
Pentobarbital K,E,l,S 20, 3-4xd 100
Sekobarbital K,T,I 30-50 3-4xd 50-200
Fenobarbital K,T,E,IO 15-40, 2-3xd 100-320

HIPNOTIK SEDATIF LAIN


Kloralhidrat K,L,S 250, 3xd 500-1000
Etklorvinol K 100-200,2-3xd 500-1000
Glutetimid K,T 250-500
Metiprilon K,T 50-100,3-4xd 200-400
Meprobamat KLL,T 400, 3-4xd
Paraldehid L,I 2-5 ml, 2-4xd '10-30 ml
Etinamat K 500-1000

Dimodifiaksi dari Goodman and Gilman, 1990.

'* K - kapsul: E elksir; KLL - kapsul bpas lambat; l - suntikan; L- hrutan; P - bubuk; S -supositoria; T - tablet.
'
Dosis dan Jumlah pmborian tiap hari; dosis lidak brlaku untuk bentuk KLL.
+ Dlgunakan sbagai hipnotik-sedatit hanya untuk mngatasi penderila kotsrgantungan alkohol; dosis lebih kcil bagi
individu yang bolum tolransi lrhadap obat tersbut.
H ipnotik- Sedatif dan Alkohal 131

2.7. MONOGRAF BEBERAPA Farmakokinetik. Metabolit utama llurazepam, N-


desalkilllurazepam, aktil dan memiliki waktu paruh
BENZODIAZEPIN yang panjang. Waktu paruh rata- rata pria muda:74
jam ; pria manula: 160 jam ; wanita muda: 90 jam ;
Berii<ut akan dibahas 4 obat hipnotik golongan dan wanita manula: 120 jam. Penimbunan metabolit
benzodiazepin secara khusus. Sifat-sifat yang dike- aktil ini menyebabkan kantuk dan mengurangi
mukakan pada pembicaraan benzodiazepin secara kinerja @ertormance), terutama dengan dosis 30
umum berlaku untuk obat-obat ini. mg. Namun karena adaptasi, elek ini tidak selalu
sebanding dengan kenaikan kadarnya di dalam
Agonis Benzodiasepin plasma. Eliminasi yang lambat pada akhir peng-
obatan mungkin menyebabkan berkurangnya
FLURAZEPAM rebound insomnia.

Posologi. Oral: Untuk induksi tidur, dewasa, 30 mg


_CzHs padawaktu tidur (bagi beberapa penderita cukup 15
611, XLi mg).; pada manula dan penderita yang keadaannya
| .- \",n, lemah, 15 mg. Lihat juga pada Tabel 10- 3.

Ir LORAZEPAM
,t\
CV-
Y 2--.--F
cr (l
Flurazepam secara eksklusif dipasarkan se-
bagai obat untuk mengatasi insomnia. Hasil dari uji
klinik terkontrol telah menuniukkan bahwa fluraze-
pam mengurangi secara bermakna waktu induksi
tidur, jumlah dan lama terbangun selama tidur, mau- Lorazepam merupakan hipnotik dan antian'
pun lamanya tidur. Mula elek hipnotik .ala4ala 17 sietas yang efektif. Obat ini digunakan dalam medi-
menit setelah pemberian obat secara oral dan ber' kasi preanestetik, karena secara parenteral mem-
akhir hingga 8 jam. perlihatkan amnesia anterograd. Lorazepam digu-
Elek residu sedasi di siang hari teriadi pada nakan juga untuk pengobatan status epilepsi;
sebagian besar penderita, oleh metabolit aktifnya sindroma abstinesia alkohol akut; dan katatonia
yang masa kerjanya panjang. Karena itu obat ini akibat neuroleptik.
cocok untuk pengobatan insomnia jangka panjang Efek samping. Efek 'samping lorazepam yang
dan insomnia jangka pendek yang disertai gejala paling umum ialah : sedasi (15,9%), pusing (6,9%),
ansietas di siang hari. lesu (4,2%), dan ataksia (3,4%). Reaksi ini terjadi
Rebound insomnia tidak sekuat benzodia- pada 50% penderita selama pemberian obat.; seba-
zepin kerja singkat. gian lagi biasanya bereaksi terhadap dosis yang
lebih rendah. Obat ini harus digunakan secara haii-
Efek samping. Pusing, vertigo, ataksia dan gang-
guan keseimbangan, terutama pada manula dan hati pada wanita tramil dan yang menyusui, dan
pada anak-anak di bawah 12 tahun.
penderita yang keadaannya lemah. Eksitasi dan
hiperaktivitas dilaporkan terjadi sebagai reaksi Farmakokinetik. Metabolit-metabolit lorazepam tF
paradoksal. Flurazepam dikontra indikasikan pada dak aktif, diekskresi lewat ginjal dalam bentuk
wanita hamil. Penderita juga perlu diperingatkan garam glukuronat. Pemberian obat setiap hari tidak
terhadap kemungkinan efek aditil oleh alkohol se- menimbulkan efek kumulasi. Obat ini relatil memiliki
hari setelah pemberian flurazepam. waktu paruh yang pendek (8-25 jam).
a

132 Farmakologi dan Terapi

Lorazepam harus digunakan secara hati-hati lajak obat ini ditandai dengan kebingungan, gang-
pada penderita gagal ginjal dan pada manula. Ab- guan koordinasi, depresi napas, koma dan hipoten-
sorbsi hampir sempurna tapi lambat, sehingga si. Penggunaannya perlu hati-hati pada penderita
kadar plasma puncak baru dicapai dalam 2 jam. dengan riwayat ketergantungan dan cenderung
Sedian parenteral lM diabsorbsi baik, tapi kadang- bunuh diri.
kadang menimbulkan nyeri di tempat suntikan. Toleransi dan gejala putus obat tidak terlihat
Posologi. Oral: untuk insomnia yang berhubungan setelah pemakaiannya selama satu bulan. Pende-
dengan ansietas dan stress, diberikan dosis tunggal rita perlu diberitahu bahwa tidurnya mungkin ter-
2-4 mg pada waktu tidur. Dosis tersebut harus diku- ganggu selama 1-2 malam setelah obat dihentikan.
rangi separuhnya pada penderita yang keadaannya Penggunaan pada wanita hamil harus dihindari,
lemah dan usia lanjut. Lihat juga Tabel 10-3. Farmakokinetik. Bioavailabilitas oralnya 100%.
Kecepatan absorbsi relatif rendah (pada individu
TEMAZEPAM dewasa muda waktu untuk mencapai kadar plasma
puncak adalah 2,18-2,75 jam). Volume distribusi
dan bersihannya berkisar antara 1,40-1 ,53 Ukg dan
1,10-1,36 mUkg/min. Waktu paruh eliminasi ber-
kisar antara 8-38 jam, manula: 15-30 jam.
Temazepam dikonjugasi dengan asam gluku-
ronat dan diekskresi dalam urin, sebagian kecil
mengalami N-demetilasi sebelum dikonjugasikan.
Disfungsi hati hanya berpengaruh sedikit pada
waktu paruh eliminasinya. lnduksi enzim tidak ter-
jadi pada 5-7 jam setelah pemberian obat. Akumu-
lasi obat setelah pemberian berulang tidak merupa-
kan masalah, tapi perlu penelitian lebih lanjut pada
penderita lanjut usia.

Temazepam terutama dipasarkan untuk peng- Posologi. Pemberian oral untuk induksi tidur,
obatan insomnia. Obat ini merupakan metabolit dewasa 30 mg ; pada beberapa penderita cukup 15
hidroksilasi dari diazepam. Obat ini menurunkan mg. Dosis untuk anak dibawah 18 tahun belum
jumlah total terbangun selama tidur, menambah mapan.
lama dan kualitas tidur, Obat ini tidak menginduksi
mula tidur, sebab temazepam diabsorbsi lambat.
TRIAZOLAM
Bagi penderita yang sukar jatuh tidur, dapat diatasi
dengan pemberian temazepam 2 jam sebelum
waktu tidur, walaupun untuk tujuan tersebut lluraze-
pam dan triazolam lebih baik.
Dosis 30 mg (dewasa) dan 15 mg (manula)
diperkirakan dapat mengganggu kinerja ; dosis 40
mg atau lebih pada beberapa penderita menurun-
kan fungsi napas dan suhu tubuh secara bermakna.

Efek samping. Umumnya ringan dan akan hilang


pada pemberian berulang. Efek samping yang
sering dilaporkan adalah: kantuk (17%), pusing
(7o/o),letargi (5%), kebingungan (2-3%), dan gang-
guan saluran cerna (1-2%1. Vertigo, nistagmus, ek-
Triazolam elektil untuk mengobati insomnia
sitasi paradoksal dan halusinasi dilaporkan kurang
sementara, insomnia jangka pendek dan insomnia
dari 1o/0.
jangka panjang yang tidak memerlukan sedasi di
Seperti benzodiazepin yang lain, temazepam
siang hari dan elek antiansietas. Obat ini juga
sangat sedikit menimbulkan intoksikasi akut. Takar
digunakan sebagai anestesi premedikasi.
133
Hipnotik-Sedatit dan Alkohol

lnduksi tidur oleh triazolam ditandai dengan: Antagonis BenzodiazePin.


(1) waktu tidur pendek, (2) memperpaniang mula
tidur tanpa mempengaruhi total persentasi tidur Flumazenil
REM, (3) pengurangan waktu lase tidur serebral Obat ini merupakan antagonis spesilik benzo-
tapi menambah total waktu tidur, (4) mengurangi diazepin, yang bekeria pada subunit alpha reseptor
lrekuensi bangun di malam hari, (5) perbaikan kuali- GABAe/benzodiazepin-klorida ionofor kompleks'
tas tidur, (6) tidak terja di retuund REM s/eep' tetapi Jadi obat ini menghambat potensiasi benzodiaze-
pada beberapa penelitian dilaporkan terjadi re- pin terhadap kerja GABA; bekerja kompetitif secara
bound insomnia. larmakodinamik, langsung di tempat ikatan reseptor
Dosis tunggal 0,125-0,25 mg lebih e{ektif di- benzodiazePin.
bandingkan dengan plasebo' Pada penelitian ter' Dua indikasi utama obat ini adalah untuk diag-
kontrol, dosis 0,5 mg lebih efektil dari dosis 0'25 dan nosis pemastian intoksikasi benzodiazepin dan me-
ekuivalen dengan 30 mg llurazepam; namun pada ngatasi keracunannya agar tidak perlu melakukan
dosis ini beberapa individu mengalami gangguan intubasi endotrakeal dan napas buatan.
kinerja di siang hari. Dosis awal harus dibatasi Fumazenil dikembangkan untuk pengobatan
sampai 0,25 atau kurang pada penderita manula' ensefalopati hepatik (HE), suatu gejala kompleks
Toleransi terhadap elekyang ditimbulkan oleh dosis neuropsikiatri berhubungan dengan gangguan
hipnotik tidak terjadi setelah 1-2 bulan pengobatan' hepatoselular akut atau kronik ' HE sering kali meru-
pakan komplikasi gangguan lungsi hati akibat hepa-
Efek samping. Efek samping yang paling umum titis virus, takar laiak obat, atau alkohol. Gangguan
adalah kantuk, pusing dan sakit kepala; namun ini tidak mempengaruhi struktur SSP tapi merusak
suatu penelitian terkontrol menunjukkan bahwa lre- lungsi neuromuskular secara reversibel. Berhu-
kuensi terjadinya gejala tersebut tidak perbedaan bung pada gangguan lungsi SSP terlihat kenaikan
secara bermakna dengan plasebo. Elek samping aktivitas GABA-ergik' antagonis benzodiazepin ini
halusinasi, bingung dan amnesia anterograd telah telah digunakan untuk menginduksi remisi'
dilaporkan, tapi sangat jarang teriadi. Pada beberapa penderita depresi napas akan
Pemakaian bersama-sama dengan depresan menetap walaupun elek sedasinya dipulihkan'
SSP lain meningkatkan elek sedasi. Jarang menye- Pada penderita yang responsil, llumazenil lV beker-
babkan intoksikasi akut' Takar lajak terutama ditan-
ja dalam beberapa menit. Tidak adanya reaksi ter-
dai dengan depresi napas, hipotensi dan koma' hadap pemberian llumazenil lV dosis 5 mg, me-
nunjukkan bahwa keracunan yang terjadi tidak di-
sebabkan benzodiazepin, tapi mungkin disebabkan
Farmakokinetik. Triazolam diabsorbsi cepat seca-
depressan SSP lain atau kerusakan otak.
ra oral. Kadar plasma puncak dicapai dalam waktu
1,3 jam. Terikat 90% dengan protein plasma' Efek samping. Umumnya llumazenil tererima
Volume distribusi dan bersihannya berkisar antara secara baik; Pada penderita bedah, mual dan mun-
0,8-1,8 Ukg dan 6,2-8,8 mUmen/kg, yang tidak ber- tah adalah elek samping yang paling umum terjadi'
beda antar jenis kelamin dan umur. Waktu paruh Pada penderita dengan takar laiak obat, dilaporkan
eliminasi berkisar antara 1,5'5 jam. Dua metabolit terjadi agitasi, gelisah, ansietas dan mioklonus'
utama triazolam tidak memiliki elek hipnotik' den- Obat ini perlu hati-hati diberikan kepada penderita
gan waktu.paruh eliminasi kurang dari 4 iam' Sete- dengan riwayat penggunaan kronik benzodiazepin'
lah dimetabolsme (hidroksilasi dan konjugasi)' me- sebab dapat terjadi gejala putus obal.
tabolitnya diekskresi dalam urin' Tidak terjadi aku-
Farmakokinetik. Flumazenil diabsorbsi secaraoral
mulasi minimum 3 bulan setelah pemberian setiap
dengan baik; Waktu untuk mencapai kadar puncak
hari.
aOatan 1 jam. Obat ini mengalami metabolisme
lintas awai, sehingga setelah pemberian per oral
Posologi. Dosis oral pengobatan insomnia:
hanya seperenam dosis yang mencapai sistemik'
dewa-sa, awal 0,25 mg atau lebih kecil' Pada
Volume distribusinya adalah 1,1 Ukg. Waktu paruh
manula atau yang sensitil, 0,125 mg' dapat
eliminasi pada individu yang normal adalah 49-58
diberikan hingga 0,25 mg. Belum ada informasi
menit.
yang mapan bagi anak di bawah 'l I tahun'
134
Farmakologi dan Terapi

Posologi. Suntikan lV: belum ada regimen dosis Penggantian unsur O pada atom C di posisi 2
yang mapan, secara umum, dewasa, dimulai den-
de1O1 unsur S , yang umumnya disebut sebagai
gan dosis 0,5 mg sebagai bolus untuk menentukan
tiobarbiturat, menaikkan kelarutan lemak senyawa
elektivitas dan toleransi penderita terhadap obat; tersebut. Secara umum, perubahan struktur yang
bila perlu dosis 0,S mg yang kedua diberikan, diikuti menaikkan kelarutannya dalam lemak, akan menu_
0,2 mg liap menit hingga penderita bangun; Bila runkan mula kerja dan lama kerja obat, meningkat_
sesuai dapat diberikan inlus 0,5 mg per jam untuk kan metabolisme pengrusakan dan ikatan terhidap
mempertahankan kesadaran. protein, serta sering kali meningkatkan efek hip_
notik,

3. BARBITURAT
3.2. FARMAKODINAMIK
Barbiturat selama beberapa saat telah diguna-
kan secara ekstensil sebagai hipnotik Oan sJdaff. SUSUNAN SARAF PUSAT Efek utama bar-
Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggu_ biturat ialah depresi SSp. Semua tingkat depresi
dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai
naan yang spesifik, barbiturat telah banyak diganti-
tingkat anestesia, koma, sampai dengan kematian.
kan oleh benzodiazepin yang lebih aman.
Elek antiansietas barbiturat berhubungan
dengan tingkat sedasi yang dihasilkan.
Efek hipnotik barbiturat dapat dicapai dalam
3.1. KtMtA
waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya
Secara kimia, barbiturat merupakan derivat menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi
asam barbiturat. Asam barbiturat(2,4,6_trioksohek- yang mengganggu. Fase tidur REM dipersingkat.
sahidropirimidin) merupakan hasil reaksi konden- Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodoh
sasi antara urea dengan asam malonat seperti yang terhadap rangsangan luar.
terlihat pada Gambar 10-3. Elek anestesia umum diperlihatkan oleh go_
Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan longan tiobarbital dan beberapa oksibarbital setelah
depresi SSP, efek hipnotik dan sedatil ierta etek pemberian lV, Penggunaan barbiturat untuk anes_
lainnya ditimbulkan bila pada posisi 5 ada gugusan tesi umum dibahas lebih lanjut pada Bab 9.
alkil atau aril. Struktur kimia beberapa UarOiturat Elek antikonvulsi yang selektif terutama dibe_
dapal dilihat pada Tabet 10-4. rikan oleh barbiturat yang mengandung substitusi
Gugus karbonil pada posisi 2 bersifat asam S-fenil misalnya lenobarbital dan mefobarbital. Go-
lemah, karena dapat bertautomerisasi; bentuk lak- longan barbiturat lain, derajat selektivitas dan in-
tam (keto) berada dalam keseimbangan dengan deks terapi antikonvulsinya sangat rendah, jadi
bentuk laktim (enot), Bentuk taktim bereaksi denian tidak mungkin dicapai efek yang diinginkan tanpa
alkali membentuk garam yang larut dalam air. menimbulkan depresi umum pada SSp.

H
/o Hto
c H H
O-C c -------t o-ctrt o)"'
67
\1 \
+ ZHzO
c H N_C
\o H\^ (J
H

+2HzO

Urea Asam malonat Asam barbitural

Gambar 10-3. Sintesis asam barbiturat


Hi pnotik-Sedatif dan Alkohol 135

Tabel 104. NAMA DAN STRUKTUR KIMIA BEBE' efek hipnotik dan antiansietas tetapi tidak terhadap
RAPA BARBITURAT elek relaksasi otot.

PENYALAHGUNAAN DAN KETERGANTUNG.


.RsO AN. Seperti halnya depresan SSP yang lain, bar'
\/ N-- C\-
biturat dapat disalahgunakan dan pada beberapa
.o=Ci./, .,. R1
individu dapat menimbulkan ketergantungan. Hal ini
(atauS-) ;c-- -R2 akan dibahas lebih lanjut pada bab 11.
H"-\N-Cz \o MEKANISME KERJA PADA SSP. Barbiturat be-
kerja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tem-
Rr Rz
pat tidak sama kuatnya. Dosis nonanestesi ter-
BARBITURAT Rg
utama menekan respons pasca sinaps. Pengham-
Amobarbital H etil isopentil batan hanya teriadi pada sinaps GABA-nergik.
Aprobarbital H alil isopropil Walaupun demikian elek yang terjadi mungkin tidak
Barbital H etil etil semuanya melalui GABA sebagai mediator'
Heksobarbital CHg etil sikloheksenil Barbiturat memperlihatkan beberapa elek
Kemital ' H alil sikloheksenil yang berbeda pada eksitasi dan inhibisi transmisi
Mefobarbital CHg stil lenil
etil 2-butil
sinaptik. Kapasitas barbiturat membantu kerja
Butabarbital H
etil 1-metilbutil GABA sebagian menyerupai kerja benzodiazepin'
Pentobarbital H
Fenobarbital H etil fenil namun pada dosis yang lebih tinggi bersifal sebagai
Sekobarbital H alil 1-metilbutil agonis GABA- nergik, sehingga pada dosis linggi
Tiamilal ' H alil 1-metilbutil barbiturat dapat menimbulkan depresi SSP yang
Tiopental ' H etil 1-metilbutil berat.

Dimodifikasi dari Goodman and Gilman, tahun 1990. SUSUNAN SARAF PERIFER. BATbitUTAT SECATA
* : atom O pada C posisi 2 diganti atom S selektil menekan transmisj ganglia otonom dan me-
reduksi eksitasi nikotinik oleh ester kolin. Elek ini
terlihal dengan turunnya tekanan darah selelah
Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa pemberian oksibarbiturat lV dan pada intoksikasi
disertai hilangnya kesadaran. Pemberian dosis bar- berat. Pada sambungan saraf otot skelet, barbiturat
biturat yang hampir menyebabkan tidur, dapat me- ternyata menambah efek tubokurarin dan dekaha-
ningkatkan 20 % ambang nyeri, sedangkan ambang tonium yang diberikan selama aneslesia.
rasa lainnya (raba, vibrasi dan sebagainya) tidak
dipengaruhi. Pada beberapa individu dan dalam PERNAPASAN. Barbiturat menyebabkan depresi
keadaan tertentu, misalnya adanya rasa nyeri, bar- napas yang sebanding dengan besarnya dosis.
biturat tidak menyebabkan sedasi melainkan malah Pemberian barbiturat dosis sedatil hampir tidak ber'
menimbulkan eksitasi (kegelisahan dan delirium). pengaruh terhadap pernapasan, sedangkan dosis
Hal ini mungkin disebabkan adanya depresi pusat hipnotik oral menyebabkan pengurangan lrekuensi
penghambatan. dan amplitudo napas, ventilasi alveol sedikit berku-
rang, sesuai dengan keadaan tidur fisiologis. Pem-
TOLERANSI Toleransi terhadap barbiturat dapat berian oral dosis barbiturat yang sangat tinggi atau
terjadi secara farmakodinamik maupun farmakoki- suntikan lV yang terlalu cepat menyebabkan
netik. Toleransi farmakodinamik lebih berperan depresi napas lebih berat. Pada orang yang sedang
dalam penurunan elek dan berlangsung lebih lama berada dibawah pengaruh alkohol, depresi napas
dari pada toleransi farmakokinetik. Toleransi ter- jadi lebih berat karena efek sinergisme'
hadap elek sedasi dan hipnosis terjadi lebih segera Pernapasan dapatterganggu karena: (1) pen-
dan lebih kuat dari pada elek antikonvulsi. Penderita garuh langsung barbiturat terhadap pusat napas;
yang toleran terhadap barbiturat juga toleran ter- (2) udema paru akibat barbiturat kerja sangat sing-
hadap senyawa yang mendeprsi SSP, seperti alko-
kat; (3) pneumonia hipostatik, terutama akibat bar-
hol. Bahkan dapat iuga lerjadi loleransi silang terha-
biturat kerja panjang; dan (4) hiperelleksia N.Vagus'
dap senyawa dengan elek larmakologi yang ber'
yang bisa menyebabkan batuk, bersin, cegukan,
beda seperti opioid dan lensiklidin. Toleransi silang
dan laringospasme pada anestesia lV. Pada intok-
terhadap benzodiazepin hanya terjadi terhadap
a

136
Farmakologi dan Terapi

sikasi barbiturat, kepekaan sel pengatur napas di Glukuronil translerase secara aktif menaik. Efek
medulla oblongata terhadap COz berkurang sehing- induksinya tidak terbatas pada enzim di mikrosom
ga ventilasi paru berkurang. Keadaan ini menye_ saja, tetapi juga terjadi pada enzim di mitokondria
babkan pengeluaran COz dan pemasukan Oz ber- yaitu delta-ALA (Amino Levulenic Acid) sintetase,
kurang, dan terjadi hipoksia atau anoksia. Hipoksia dan enzim di sitoplasma yaitu aldehid dehidroge-
merupakan perangsangan napas yang fisiologis, nase.
sehingga pernapasan dapat berjalan terus. Bila Toleransi terhadap barbiturat antara lain dise-
pada keadaan ini diberikan 02, pernapasan yang babkan karena barbiturat merangsang aktivitas
hanya dipertahankan oleh rangsangan hipoksia enzim yang merusak barbiturat sendiri. Barbiturat
dapat terhenti. Kematian pada intoksikasi barbiturat mengganggu sintesis porfirin, pada penderita por-
biasanya disebabkan oleh depresi napas, Tetapi firia, barbiturat dapat menimbulkan serangan men-
batas antara tingkat aneslesi stadium operasi ri- dadak yang dapat fatal.
ngan dan tingkat depresi napas yang berbahaya GINJAL. Barbiturat tidak berefek buruk terhadap
cukup lebar, sehingga barbiturat kerja sangat ginjal yang sehat. Oliguri dan anuri dapat terjadi
singkat dapat dipakai untuk anestesi lV. pada keracunan akut barbiturat terutama sebagai
akibat dari hipotensi yang nyata.
SISTIM KARDIOVASKULAR Barbiturar dosis hip-
notik tidak memberikan elek nyata terhadap sislem
kardiovaskular. Frekuensi nadi dan tensi sedikit me-
nurun akibat sedasi yang ditimbulkan barbiturat. 3.3. FARMAKOKINETIK
Pemberian barbiturat dosis terapi lV secara cepat
dapat menyebabkan tekanan darah turun secara Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan
mendadak, meskipun hanya selintas. Efek kardio_ sempurna. Bentuk garam natrium lebih cepat diab-
vaskular pada intoksikasi barbiturat sebagian besar sorpsi dari bentuk asamnya. Mula kerja bervariasi
disebabkan oleh hipoksia sekunder akibat depresi antara 10-60 menit, bergantung kepada zat serta
napas. Selain itu, dosis tinggi barbiturat menyebab_ lormula sediaan, dan dihambat oleh adanya makan-
kan depresi pusat vasomotor diikuti vasodilatasi an di dalam lambung. Secara lV barbiturat diguna-
periler sehingga terjadi hipotensi. Barbiturat dosis kan untuk mengatasi status epilepsi, dan meng-
sangat tinggi berpengaruh langsung terhadap ka- induksi serta mempertahankan anestesia umum.
pilar sehingga menyebabkan syok kardiovaskular. Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat
lewat plasenta, ikatan dengan protein plasma se-
SALURAN CERNA. Oksibarbiturat cencerung me- suai dengan kelarutannya dalam lemak; tiopental
nurunkan tonus otot usus dan amplitudo gerakan yang terbesar, terikat hingga lebih dari 65 % .
kontraksinya. Pusat kerjanya sebagian di periler Barbiturat yang mudah larut dalam lemak,
dan sebagian dipusat bergantung kepada dosisnya. misalnya tiopental dan metoheksital, setelah pem-
Dosis hipnotik tidak memperpanjang waktu pe- berian secara lV, akan ditimbun di jaringan lemak
ngosongan lambung pada manusia. Gejala saluran dan otot. Hal ini akan menyebabkan penurunan
cerna (muntah, diare) dapat dihilangkan oleh dosis kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat.
sedasi barbiturat, elek barbiturat ini sebagian besar Setelah depot lemak jenuh, masa kerja barbiturat
disebabkan oleh depresi secara sentral. pada pemberian selanjutnya baru mencerminkan
inaktivasi yang terjadi lambat. pemulihan setelah
HATI. Elek barbiturat terhadap hati yang paling pemberian barbiturat kerja-sangat-singkat memer-
dikenal adalah efeknya terhadap sistem metabolis- lukan waktu lama, barbiturat yang tertimbun dalam
me obat pada mikrosom. Barbiturat bersama-sama depot lemak perlahan-lahan dilepaskan kembali
dengan sitokrom P4so secara kompetitil mempe- setelah anestesia berakhir ( - redistribusi)
ngaruhi biotransformasi obat serta zat endogen Barbiturat yang kurang lipofilik, misalnya apro-
dalam tubuh, misalnya hormon steroid. barbital dan lenobarbital, dimetabolisme hampir
Barbiturat menaikkan kadar enzim, protein sempurna di dalam hati sebelum diekskresi lewat
dan lemak pada retikuloendoplasmik hati. lnduksi ginjal, Oksidasi gugus pada atom C-5 merupakan
enzim ini menaikkan kecepatan metabolisme bebe-
metabolisme yang paling utama dan yang men-
rapa obat dan zat endogen termasuk hormon ghentikan aktivitas biologisnya, Oksidasi tersebut
steroid, kolesterol, garam empedu, vitamin K dan D.
menyebabkan terbentuknya alkohol, keton, fenol
't37
H ipnoti k- S ed atif d a n Al kohol

atau asam karboksilat, yang diekskresi dalam urin Rasa nyeri. Barbiturat sesekali menimbulkan mial-
gia, neuralgia, artrargia, terutama pada penderita
sebagai zat tersebut atau konjugatnya dengan
psikoneurotik yang menderita insomnia' Bila diberi-
asam glukuronat. N- glukosilasi merupakan jalur
kan dalam keadaan nyeri, dapat menyebabkan
metaboJisme yang penting' Jalur metabolisme lain-
gelisah, eksitasi dan bahkan delirium.
nya meliputi N-hidroksilasi, desullurasi (tiobarbitu-
rat menjadi oksibarbiturat), pembukaan cincin asam Alergi. Reaksi alergi terutama terjadi pada individu
barbiturat, dan N-dealkilasi (mefobarbital menjadi alergik. Segala bentuk hipersensitivitas dapat tim-
lenobarbital). Kira-kira 25% lenobarbital dan hampir bul, terutama dermatosis. Jarang terjadi dermatosis
semua aprobarbital diekskresi ke dalam urin dalam eksloliativa yang berakhir latal pada penggunaan
bentuk utuh, Ekskresinya dapat ditingkatkan den- fenobarbital; kadang-kadang disertai demam, deli-
gan diuresis osmotik dan/atau alkalisasi urin. rium dan kerusakan degeneratil hati.
Hubungan antara lama kerja dan waktu paruh
Reaksi obat. Kombinasi barbiturat dengan depres-
eliminasi cukup rumit. Antara lain karena enan-
an SSP lain misalnya etanol akan meningkatkan
siomer barbiturat yang optik aktil memiliki potensi
efek depresinya; Antihistamin , isoniasid, metilfeni'
dan kecepatan biotranslormasi yang berbeda' Di-
dat, dan penghambat MAO juga dapat menaikkan
samping itu penetapan kadar barbiturat dalam
efek depresi barbiturat.
darah yang baku tidak dapat membedakan diantara
lnteraksi obat yang paling sering tejadi adalah
enansiomernya. Biasanya makin aktil enansiomer
akibat induksi ensim mikrosom hati oleh barbiturat
makin cepat metabolismenya' Eliminasi obat lebih
yang telah diuraikan sebelumnya. Peningkatan eli-
cepat berlangsung pada yang berusia dewasa
minasi banyak obat dan zat endogen terjadi secara
muda deiri pada yang tua dan anak-anak' Waktu
bermakna. Barbiturat juga menginduksi hati meng-
paruh meningkat selama kehamilan dan pada
hasilkan metabolit yang toksik dari sediaan anes-
penyakit hati kronik, terutama sirosis. Penggunaan
tesia misalnya klorolorm, dan klorteraklorida' Zat
berulang, terutama lenobarbital, mempersingkat
tersebut memacu peroksidasi lemak' yang memper-
waktu paruh akibat induksi enzim mikrosomal.
mudah nekrosis PeriPortal hati'
Dala waktu paruh pada tabel 10-2 memper'
Secara kompetitil barbiturat menghambat me-
lihatkan bahwa barbitural yang digunakan sebagai
tabolisme obat antidepresan trisiklik' Barbiturat ber-
hipnotik dan sedatif tidak memilikiwaktu paruh yang
saing dengan asam lemak dalam berikatan dengan
cukup singkat untuk dapat dieliminasi sempurna
albumin plasma; secara klinis yang berarti hanya
dalam 24 jam. Jadi semua barbiturat akan diakumu-
pengusiran ikatan protein terhadap tiroksin. Absorp-
lasi selama pemberian ulang, kecuali bila dilakukan
si kumarol dan griseolulvin dikurangi oleh barbitu-
pengaturan dosis yang cermat, Selain itu' menetap-
rat, terutama lenobarbital.
nya obat dalam plasma sepanjang hari memper-
mudah terjadinya toleransi dan penyalahgunaan'
3.5. INTOKSIKASI

3.4. EFEK SAMPING tntoksikasi barbiturat dapat terjadi karena per-


cobaan bunuh diri, kelalaian, kecelakaan pada
obat' Dosis letal
Hangover. Gejala ini merupakan residu depresi 3"il:"11k^ltli^penyalahgunaan
ssp sererah erek hipnotik berakhir. o"put t"nlil n'JJ:{if,:?:lt"f#il:'i",:,"'rTlH:i"*,"i,il;
beberapa hari setelah pemberian obat dihentikan' ii"i"i,it"n'id'f"fi dosis hipnotik dimakln sekali-
5'::'?:i:.T"-:::1,',il'ffi I3'1f,?;llij',Xlli' IH'*:'i}illil;"::litniL:lt":',::#:,t"i
dan lobia dapat bertambah hebat. adalah Z-3 g. XaOar plasma letal terendah yang
Eksitasi paradoksal, Pada beberapa individu, pe- diketemukan adalah 60 mcglml bagi fenobarbital'
makaian ulang barbiturat(terutama lenobarbital dan dan 10 mcg/ml bagi barbiturat dengan elek singkat'
dan pentobarbital' Kadar ter-
N-desmetil barbitural) ebih menimbulkan eksitasi misalnya amobarbital
dari pada depresi. ldiosinkrasi ini relatil umum ter- sebut akan lebih rendah bila barbiturat diminum
jadi diantara penderita usia laniut dan lemah. bersama-sama dengan depresan lain atau alkohol'
138
Farmakologi dan Terapi

Gejala simtomatik keracunan barbiturat ditun_ derlta dikirim ke rumah sakit dalam keadaan hipo_
jukkan terutama terhadap sistem SSp
dan kardio_ tensi berat atau syok, dan dehidrasi yang berat pula.
vaskular. Pada keracunan berat, refleks dalam Haliniperlu segera diatasi; bila perlu telianan dlrah
mungkin tetap ada selama beberapa waktu setelah
dapat ditunjang dengan dopamin.
penderita koma. Gejala Babinskisering kali positif.
Seperenam dari penyebab kematian disebab_
Pupil mata mungkin konstriksi dan bereaksi terha_
kan gagalginjal akut akibat syok dan hipoksia. pada
dap cahaya, tapi pada akhir keracunan mungkin
keadaan gagal ginjal, hemodialisis harus dilakukan.
akan terjadi dilatasi paralitik hipoksia. Gejala intok_
sikasi akut yang berbahaya ialah depresi napas Diuresis paksa dapat dilakukan pada penderita tan_
pa dehidrasi dengan lungsi ginjal dan jantung yang
berat, tekanan darah yang turun rendah sekali, oli_
guria dan anuiia, dan pneumonia hipostatik. baik; tapi hal ini tidak cukup menguntungkan secara
Tidak klinik bila ditinjau risiko yang diakibatkan.
jarang penderita intoksikasi akut barbiturat
meng_
alami nekrosis kelenjar keringat dan bula di kulit.

Pengobatan intoksikasi. lntoksikasi barbiturat


akut dapat diatasi secara optimal dengan pengobat_
an simptomatik suportif yang umum. 3.6. INDIKASI
Hemodialisis dan hemoperfusi hanya sedikit
diperlukan. Suatu Unit Rawat Darurat yang dikelola Penggunaan barbiturat sebagai hipnotik_se-
secara baik dapat mengurangi angka kematian datil telah menurun secara nyata karena elek ter-
hingga < 2%, sedangkan sebelumnya, ketika obat hadap SSP kurang spesifik, barbiturat memiliki
perangsang SSp digunakan untuk mengantagonis
indeks terapi yang lebih rendah dibangingkan ter-
barbiturat pada kasus keracunan, angti lem-atian
hadap benzodiazepin. Toleransi terjadi lebih sering
dapat mencapai hingga 40% . pengobatan standar
dari benzodiazepin, kecenderungan disalahguna_
sekarang dapat digunakan untuk mengatasi
lni
keracunan depresan SSp yang lain.
kan lebih besar, dan banyak terjadi interaksi oUat.
Barbiturat secara luas telah digantikan oleh
Dalamnya koma dan ventilasi yang memadai
benzodiazepin dan senyawa lain untuk sedasi siang
adalah yang peratma dinilai. Bila keiacunan terladi
< 24 jam sejak makan obat, tindakan hari.
cuci lambung
serta memuntahkan obat perlu dipertimbangkan, Barbiturat masih digunakan pada terapi daru_
sebab barbiturat dapat mengurangi motilitas Jalur_ rat terhadap kejang, seperti pada tetanus, eklamsia,
an cerna. Tindakan cuci lambung serta memuntah- status epilepsi, perdarahan serebral dan keracunan
kan obat perlu dilakukan hanya setelah lindakan konvulsan; namun pada umumnya benzodiazepin
untuk menghindari aspirasi dilakukan, Setelah cuci masih lebih baik untuk indikasi tersebut. Fenobarbi_
lambung, karbon aktlf dan suatu pencahar (biasa_ tal paling sering digunakan karena aktivitas antikon-
nya sorbitol) harus diberikan. pemberian dosis vulsinya, tapi mula kerja obat ini kurang cepat,
ulang karbon (setelah terdengar bising usus) dapat bahkan pada pemberian lV masih dibutuhkan waktu
mempersingkat waktu paruh lenobarbital tapi tidak 15 menit atau lebih untuk mencapai kadar puncak
bermanlaat bagi barbiturat yang memiliki volume di otak. Penggunaan fenobarbital dan mefobarbital
distribusi yang besar. dalam terapi epilepsi dibahas pada bab 9.
Pengawasan ketat harus diberikan uRtuk Barbiturat kerja sangat singkat masih terus
mempertahankan lungsi saluran napas penderita digunakan sebagai anestetik lV dibahas pada bab
dan untuk mencegah pneumonia; Oe boleh diberF 12.
kan secara hati-hati. pengukuran lungsi napas Barbiturat digunakan juga pada narkoanalisis
perlu dilakukan untuk mendeteksi Oan mengaiasi
dan narkoterapi di klinik psikiatri.
afeleclasrb sedini mungkin. pcoe dan ps2-perlu
Fenobarbital digunakan untuk mengobati
dimonitor, dan pernapasan buatan harus dimulai
hiperbilirubinemia dan kernicterus pada neonatus,
bila diindikasikan. Demam atau gambaran radiolo_
karena penggunaannya dapat menaikkan glukuro_
gik terhadap kemungkinan pneumonia butuh
yang tepat.
terapi niltransferase hail dan ikatan bilirubin y protein.
Elek fenobarbital pada metabolisme dan ekskresi
Pada keracunan barbiturat akut yang berat,
syok merupakan ancaman utarna. Sering tati pen_
garam empedu telah dipakai untuk pengobatan
kasus kolestasis tertentu.
139
H i pnotik- Sed atif d an Alkohol

3.7. KONTRAINDIKASI Elek samping. Kloralhidrat menyebabkan rasa irF


tasi yang tidak enak, nyeri epigastrik, mual kadang-
Barbiturat tidak boleh diberikan pada pende- kadang muntah. Elek SSP yang tidak diinginkan
rita alergibarbiturat, penyakil hatiatau ginjal' hipok- meliputi pusing, lesu, ataksia dan mimpi buruk'
sia, pehyakit Parkinson. Hangover mungkin lerjadi, walaupun tidak sesering
Barbiturat juga tidak boleh diberiakn kepada oleh barbiturat atau beberapa benzodiazepin. ldio-
penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat me- sinkrasi berupa gejala disorientasi dan tingkah laku
nambah kebingungan di malam hari yang terjadi paranoid dilaporkan teriadi. Reaksi alergi, termasuk
pada penderita usia lanjut' eritema, urtikaria dan dermatitis; eosinolilia dan
leukopenia daPat juga teriadi.

lndikasi dan kontraindikasi. Peroral digunakan


3.8. POSOLOGI sebagai medikasi preanestetik dan reaksi putus
obat (morfin, barbiturat, alkohol). Obal ini jarang
Dosis barbiturat harus disesuaikan dengan disalahgunakan sebab rasanya tidak enak. Kloral-
kebutuhan penderita. Jenis, bentuk sediaan dan hidrat dikontraindikasikan pada penderita dengan
dosis hipnotik-sedatif barbiturat dapat dilihat pada kerusakan ginjal atau hati, penyakit iantung dan
tabell0-3. gastritis.

lntoksikasi akut. Dosis toksik per oral dewasa ada-


lah kira-kira 1O g. lntoksikasi kloralhidrat mirip intok-
4. HIPNOTIK SEDATIF LAIN
sikasi barbiturat, diatasi secara simptomatik dan
suportif. Bila keracunan dapat teratasi, mungkin
timbul ikterus atau albuminuria sebagai elek toksik
4.1. KLORALHIDRAT
kloralhidrat terhadap hati dan ginial.
Kloralhidrat [CClgCH(OH)z] ialah derivat mo- Penyalahgunaan dan ketergantungan. Kebiasa-
noh rat dari kloral (2,2,2-lri kloroasetald ehid). M e-
id an penggunaan kloralhidrat dapat mengakibatkan
tabolitnya, trikloroetanol juga adalah hipnotik yang toleransi, ketergantungan fisik dan adiksi. Penghen-
efektif. Kloral sendiri berupa minyak, letapi hidrat- tian obat secara tiba-tiba dapat mengakibatkan deli-
nya merupakan kristal yang menguap secara lam- rium dan kejang yang sering mengakibatkan latal'
bat di udara dan larut dalam minyak, air dan alkohol.
Rasanya tidak enak. Posologi. Dosis hipnotik kloralhidrat adalah 0'5'1 '0
Kloralhidrat sangat mengiritasi kulit dan mem- g dengan dosis maksimal 2,0 g. Untuk mengurangi
bran mukosa. Elek samping saluran cerna akan iritasi lambung, obat diberikan dalam bentuk larutan
timbul bila kloralhidrat diberikan tanpa pengenceran dengan air atau sari buah.
dan dalam keadaan lambung yang kosong'
Kloralhidrat adalah hipnoiik yang efektif. Se-
pertibarbiturat, obat ini sedikit memperlihatkan elek 4.2. ETKLORV]NOL
analgetik, geiala eksitasi dan delirium dapat ditim-
bulkan oleh adanya rasa nyeri' Obat ini tidak dapat Etklorvinol merupakan hipnotik sedatif dengan
digunakan sebagai anestesi umum karena jarak mula kerja cepat dan lama kerja yang singkat. Me-
keamanannya terlalu semPit. miliki struktur kimia sebagai berikut :
Pada dosis terapi, kloralhidrat hanya sedikit
mempengaruhi pernapasan dan tekanan darah.
Distribusi dan nasib. Kloralhidrat dan trikloroeta- c=cH
nol didistribusikan sikan secara luas ke seluruh I

CHs-CHe- C-CH 'CHCI


tubuh. Kloralhidrat direduksi menjadi trikloroetanol I

oleh enzim alkohol dehidrogenase di hati. Etanol OH


meningkatkan reaksi reduksi ini. Trikloroetanol teru-
tama dikoniugasi oleh asam glukuronat dan hasil-
nya diekskresikan sebagian besar lewat urin. Waktu
paruh trikloroetanol berkisar antara 4'1 2 iam'
Farmakologl dan Tercpi

Farmakokinetik. Secara oral obat ini bekerja dalam 4.4. METIPRILON


15-30 menit. Kadar puncak dalam darah dicapai
dalam 1-1,5 jam. Volume distribusi kira-kira 4 [Kg. Metiprilon memiliki struktur kimia sebagal ber-
Obat ini dapat lewat sawar uri. Waktu paruh dis- ikut :
tribusi kira-kira 1-3 jam dan waktu paruh eliminasi
sekitar 10-25 jam. Sekitar 90 % dari obat ini dihan-
curkan di hati.
o
Efek Farmakologi. Etklorvinol selain berefek hip-
notik sedatil, juga merelaksasi otot dan antikonvulsi.
";:r*q<3;i:
Elek terhadap SSP sangat mirip barbiturat kerja \ frAo
singkat. l
H
Efek samping, intoksikasi dan penyalahgunaan.
Elek samping yang paling umum adalah pusing,
mual, muntah, hipotensi dan rasa kebal(numbness)
di daerah muka. hangoyer yang ringan dapat juga Pada dosis 300 mg obat ini mempunyai efek hip
terjadi. Obat initidak dianjurkan diberikan bersama- notik yang sama dengan sekobarbital dosis 200 mg.
sama dengan antidepresan lain, sebab dapat me- Sekitar 97% dimetabolisme, metabolit sebagian dl-
nyebabkan delirium. ikat oleh asam glukuronat. Waktu paruh adalah 4
Dosis letal berkisar antara 10-25 g, namun jam, tapi akan lebih lama pada keadaan intoksikasi.
dosis ini akan lebih kecil bila ada etanol. lntoksikasi Metiprilon merangsang sistim enzim mikrosomal di
akut dan penanganan keracunan etklorvinol me- hati dan enzim delta-Al-A sintetase; harus dihindari
nyerupai barbiturat, pemakaiannya pada penderita porliria inlermitens.
Penggunaan kronik obat ini menyebabkan
Elek samping dan intoksikasi. Obat lni jarang
toleransi dan ketergantungan fisik. Gejala putus
menimbulkan efek samping. Bila terjadi, elek yang
obat akan menyerupai de lirium tremens dan kadang
timbul dapat berupa hangover, gangguan saluran
kadang diduga suatu reaksi schizofren, akan sangat
cerna, erupsi kulit (rash) dan eksitasi idiosinkralik.
berat pada penderita usia lanjut.
Gejala intoksikasi serta cara mengatasinya menye-
Posologi. Lihat pada tabel 10-9. Dosis 770 mg rupai barbiturat.
kira-kira ekuivalen dengan 100 mg sekobarbital.
Posologi. Lihat tabel 10-3.

4.3. GLUTETIMID
4.5. MEPROBAMAT

Gluletimid adalah 3-etit-3Jenil-2,6-piperidine-


Meprobamat adalah ester bis-karbamal den-
dion dengan struktur kimia sebagai berikut :
gan struktur kimia sebagai berikut :

O CsHz O
iltil
H2N{-CHr-C{HzO{-NHz
I
cHs

Obat ini dikenal pertama kali sebagai antian-


sietas, namun sekarang lebih digunakan sebagai
hipnotik-sedatit. Sifat farmakologi obat ini menye-
Glutetimid tidak lagi dianjurkan sebagai hip- rupai benzodiazepin. Walaupun meprobamat men-
notik-sedatif, karena sifatnya menyerupai barbiturat depresi SSP secara luas, tapi tidak dapat me-
tetapi pada keracunan akut lebih sulit diatasinya. nimbulkan anestesia umum. Elek meprobamat kira-
141
Hipnotik-Sedatif dan Alkohol

kira berada diantara elek barbiturat dan benzodia- Posologi. Lihat tabel 10-3.
zepin. Sebagai antikonvulsi meprobamat lebih me-
nyerupai etosuksimid dari pada benzodiazepin'
4.6. PARALDEHID
OO"t ini .dapat merelaksasi otol tapi pada dosis
terapi efeknya sangat kecil. Pada penderita nyeri CHg
tulang-otot dapat memberikan efek analgetik rin' I
gan, dan dapat menaikkan elek obat analgetik yang CH
lain. ,/\
oo
Absorpsi, nasib dan ekskresi' Meprobamat diab'
sorpsi secara baik bila diberikan peroral; kadar pun- CHg
Ir CH
- CHs
cak dalam plasma dicapai dalam 1-3 jam' Sedikit -C \o,
terikat oleh protein plasma. Sebagian besar dimeta-
bolisme di hati, sebagian kecil diekskresi utuh lewat Paraldehid adalah polimer dari asetaldehid
urin. Waktu paruh dari dosis tunggal dalam plasma dengan struktur kimia sebagai berikut :

berkisar antara 6-17 iam, namun pada pemberian Paraldehid memiliki bau aromatik yang tidak
kronik dapat mencapai 24'48iam' Meprobamat da- enak, mengiritasi mukosa dan iaringan. Karena ke-
pat menginduksi sebagian enzim mikrosom di hati, terbatasnya ini, penggunaannya sudah tergeser
namun tidak jelas apakah obat ini dapat menginduk- oleh hipnotik Yang lain.
si enzim yang berperan terhadap metabolismenya Paraldehid adalah hipnotik yang bekerja
sendiri. cepat. Elek farmakologi obat ini menyerupai bar-
Efek samping dan intoksikasi. Pada dosis seda- biturat kerja singkat.
tif, efek samping utama adalah kantuk dan ataksia' Farmakokinetik. Secara oral paraldehid diabsorpsi
Dosis tunggal 400 mg hanya sedikit mempengaruhi cepat dan didiskibusi secara luas; obat ini dapat
uji psikometrik, namun pada dosis yang lebih besar lewat sawar uri. Pada dosis hipnotik, 70-80 % dime-
menyebabkan kegagalan koordinasi belajardan ge- tabolisme di hati, sebagian besar yang tersisa dike-
rak, dan memperlambat waktu reaksi' Meprobamat luarkan lewat paru-paru, sebagian kecil lewat urin'
meningkatkan elek depresi depresan SSP lain' Waktu paruh kira-kira 4-'10 iam. Diperkirakan obat
Gejala elek samping lainnya yang mungkin ini di depolimerisasi di hati menjadi asetaldehid,lalu
timbul antara lain: hipotensi, alergi pada kulit' pur' dioksidasi menjadi asam asetat, yang kemudian
pura nontrombositopenik akut' angioudema dan diubah lebih lanjut iadi karbon dioksida dan air'
bronkosPasme.
Gejala putus obat dapat terjadi bila pemberian Efek samping dan intoksikasi. lntoksikasi dengan
obat dihentikan secara mendadak setelah pengo- paraldehid iarang terjadi sebab penggunaannya ter'
batan selama beberapa minggu dengan dosis lebih batas pada rumah sakit saja. Dosis letal berkisar
besar dari 2,4 glhari. Gejala yang timbul meliputi antara 25-150 g' Penderita yang keracunan obat ini
ansietas, insomnia, tremor, gangguan saluran cer- memperlihatkan gerak pernapasan yang cepat' Pa-
na, dan seringkali terjadi halusinasi; kejang umum da kasus intoksikasi akut serta kronik yang berat
terjadi % kasus.
- pada kira-kira 10dengan terlihat gejala asidosis, perdarahan lambung, iritabi-
Takar lajak ringan meprobamat (kadar
litas otot, oliguria, albuminuria' leukositosis, hepa-
plasma 30-1 00 mcg/ml) dapat menimbulkan-vertigo' titis, nelrosis, perdarahan paru- paru, udema dan
ataksia, stupor dan pingsan' Kadar plasma 100-200 dilatasi ventrikel. lntoksikasi kronik mengakibatkan
mcg/ml menyebabkan koma, hipotensi, depresi toleransi dan ketergantungan. Geiala yang timbul
nafas, syok, udem paru dan gagal jantung' Dosis menyerupai ketergantungan alkohol, berupa Qeli'
letal umumnya lebih besar dari 36 g dan meng- rium tremens dan halusinasi.
hasilkan kadar plasma diatas 200 mcg/ml' Pengo-
batan overdosis tersebut pada prinsipnya sama se- lndikasi. Paraldehid telah digunakan terutama un-
perti pada barbiturat. tuk pengobatan keadaan abstinensia dan keadaan
psliiatri yang ditandai gejala eksit":"i, dan bagi pe-
lndikasi. Meprobamat terutama diindikasikan seba-
ngobatan gawat darurat keadaan konvulsi' Peng-
gai antiansietas. Digunakan juga sebagai hipnolik
gin""n yang paling lama adalah pada pengobatan
bagi penderita insomnia usia lanjut' Eleknya kira-
delirium tremens.
kira sama dengan flurazepam dan llunitrazepam'
142
Farmakologi dan Terapi

Posologi. Lihat tabel 10-3. tegang dan adanya faktor-faktor lain. Hanya bila
sebab-sebab yang spesilik tidak dapat dihilangkan
atau diatasi, baru obat hipnotik dapat dipertimbang_
4.7. ETINAMAT
kan pemberiannya.
Ltinamat adalah suatu uretan dengan struktul Pada insomnia sementara, misalnya dalam
kimia sebagai berikut : keadaan stress ringan alau jet tag , dapat digunakan
hipnotik dengan waktu paruh singkat, kecuali bila
adanya kebutuhan sedasi siang hari. pengobatan
o
sebaiknya dibatasi 1-3 malam. pada insomnia
I
OCNHe jangka pendek, misalnya terjadi kesedihan yang
dalam, sakit yang singkat, pikiran yang risau karena
masalah keluarga atau pergeseran jabatan dan se_
bagainya, benzodlazepin dapat bermanfaat. peng_
obalan dimulai dengan dosis kecil kemudian dinaik_
kan bertahap bila diperlukan. pemberian obat harus
dihentikan 1 atau 2 malam setelah tidur lelap dapat
Obat ini memiliki mula kerja yang cepat den_ dicapai dan pemberian lebih dari 3 minggu terus
gan lama kerja yang singkat. Dimetabolisme seba- menerus lidak dibenarkan. penghentian harus dila-
gian di hati. Metabolitnya dikonjugasi dengan asam kukan secara bertahap.
glukuronat dan diekskresikan lewat urin, Penggunaan hipnotik-sedatf untuk pengobat_
Efek samping elinamat meliputi mual, kadang-
.kadang an insomnia jangka panjang masih belum ada kese_
muntah, sesekali lerjadi erupsi kulit, dan pakatan, karena kemungkinan terjadi toleransi dan
eksitasi idiosinkratik. Jarang sekali timbul demam penyalahgunaan obat. Selain itu insomnia jangka
dan trombositopenia. panjang seringkali merupakan gangguan sekunder
Dosis letal belum diketahui, pernah dilaporkan yang dapat diatasi dengan psikoterapi, terapi lisik,
kematian terjadi dengan dosis 15 g. Ketergantung- atau terapi dengan nonhipnotik. Bila kausa insom_
an obat dapat terjadi pada penggunaan jangka nia yang spesilik tidak ditemukan, perlu terapi ter_
larna. Etinamat 500 mg kira-kira ekivalen dengun
hadap sikap psikososial, dalam hal ini hipnotik
100 mg sekobarbital.
dapat digunakan sebagai penunjang pada lahap
awalnya. Obat hipnotik hanya dapat diberikan tiap
3 malam untuk menghindari perubahan pola tidur
5. PENGELOLAAN INSOMNIA yang tidak diinginkan, kumulasi obat serta loleransi.
Obat harus dihentikan pemberiannya setelah
3-6 bulan, atau bahkan lebih singkat. Obat yang di-
, lnsomnia dapat disebabkan oleh berbagai hal,
sehingga untuk mengobatinya secara efektif perlu eliminasi lambat, memperlihatkan insidensdan
diketahui kausanya. pada kasus insomnia tertentu, gejala putus obat lebih rendah, termasuk insomnia;
terapi perilaku, psikoterapi atau pemberian obat tetapi lebih sering menyebabkan elek sisa di siang
nonhipnotik mungkin lebih bermanfaat. Sebagai hari dibandingkan dengan obat yang dieliminasi
contoh, pemberian dekstroamfetamin atau obat se_ lebih cepat. Namun demikian insidens dan beratnya
rupa dapat memperbaiki tidur pada penderita hi- elek sisa ini tidak berhubungan dengan lamanya
perkinetik dan penyakit parkinson; antidepresan waktu paruh obat. Bagi penderita dengan keluhan
bagi penderita insomnia yang depresif; lenotiasin sukar tertidur, tetapi bila sudah tidur dapat tidur
dan lelap, sebaiknya diberikan hipnotik kerja singkat,
.haloperidol bagi penderita psikotik; analgetik seperti triazolam yang memiliki mula kerja serta
untuk penderita insomnia karena rasa nyeri dan
lama kerja yang singkat. Bagi penderita yang mu-
sebagainya.
dah tidur tapi tidak nyenyak tidurnya, dapat diberi_
Bahkan bila etiologi penyakit tidak diketahui
kan hipnotik dengan masa kerja yang panjang
secara spesifik, insomnia masih dapat diperkirakan
seperti temazepam dan flurazepam. Umumnya hip_
karena sebab-sebab umum lainnya misalnya kebia.
notik tidak dapat menghasilkan pola tidur fisiologis
saan makan malam, minum kopi atau makan
yang sempurna, sehingga setelah bangun rasa
macam-macam obat dekat waktu tidur, perasaan
kurang segar masih dirasakan penderita.
Hipnotik- Sed atif dan Alkohol 143

Dipandang dari sudut indeks terapi, interaksi kepribadian menjadi ekspensil dan bersemangat,
dengan obat lain, gangguan respirasi dan kemung- perasaan tidak terkontrol dan letupan emosi men-
kinan penyalahgunaan obat, benzodiazepin meru- jadi nyata. Perubahan psikis ini disertai gangguan
pakan hipnotik terpilih dibandingkan dengan barbi- sensoris dan motorik.
turat atau hipnotik yang lain., kecuali bila ada indi- Minum alkohol secara kronis, secara langsung
kasi spesifik yang memerlukan hipnotik tertentu terkait dengan gangguan mental dan neurologis
atau terapi nonhipnotik. yang berat misalnya kerusakan olak, kehilangan
Dokter perlu memberikan penjelasan kepada ingatan, gangguan tidur dan psikis. Selain itu deli-
penderita sebelum menggunakan hipnotik, bahwa siensi vitamin dan nutrisi akibat gangguan saluran
ketergantungan pada hipnotik akan lebih menderita cerna dan lungsi hati, akan mengakibatkan ber-
dibandingkan dengan gangguan tidurnya sendiri. bagai gejala neuropsikiatrik yang biasa terdapat
pada peminum alkohol, misalnya ensefalopati Wer-
niche, psikosis Korsakoff dan polineuritis dan en-
sefalopati akibat delisiensi asam nikotinat.
6. ALKOHOL
Tidur. Pada bukan pecandu, penggunaan sewaktu
Yang akan dibahas di sini ialah mengenai pada saat lidur mengurangi waktu untuk masuk
etil-alkohol yang selanjutnya disebut alkohol. tidur dan tidur BEM, tetapi meningkatkan waktu
Di negara Barat alkoholisme merupakan tidur nonrem yang dalam. Tetapi dalam liga hari
penggunaan, elek memudahkan masuk tidur hilang
masalah sosial yang kronis. Di bagian tertentu di
lndonesia juga dijumpai kebiasaan minum alkohol. disusul rebound bila obat dihentikan. Dalam survai
Alkohol adalah suatu bahan yang mempunyai efek terungkap bahwa sejumlah orang percaya bahwa
larmakologik dan cenderung menimbulkan keter- alkohol mengurangi kualitas tidur. Pada penderita
gantungan serta dapat berinteraksi dengan obat alkoholisme gangguan tidur terjadi dengan digang-
gu masa jaga (awakening).
lain.
Peminum alkohol berat sering mendapatkan Terhadap sistem kardiovaskular. Elek langsung
kecelakaan, kehilangan produktivitas, terlibat keja- alkohol terhadap sirkulasi sangat kecil. Tekanan
hatan, mendapat gangguan kesehatan sampai ter- darah, curah jantung dan kekuatan kontraksi otot
jadi kematian. Pada alkoholisme terdapat variasi jantung tidak banyak berubah sesudah meminum
dalam derajat gangguan psikologi, nutrisi, ketergan- alkohol dalam jumlah sedang. Nadi mungkin me-
tungan fisik dan hilangnya kontrol. Peminum alkohol ningkat tetapi hal ini biasanya disebabkan oleh aktF
juga sering terlibat dengan penggunaan obat-obat vitas otot atau stimulasi refleks. Depresi kardiovas-
lain sepertisedatif , amfetamin bahkan juga narkotik. kular yang lerlihat pada keracunan akut alkohol
Motivasi peminum alkohol ialah untuk mendapatkan yang berat disebabkan oleh faktor sentral dan de-
euforia, melepaskan emosi serta melepaskan diri presi napas. Alkohol dosis sedang dapat menimbul-
sementara dari depresi atau ansietas yang dialami- kan vasodilatasi terutama di pembuluh darah kulit
nya. dan menimbulkan rasa hangat serta kulit merah.
Penggunaan alkohol berlebihan jangka panjang
menyebabkan kerusakan jantung menetap, dan
6.1. FARMAKODINAMIK merupakan penyebab utama kardiomiopati di
negara Barat. Vasodilalasi ini terjadi karena ham-
Terhadap susunan saraf pusal SSP lebih banyak batan vasomotor secara sentral. Elek vasodilatasi
dipengaruhi alkohol dibanding organ-organ lain. ini tidak berguna untuk meningkatkan vasodilatasi
Alkohol mendepresi SSP seperti halnya anestetik. koroner. Pada pasien dengan angina stabil yang
Karena efek depresinya pada pusat-pusat ham- jelas menderita penyakit koroner, alkohol menurun-
batan maka didapat kesan adanya efek stimulasi kan uji toleransi fisik.
SSP dari alkohol. Proses mental yang dipengaruhi Suatu paradoks terlihat pada masyarakat
paling awal ialah yang berhubungan dengan pen- Perancis, mereka makan banyak lemak letapi mem-
galaman dan latihan, yang berperan dalam proses perlihatkan insidens aterosklerosis rendah. Hal tsr-
terjadinya kebijaksanaan dan pengendalian diri. sebut dikaitkan dengan kebiasaan mereka minum
Daya ingat, konsentrasi dan daya mawas diri men- anggur merah. Dari kenyetaan tersebut timbulhipo-
jaditumpul lalu hilang. Rasa percaya diri meningkat, tesis bahwa alkohol dalam jumlah tidak lebih dari
Farmakolqi dan Tenpi

209 menurunkan insidens aterosklerosis koroner. 6.2. MEKANISME KERJA


Tetapi, rupa-rupanya kandungan alkohol bukan
satu-satunya penjelasan untuk efek proteksi ini. Sejak lama diduga bahwa elek depresan alko-
Anggur merah mengandung zat lenolik dan sifat hol dan anestetik berdasarkan pelarutan dalam
.aniioksidansnya yang diduga berperan penting. Pe- membran lipid. Elek alkohol terhadap berbagai
nelitian in vitro zat fenolik tersebut mendapatkan saraf berbeda karena tidak unilorm distribusi fos-
penghambatan oksidasi LDL yang dikatalisis Cu. lolipid dan kolesterol di membran. Juga ada fakta
Terhadap saluran cerna. Alkohol merangsang se- eksperimental yang menyokong dugaan bahwa
kresi asam lambung dan saliva secara psikis teruta- mekanisme kerja alkohol di SSP serupa barbiturat.
ma bila individu menyukainya sehingga cairan lam-
bung yang terbentuk kaya akan asam tetapijumlah
pepsinnya normal, Alkohol, melalui relleks dan juga 6.3. INTERAKSI
secara langsung, merangsang penglepasan gas-
trin. Karena merupakan stimulan sekresi asam lam- Alkohol menyebabkan potensiasi pada efek
bung yang kuat maka jelas alkohol dikontraindikasi- obat-obat hipnotik sedatif, anlikonvulsi, antidepresi,
kan pada pasca ulkus peptikum. antiansietas, propoksifen dan opiat dalam menye-
babkan gangguan koordinasi otot sehingga dapat
Terhadap hati. Keracunan akut alkohol pada menimbulkan bahaya bila penderita mengemudi-
manusia tidak menyebabkan gangguan fungsi hati kan kendaraan. Dengan asetosal, alkohol mening-
menetap. Tetapi diminum secara kronik, alkohol katkan risiko perdarahan lambung.
menyebabkan berbagai kerusakan yang berhubu- Hipoglikemia berat dapat terjadi bila alkohol
ngan dengan dosis, terutama akibat metabolisme- diberikan bersama obat-obat hipoglikemik oral ka-
nya. Malnutrisi memperkuat gangguan hati dan rena alkohol mempengaruhi metabolisme golongan
saluran cema, tetapi nutrisi yang baik tidak men- obat ini.
cegah hepatitis alkoholik dan progresinya menjadi Pada peminum akut, alkohol dapal menurun-
sirosis. Perlemakan hati merupakan kejadian dini kan bersihan fenitoin karena terjadi kompetisi meta-
pada alkoholisme, terjadi akibat penghambatan